ICH eCTD STF 技术规范 V261中文翻译稿.doc

ICH eCTD STF 技术规范 V261中文翻译稿 ICH eCTD STF技术规范V2.6.1xx年6月3日国际人用药品注册技术协调会ICH M2专家工作组研究标签文件的的eCTD骨架文件技术规范本规范由ICH M2专家工作组制定，并由eCTD执行工作组按照与M2专家工作组相关的ICH流程和与eCTD执行工作组相关的eCTD变更控制进行维护。 ICH eCTDSTF技术规范V2.6.1xx年6月3日第2页研究标签文件的eCTD骨架文件技术规范修订历史日期版本变更总结xx年8月13日1.0原始版本xx年3月9日1.1澄清原始版本。 原始版本的局限性，包括在index.xml文件中发现的信息冗余。 增加duration类别和值。 增加“other”作为给药途径值。 为file tag元素增加了新的name属性值。 1.1至2.6之间的版本为未对外发布的草案xx年11月17日2.6通过用更加详细的示例显示index和stf文件的关系，为演示研究标签文件（STF）的累积和累加方法的提供规范。 引入ich-stf-v2-2.dtd、ich-stf-stylesheet-2-2.xsl和valid-values.xml。 xx年6月3日2.6.1不再使用STF生命周期管理的Cumulative方法，而把aumulative方法作为唯一的选择。 澄清并更正文本。 eCTD骨架文件（例如，index.xml和us-regional.xml）列出了其中许多信息项。 但是，eCTD骨架文件列出的一些文档（例如，研究报告文件）的主题信息，并不足以支持某些监管用途。 这些额外的信息会在STF中提供。 提交属于模块4和5中的研究的任何文件或文件组时，应该提供一份STF。 美国要求提供STF，欧洲和日本都未作要求。 STF会提供eCTD DTD中没有的额外的标题元素和标题属性。 在STF中，标题元素称为file-tags，并包含在doc-content元素中。 标题属性包含在study-identifier元素中。 有关STF适用性的信息，请参阅区域指南。 I.STF的启动和关闭STF是受ICH STF文档类型定义（DTD）管控的XML实例。 最新的DTD可以在ICH网站（.ich）上找到。 DTD应放在util文件夹的dtd子文件夹中。 样式表应放在util文件夹的style子文件夹中。 您需要在序列中为每项研究提供单独的STF。 STF XML文件的名称应以“stf-”开头，然后是申请方用于明确识别研究的清晰的字母数字代码（即如下所述的study-id），最后以“.xml”结束，构成完整的文件名称。 每一份提交给FDA的包含一个或多个与特定研究相关文件的资料都应提供STF。 应该将特定研究的STF放在相应的研究文件所在的模块文件夹中。 应该将STF的叶元素放在该序列index.xml文件的相应模块4或5eCTD目录元素中。 对于eCTD元素中该特定研究的第一份STF，leaf的operation属性值应为“new”，对于该eCTD元素中同一研究的任何后续STF，则该值为“append”（参见“研究标签文件的生命周期管理”）。 后续STF文件应仅包含通过后续序列提供或修改的研究文档的信息。 后续STF应始终具有modified-file属性，关联该eCTD元素中为该研究提供的最近提交的STF（即，不应该总是在原始STF上“append”）。 关联STF的leaf元素的version属性应引用用于编制该STF的STF DTD的版本（例如，“STF version2.2”），这样开发工具就可以忽略或强调STF XML文件的存在。 ICH eCTDSTF技术规范V2.6.1xx年6月3日第5页STF根元素为ectd:study。 STF根元素包含两个子元素。 STF XML文档的前言部分和STF根元素包含以下信息1.正在使用的XML的版本2.文件中允许的字符类型3.管控STF组织的标准所在位置4.指示文件信息结束的标志（结束标记）STF根元素和最后一行示例如下备注STF DTD和和STF样式表路径表达式中的“././././”储取决于存储STF实例的位置。 II.STUDY-IDENTIFIER元素描述该研究的信息包含在STF的study-identifier元素中。 study-identifier元素中包含三个元素title、study-id和category。 A.Title元素title元素提供的是研究的完整标题，而不是每个单独文档的标题。 B.study-id元素study-id是申办方内部用于明确识别该研究的内部字母数字编号。 C.Category元素category元素提供一个eCTD DTD中没有的额外的研究组织层级。 该元素仅与下文引用的特定CTD章节中提及的研究相关。 ICH eCTDSTF技术规范V2.6.1xx年6月3日第6页?单次给药毒性（按种属和给药途径分组）?重复给药毒性（按种属、给药途径和研究时长分组，如适用）?.1长期致癌性研究（按种属分组）?与声明的适应症相关的对照临床研究报告（按对照类型分组）其他研究不需要任何category元素。 适当情况下，应该将category元素放在与title和study-id元素相同的级别。 每个category元素都有name和info-type属性。 属性和元素值应从下表中选择。 对于ICH核准值，info-type属性值应为“ich”，对于区域特定值，该值应为其中一个区域值（例如，“jp”、“eu”、“ca”、“us”）。 Category元素属性和值“category”元素值的的内容选择name=speciesinfo-type=ich小鼠info-type=ich大鼠info-type=ich仓鼠info-type=ich其他啮齿类动物info-type=ich兔info-type=ich犬info-type=ich非人灵长类动物info-type=ich其他非啮齿类哺乳动物info-type=ich非哺乳动物name=route-of-admininfo-type=ich经口info-type=ich静脉内info-type=ich肌内info-type=ich腹腔内info-type=ich皮下info-type=ich吸入info-type=ich局部info-type=ich其他（1见脚注）name=durationinfo-type=us短期info-type=us中期info-type=us长期1在使用“其他”之前，请咨询当地监管机构。 ICH eCTDSTF技术规范V2.6.1xx年6月3日第7页name=type-of-controlinfo-type=ich安慰对照info-type=ich非治疗对照info-type=ich无安慰剂剂量效应info-type=ich无安慰剂活性药物对照info-type=ich外部对照以下是在一项在小鼠（species=mouse）中进行的长期致癌性研究的STF中使用study-identifier元素的实例 Long termcarcinogenicity studyabc123xyz789mouselongIII.STUDY-DOCUMENT和和DOC-CONTENT元素Study-document元素包含作为研究文档的一部分引用的每个文件的主题的信息。 Study-document元素包含doc-content元素。 doc-content元素包含property和file-tag元素。 A.Property元素如果文件需要按申请人提供的值进行并组，则property元素适用。 目前，该元素仅应用于研究中的研究中心识别。 例如，提交病例报告表时，同一研究中心的多个表格均应按研究中心property元素进行并组。 Property元素属性和值“property”元素值的的内容选择name=site-identifierinfo-type=us用户识别研究中心的值。 B.File-tag元素file-tag元素包含name和info-type属性。 file-tag元素name属性的文本值表示文档的主题。 应从下表中选择file-tag name属性值。 对于info-type属性值，如果使用ICH的值，则应使用“ich”，或者，如果ICH中未定义该值，则应使用其中一个区域值。 下表显示了file-tag元素的指定name属性值。 ICH eCTDSTF技术规范V2.6.1xx年6月3日第8页File-tag元素的name属性值（name=）info-type值值文件内容E3参考版本pre-clinical-study-report ich临床前研究报告（2见脚注）legacy-clinical-study report ich作为一个文件提交的临床研究报告（2见脚注）synopsis ich研究报告概要2study-report-body ich研究报告正文1,3至15protocol-or-amendment ich研究方案和或方案修订案16.1.1sample-case-report-form ich病例报告表样本16.1.2iec-irb-consent-form-list ichIEC和IRB以及同意书列表16.1.3list-description-investigator-site ich关于研究者和研究中心的描述16.1.4signatures-investigators ich主要或协调研究者或申办方负责医学专员的签名16.1.5list-patients-with-batches ich接受指定批次试验药物的患者列表16.1.6randomisation-scheme ich随机方案16.1.7audit-certificates-report ich稽查证书16.1.8statistical-methods-interim-analysis-plan ich统计方法和中期分析计划的文件16.1.9inter-laboratory-standardisation-methods-quality-assurance ich实验室间标准化方法和质量保证文件或类似文件16.1.10publications-based-on-study ich基于研究的发表文章16.1.11publications-referenced-in-reportich报告中引用的重要发表文章16.1.12discontinued-patients ich终止研究患者列表16.2.1protocol-deviations ich方案偏离列表16.2.22有关通常如何构建研究报告的说明，请参阅M4组织文件、粒度附件。 ICH eCTDSTF技术规范V2.6.1xx年6月3日第9页File-tag元素的name属性值（name=）info-type值值文件内容E3参考版本patients-excluded-from-efficacy-analysis ich疗效分析中排除的患者列表16.2.3demographic-data ich人口统计数据列表16.2.4pliance-and-drug-concentration-data ich依从性和或药物浓度数据列表16.2.5individual-efficacy-response-data ich个体疗效数据列表16.2.6adverse-event-listings ich包含不良事件列表的文件16.2.7listing-individual-laboratory-measurements-by-patient ich按患者列出的个体实验室测量值列表16.2.8case-report-forms ich个体受试者的病例报告表。 如果在美国提交，则还应提供下述“property”元素，其“name”属性=“site-identifier”，其值为进行试验的研究中心的代号。 16.3available-on-request ich单项研究要求提供的文档列表文件。 请参阅区域使用指南。 plete-patient-list jp完整的患者列表serious-adverse-event-patient-list jp发生严重不良事件的患者列表adverse-event-patient-list jp发生不良事件的患者列表abnormal-lab-values-patient-list jp实验室检查值异常的患者列表data-tabulation-dataset us数据制表数据集data-tabulation-data-definition us数据制表数据集的数据定义data-listing-dataset us数据列表数据集data-listing-data-definition us数据列表数据集的数据定义analysis-dataset us分析数据集analysis-program us分析数据集的程序文件analysis-data-definition us分析数据集的数据定义annotated-crf us数据集的注释CRF ecgus带注释的ECG波形数据集image us图像文件ICH eCTDSTF技术规范V2.6.1xx年6月3日第10页File-tag元素的name属性值（name=）info-type值值文件内容E3参考版本subject-profiles us受试者特征。 还应提供下述“property”元素，其“name”属性=“site-identifier”，其值为进行试验的研究中心的代号。 safety-report usIND安全性报告antibacterial us抗菌剂微生物学报告special-pathogen us特殊病原体（例如，真菌、寄生虫、分支杆菌）和免疫调节剂微生物学报告antiviral us抗病毒剂微生物学报告iss us安全性综合分析安全性报告综合总结ise us有效性综合分析有效性报告综合总结pm-description us上市后定期药品不良事件经验报告说明如果在美国使用file-tag元素提交，且name属性值为“subject-profile”或“case-report-forms”，则应包含property元素，其中name属性值为“site-identifier”，info-type值为“us”。 property元素的内容应是识别研究中心的文本。 IV.研究标签文件的生命周期管理当额外的leaf元素将被一个特定STF引用时，申请人无需完整列出构成研究报告的所有文件的category、file-tag和leaf ID值。 后续STF将仅包含对所涉及额外leaf元素的引用。 后续STF leaf元素的operation属性值应为“append”，该leaf元素的modified-file属性应引用该研究在eCTD元素最近提交的STF leaf元素。 该后续STF中提供的study-document信息，应仅与当前提交中增加的、涉及同一STF上次提交内容的信息相关。 例如，当在后续序列中提交一份STF，用于提供额外的组成部分（添加、更正、更新等），以更新现有STF（例如，在序列0000中提供的原始STF）中的信息时，后续序列的index.xml文件将包含以下leaf条目 jm-12-345Study TaggingFile ICH eCTDSTF技术规范V2.6.1xx年6月3日第11页V.修改STF信息在一个申请的生命周期中，由于更改STF中引用的文档、更改STF中引用的信息类别或更正之前的STF中的错误，而需要修改STF中包含的信息。 这些修改可以归类为?更改STF study-identifier信息，以及?更改STF studydocument信息。 A.更改STF Study Identifier信息如果申请人确定StudyIdentifier信息不完整或不正确（例如，之前提交的STF中发生category元素缺失或错误），则应提交具有正确category元素的STF XML文件。 例如，申请人在序列0001中的eCTD元素中为一项单次经口给药毒性研究（研究编号JM-12-345）提交第一份STF。 相应的index.xml应包含如下的leaf条目信息 Study No.JM-12-345STF这一STF文件的StudyIdentifier包含以下信息 Single doseoral toxicitystudy inthe mouseand dogjm-12-345ratdogoralICH eCTDSTF技术规范V2.6.1xx年6月3日第12页显然，通过种属类别标签定义的种属不正确。 为了更正这些信息，申请人将在后续序列中提交更正后的STF。 由于没有机制能够比较不同时间提交的STF study-identifier章节所含信息的不同，因此最新STF study-identifier章节所含的信息将被视为当前的信息。 这适用于STF study-identifier章节中包含的所有信息（title、study-id和category标签）。 为了更正上面引用的研究JM-12-345的study-identifier信息，将提交包含更正后信息的额外STF，对最近的STF进行增补。 该后续序列 （0002）中的index.xml将包含新STF的leaf元素，如下所示 Study No.JM-12-345STF如果没有为本研究提供额外文档（因此，该STF的目的只是为了更正错误的study-identifier信息），则STF将包含以下内容 Single doseoral toxicitystudy inthe mouseand dogjm-12-345mousedogoralICH eCTDSTF技术规范V2.6.1xx年6月3日第13页备注STF DTD和和STF样式表路径表达式中的“././././”储取决于存储STF实例的位置。 个备注应重新提交整个study-identifier有区块，包含所有category值。 表示没有提供额外的file-tags，这在技术上是必要的，因为study-document元素是技术上必需的元素。 B.更改STF StudyDocument信息在递交申请的生命周期中，由于更改STF中引用的文档、更改STF中引用的文件分类或更正之前的STF中的错误，可能需要修改STF中包含的StudyDocument信息。 这些修改可以归类为1.在现有STF中增加leaf元素的引用，2.删除现有STF中引用的leaf元素，以及3.更正现有STF引用的leaf元素的file-tag值。 1.将新文件增加至现有STF中为了在现有STF中增加leaf元素，申请人应提交后续STF，引用将在现有STF中增加leaf元素。 该序列的index.xml将包含STF的leaf元素以及该序列中提供的任何新文件的附加leaf元素。 该STF leaf元素的operation属性值应使用“append”，并应修改该eCTD元素中该研究最近的STF。 任何额外的leaf元素的operation属性值则取决于该leaf元素的特定生命周期情况，并且operation属性值将为new、append或replace。 2.删除现有STF引用的文件如果要删除STF中的leaf元素引用，则不应提交后续STF。 该序列的index.xml应包含leaf元素，其operation属性为“delete”，引用待删除的leaf元素。 由于该文件的leaf元素将标记为已删除，因此不需要额外的STF文件，并且可在该eCTD元素中有效删除STF引用的leaf元素的当前视图。 3.更正File-tag值如果申请人确定该STF中的一个研究报告组件文件被赋予了错误的file-tag值，则申请人应“delete”index.xml中错误标记的leaf元素（从任何引用它的STF中有效删除该leaf元素，因为其不再是当前版本），然后通过纳入第二个leaf元素（其operation值为“new”）重新激活骨架中的文件。 该文件无需重新提交；重新激活的xlink:href属性指向文件的原始位置。 然后，引用新leaf条目的STF应与更正后的file tag值一起提交。 ICH eCTDSTF技术规范V2.6.1xx年6月3日第14页在以下示例中，申请人在序列0000中无意间将概要文件标记为legacy-clinical-study-report，并在序列0003中更正了该错误。 列在序列0000的的index.xml中， jm-12-345Study Synopsis Study JM-12-345STF列在序列0000的的stf-jm-12-345.xml文件中为了更正file-tag错误，需采取以下措施列在序列0003的的index.xml中，通过删除index.xml中的leaf元素来删除不正确的file-tag，从而在逻辑上删除STF中与之关联的legacy-clinical-study-report file-tag ICH eCTDSTF技术规范V2.6.1xx年6月3日第15页然后，重新提交该文件的leaf元素，其operation属性值为“new”，引用该文件在0000序列中的位置，无需第二次提交该文件jm-12-345Study SynopsisID=r34567最后，纳入另一份STF（使用“append”operation），并将正确的概要file-tag关联到该文件。 Study JM-12-345STF在在JM-12-345的序列0003STF中，纳入study-id标签以识别修改的研究报告，并纳入更正后的file-tag元数据 Single doseoral toxicitystudy inthe mouseand dogjm-12-345mousedogoral 但是，在某些情况下，一项研究可能生成多个STF文件。 这些情况可能存在于?同时存在具有不同生命周期管理需求的不同分析，并且应在申报资料的同一个eCTD章节内区分?同一项研究产生的信息需在CTD不同子章节中呈现A.在在CTD同一子章节内区分时间特异性分析在某些情况下，最好通过维护同一研究的多个STF来管理结果报告。 这种情况常见于单一时间点分析（即，之后的分析不会替代之前的分析）需要进行生命周期管理时，建议将它们保存为不同的可评审单元。 例如，在超过正式的、方案规定的有效性和或安全性终点之后继续对患者进行随访和报告的研究（有或没有进行活性药物给药）中，随后的安全性、有效性或复发分析支持与早期分析不同的临床目的，因此不应替换或增补早期分析。 这可以通过考虑进行方案规定的特定时间点分析（可能通过药品安全监测委员会进行）的研究来说明，每个区域必须提交和审查这些分析后方可继续进行研究。 因此，在同一个序列中，申请人提供在该时间点暴露12周的患者子集的安全性和有效性数据。 在对这些信息进行审查时，申请人提交了暴露18周的患者数据，并用达到该暴露时长的其他患者的信息更新暴露12周的数据库。 在这种情况下，认为不适合用18周的数据替代12周的数据。 这两组数据应作为具有自己的生命周期管理需求的不同的、可评审信息单元进行保存。 B.在在CTD的不同子章节中呈现同一项研究的信息一些研究生成支持多个CTD章节的数据。 应提供将信息放入相应CTD章节的标准机制。 例如，一项安全性和或有效性研究也可能具有“次要目的”，以对该研究中的所有或部分患者进行药代动力学评估。 ICH eCTDSTF技术规范V2.6.1xx年6月3日第17页将所有这些信息（不同的分析集和支持性附件和数据集）归档在该档案的一个章节中，通常被认为不能令人满意，因为没有办法将“次要”信息与CTD的适当章节相关联。 一种解决办法是在两个位置包括相同的“全包括的”STF，以提醒审评人员，STF中包含的信息适用于CTD的多个部分。 但是，这给评审人员造成了额外的负担，即确定哪些数据集、列表和附录与PK评估相关，哪些与完整的安全性有效性分析相关。 因此，申请人可以选择通过为同一研究创建第二个STF，将这些不同的信息集合组织成独立的单元。 两项分析共享的信息（例如，研究方案、病例报告表）将由每个STF引用，而支持档案不同章节的信息可以被清楚的组织，并在相应的CTD章节中提交。 这尤其有利于申请人为研究准备两份不同的研究报告（一份对所有患者进行安全性有效性分析，另一份对参与该研究部分的患者进行药代动力学分析）。 在提交此类信息之前，建议您查阅区域指南，以了解呈现这些数据的最佳方式。 VII.示例场景本章节提供了与同一研究相关的一系列样本序列。 列序列0000申请人正在为一项标题为“Wonderdrug StudyS107”的治疗恶心的安慰剂对照研究提供信息，这项研究的内部唯一识别号为“S107”。 在序列号0000中，申请人以中期概要的形式提供了中期研究结果、中期研究报告正文和研究方案。 序列0000的index.xml含有4个leaf条目，其中每个内容文件一个，该研究的STF一个，如下所示 S107Study Synopsis-Interim Results S107Study ReportBody-Interim Results S107Study Protocol Study TaggingFile forS107在序列0000中提供了名为“stf-s107.xml”的STF，该STF包含了研究S107相关文件的以下信息 Wonderdrug StudyS107S107no-treatmentICH eCTD