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多功能原料药车间的设计探讨陈程（河北省石油化工设计院有限公司上海坤元医药工程分公司，上海 200050）摘要在合同加工外包迅速发展的形势下，为了满足市场小批量、多品种生产要求，对多功能原料药车间的设计进行了介绍和探讨。关键词多功能原料药车间；功能模块；通用；灵活；密闭；避免交叉污染中图分类号： TQ460.8文献标识码： A文章编号： 1008-455X(2012) 03-0008-03Discussion of Design of Multi-function Raw Drugs WorkshopChen Cheng（Shanghai Kun Yuan Pharmaceutical Engineering Branch Hebei Province Petrochemical Design Institute Co., Ltd Shanghai, 200050）Abstract: In the situation of rapid development of fabrication contract, in order to meet the market requirement of small batch and variouskinds of products, the design of multi-function raw drugs workshop was discussed and introduced in this article.Keywords: multi-function raw drugs workshop; function module; general application; flexibility; close; avoidance of cross contamination1前言迈入科技迅猛发展的 21 世纪，随着全球药物市 场竞争日趋激烈，制药工业产业链出现了明显分工， 国际制药行业现已呈现出集中精力于本公司的核心 业务，而将非核心业务外包的大趋势。合同加工外包， CMO（Contract Manufacture Organization）主要是指 企业接受制药公司的委托，提供产品生产时所需要 的工艺开发、配方开发、临床试验用药、化学或生 物合成的原料药生产、中间体制造、制剂生产以及 包装等服务。随着世界原料药生产中心已逐渐转向 亚洲的印度和中国，中国自身药物研发服务外包即 CRO（Contract Research Organization）的迅猛发展， 都将给中国原料药合同加工外包产业带来广阔的发 展前景和巨大的利润空间。目前，国内的部分制药公司能够提供合同加工 外包服务，但是大多是兼职的性质，也就是部分企业在自给有余的情况下，将闲置或剩余的生产能力，对外提供服务给有需求的公司，并以此作为短期营 收的来源。在市场形势快速变化的情况下，普通生 产车间逐渐暴露其局限性和短期性。因此，专门定 位代加工、可满足小批量、多品种生产的多功能原 料药车间将愈显其重要性，并将逐渐普及。2车间的要求和设计2.1车间的要求 外发单位从知识产权和产品的生产安全性上，希望本公司的产品生产能在一个独立的区域内完成， 不希望在同一区域内生产其它产品。外发产品的生 产工艺不同，生产周期长短不一。故多功能原料药 车间是以设置功能模块的理念设计，符合小批量、 多品种生产需求，设备需多功能配置，反应釜一般 为双数配置；并按功能模块分区，便于生产装置及 相关辅助设施的维护和更换。功能模块之间可避免 交叉污染。为了满足小批量、多品种的生产要求，多功能 原料药车间需按照不同的生产条件设置不同的独立 的功能模块。通过不同功能模块之间的灵活组合、 搭配，可以满足不同品种的同时生产，并独立密闭避收稿日期：2012-02-02作者简介：陈程（1984）男，助理工程师，主要从事医药工程设计工 作。Telmail：Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(3)免交叉污染。这样更可以满足市场多样化的要求 1。2.2车间的设计2.2.1工艺流程与自控 多功能原料药车间的流程是多样化的，可通过各种功能模块组合，将不同功能的单元反应组合成 不同的生产流程。物料在溶剂分配站计量进入高位 槽备用，生产时经计量进入配制釜进行配料后，进 入单元反应釜进行反应；单元反应釜一般以带夹套 反应釜为主，配备高位槽、冷凝器、受槽、移动泵、 移动过滤设备等，从而可以满足大多数反应、蒸馏、 回流、浓缩、结晶等化工单元操作。反应结束后放 料至分离设备进行固液分离，母液去母液贮罐经泵 输送去回收利用，分离过滤后的粗品再送去干燥设 备进行干燥或者去精烘包工段进行溶解脱色、过滤、 结晶、脱水、干燥、粉碎过筛、混合、包装后入库。为了生产过程的安全控制和生产数据的可追溯， 对反应釜转速、温度、压力进行监控和报警，并将 信号引至生产车间控制室的 DCS 系统工作站，进行 记录报警。对控制要求高的可选用 DCS 系统进行全 方位控制。对于国家规定的高度危险化工装置需设置相应 的控制方案，紧急停车系统（ESD)。2.2.2功能分区 多功能原料药车间最主要特点就是由不同的功能模块组成。而根据不同生产工艺条件要求，一般 可设置如下几大功能模块：（1）反应区设计压力：-0.1 MPa0.6 MPa，温度设计按工艺 要求设置。常规反应区（适合 -20 150）； 无水高温反应区（适合常温 270）； 深冷反应区（适合 -100 -40）；高压反应区（适合类似氢化反应等）；特殊（异味、毒性、高腐蚀性）反应区（适合 -20150，有异味或毒性较大的单元反应操作等工艺 生产要求）。（2）辅助功能区 清洗区：考虑到多功能原料药车间生产品种多、更换次数频繁，各种移动设备以及大量管件需经常 清洗，因此，还需考虑设置专门的清洗操作区域。（3）设备暂存区 多功能原料药车间的生产性质，决定各种固定设备与之相配套的临时（移动）设备搭配，可将不 常 用 的、共 用 移 动 的 设 备（如：过 滤 器、隔 膜 泵、 湿磨机、隔离式投料器）等，经清洗后存放于该区。（4）溶剂分配站多功能原料药车间使用溶剂种类较多，可考虑设置单独的溶剂分配站，通过快接管道的切换连接 和 仪 表 的 自 动 控 制，使 溶 剂 统 一 分 配、分 开 计 量， 便于车间的生产和管理，也可减少溶剂中间储罐的 设置，节约成本和空间。（5）精馏区 原料药车间使用溶剂种类多，数量大，为了节约成本，可考虑设置一个溶剂精馏回收区域。（6）精烘包 考虑到部分产品有洁净要求，所以，还需考虑设置精烘包的洁净生产区。洁净等级一般设置为 D 级或根据长期订单要求设置，洁净区域的温度、湿度、 相对压差、工艺设备等需符合药品生产质量管理 规范（GMP）（2010 年修订）的要求 2。（7）公用工程区 配备如：压缩空气、呼吸用空气、氮气、蒸汽、热水、导热油、冷冻水、低温水、冷却水、纯化水、液氮、高真空、低真空、温度模块控制（高温导热 油系统、低温导热油系统、-20 150导热油系统）等公用工程。具体设置可根据厂区配套和实际生产需要来调整。由于多功能原料药车间的公用工程需 配套齐全，一般建议在车间附近建造单独配套的公 用工程楼。2.3车间布局 从工艺流程的顺畅性和节能考虑，工程设计更倾向于采用竖向布置，一般按四层建筑物考虑，如 图。第四层布置配置小釜（可兼做单元反应釜使用， 也可用于物料的溶解和滴加），第三层布置单元反应 大釜，第二层布置分离设备、母液槽，底层布置干燥、 粉碎、混合、包装以及真空系统等，室外布置废气 处理装置以及废水池、应急池等。在设计时功能模块之间各自隔离，独立密闭生 产，避免交叉污染，每独立生产区内上下通过梯子 连通操作。为了满足部分产品生产工艺路线较长， 相邻功能区间物料可通过快接管道相互连通来实现 不同功能区的搭配组合。各功能模块需合理分配布置来确保不同功能模 块能相邻，连通搭配方便。多功能原料药合成车间 一般选多个常规反应区；深冷反应区：低温釜与常 规反应釜一一配套；高压反应区内高压釜与常规反 应釜上下一一配套。反应釜留孔建议采用大开孔配 钢梁，便于不同反应釜的安装和检修更换。2.4设备选型 多功能原料药车间设备个数多、种类广，而设备选择的原则以通用性和易清洗为主。特殊反应的 物料应考虑密闭状态中转移，设备应所选全密闭 3。2012年 第33卷 第3期 6月20日出版医 药 工 程 设 计Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(3)输送至综合焚烧炉焚烧。生产过程中的固废主要为吸附剂、压滤的废渣， 精馏回收的残液及高沸物。对废物进行分类处理， 可综合利用的废吸收液可外售，无法利用的焚烧处 理；废催化剂由供应商回收处置。2.6劳动安全 原料药多功能车间所涉及的物料介质种类繁多，多 为 易 燃、易 爆、有 毒 或 有 腐 蚀 性 的 危 险 化 学 品。 生产车间按甲类车间设计，合理设置防火分区、疏 散距离和泄爆面。防爆区与非防爆区用防爆墙隔开， 高压（氢化）反应区设置在车间的端角处，特殊（异 味、毒性）功能反应区设置在车间的下风向。精烘 包洁净区域设置在车间的上风向 4。国家规定的高度危险化工装置需设置相应的控制 方案，紧急停车系统（ESD）；特殊（异味、毒性）功 能反应区要设呼吸空气装置和隔离式投料装置，反应 区并做正压风淋保护。每个功能区内设置相应的应 急洗眼喷淋器。消防可采用自动喷淋系统，同时，现场配备消 火栓、灭火器等消防设施。车间内设置感烟、感温 火灾探测器以及火灾自动报警系统，防爆区内设置 可燃气体探测器，同时，还需按照规范要求设置车 间的通风换气以及防雷防静电等设施。3结束语多功能原料药车间由于生产品种繁多、批量少， 通用性要求高和易清洗等要求，因此，需从经济和 实用两个方面来考虑对设备和管件的选型。另外，由于产品更换频繁，设计时还需考虑设 备和管件在位清洗以及如何便于更换维护等问题。在进行多功能原料药车间设计时，应针对生产 品种的类型、单元操作的特性，充分考虑设备容积、 材质、型号的合理选择，功能模块的独立密闭以及 相互连通。随着合同加工外包服务越来越普及，功 能齐全、通用、灵活的多功能原料药车间将能够更 好的迎合市场的要求，也可进一步提升企业的核心 竞争力，并大大提高企业的经济效益。图 工艺设备立面布置示意图反应釜以搪玻璃、不锈钢为主，特殊材质根据反 应 要 求 配 置。小 釜 多 为 500L/1 000L 搭 配，大 釜 以 2 000L/3 000L/5 000L 搭配；搅拌器无特殊要求， 以涡轮式搅拌为主，配合挡板使用，搅拌器考虑变 频可调。冷凝器以易清洗的搪玻璃碟片式冷凝器、不锈 钢螺旋板式换热器为主，特殊材质和形式需根据物 料性质和换热效果等因素配置。分离设备材质基本以不锈钢为主，部分采用衬 塑或衬哈氏合金。形式可选用 DN800 至 DN1 500 的 平板大翻盖易清洗上出料离心机；活性较强（异味、 毒性）的产品宜选用洗涤过滤干燥一体机。干燥设备可选用不锈钢、搪玻璃 2 000L 回转式 干燥器或锥形干燥机。可适当配置平板式真空干燥 箱。输送泵可选用隔膜泵，无防爆要求且移动方便。各种贮罐，如：高位槽、受槽等材质以搪玻璃、 衬塑、不锈钢为主。大小 300L 到 1 000L 不等，具 体根据连接的反应釜和物料性质相应来配置。2.5环境保护 多功能原料药车间会产生较多的三废，需对三废进行收集或处理避免造成环境污染。对于废水根据浓度分别设置浓污水、稀污水来 收集，经简单预处理后分别送至厂区污水处理站。对于废气根据酸气、碱气、特殊气体分来设置 三套尾气处理系统。非水溶性有机溶剂经两级冷凝 集中收集，含酸性废气经冷凝和水喷淋、碱中和处 理后达标高空排放；含碱性废气经冷凝后，采用酸 中和处理后达标高空排放。有些废气经冷凝中和处