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替加环素PK PD特点及临床应用 汇报人 培训专业 指导老师 1 目录 2 目录 3 四环素概述 1 4 一 发现史 1948年自金色链丝菌 Streptomycesauraofaciens 的培养液中分离得到金霉素 第一个天然四环素类抗生素 1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素 1953年发现将金霉素脱去氯原子 可得到四环素 随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生产四环素 四环素概述 2 5 二 基本结构 四环素类抗生素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素 为四并苯 Naphthacene 衍生物 具有十二氢化并四苯基本结构 四环素概述 3 6 二 基本结构 6位去氧5位加氧 6位去氧 去甲基7位加N CH3 2 多西环素 四环素概述 3 7 二 基本结构 9位加甘氨酰基 替加环素 四环素概述 4 8 三 分类 目录 9 替加环素简介 10 替加环素 第一个甘氨酰环素类抗生素 既可维持四环素类的抗菌作用 又能对抗四环素类药物的耐药性机制 老虎素 替加环素简介 11 Enterococcusfaecium Staphylococcusaureus Klebsiellapneumoniae Acinetobacterbaumanni PseudomonasaeruginosaEnterobacterspecies ESKAPE 11 替加环素简介 12 Enterococcusfaecium Staphylococcusaureus Clostridiumdifficile Acinetobacterbaumanni PseudomonasaeruginosaEnterobacterspecies ESCAPE 12 替加环素PD特点 13 1 Shao Y etal Prevalenceofplasmid mediatedquinoloneresistancedeterminantsinCitrobacterfreundiiisolatesfromAnhuiprovince PRChina JMedMicrobiol 2011 60 Pt12 p 1801 5 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 ESBL 超广谱 内酰胺酶 CR AB 耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌 CRE 耐碳青霉烯肠杆菌 不包含真菌 具有抗菌活性 临床敏感率 60 X 代表临床无效 无数据或敏感率 30 替加环素对G 菌中铜绿假单胞菌天然耐药 部分基因型的VRE对替考拉宁敏感 替加环素PD特点 14 替加环素抗菌谱 G G 非典型病原体 厌氧菌 替加环素通过与核糖体30S亚单位结合 阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成 对多数细菌为抑菌剂 对军团菌和肺炎链球菌为杀菌剂 2 PetersenPJ JacobusNV WeissWJ etal Invitroandinvivoantibacterialactivitiesofanovelglycylcycline the9 t butylglycylamidoderivativeofminocycline GAR 936 AntimicrobAgentsChemother1999 43 738 44 替加环素PD特点 15 有效对抗多种耐药机制对常见致病菌 包括耐药菌 抗菌活性强 与其他四环素类或其他抗菌药物不易产生交叉耐药 核糖体保护机制 外排泵机制 外排泵无法识别替加环素 不会将其泵出排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足 结合位点不同 结合方式独特具有很高的结合力 FDA批准替加环素适应症 16 替加环素已获FDA批准的适应症 治疗18岁 含 以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染 cSSSI 社区获得性细菌性肺炎 CAP 治疗18岁 含 以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染 cIAI OfflableindicationsMDR 多重耐药感染 感染严重复杂性难治性艰难梭菌性肠炎 17 复杂性阑尾炎 复杂性胆囊炎 腹腔脓肿 肠穿孔 复杂性憩室炎 胃 十二指肠穿孔 腹膜炎 其他 234263262 706974 40355145 38295140 23303242 23232525 16181820 2335 n 治愈率 N 替加环素治疗不同疾病类型的腹腔感染具有较好的临床治愈率 95 CI 1 1 6 8 to4 6 95 CI 2 5 6 4 to11 4 95 CI 0 7 17 0 to18 8 95 CI 2 0 17 0 to21 8 95 CI 0 4 22 1 to21 7 95 CI 0 0 20 6 to20 6 95 CI 1 1 27 4 to23 8 95 CI 6 7 56 6 to60 0 3 Babinchak T etal Theefficacyandsafetyoftigecyclineforthetreatmentofcomplicatedintra abdominalinfections analysisofpooledclinicaltrialdata ClinInfectDis 2005 41Suppl5 p S354 67 替加环素临床研究 18 19 4 PurdyJ JouveS YanJL etal Pharmacokineticsandsafetyprofileoftigecyclineinchildrenaged8to11yearswithselectedseriousinfections amulticenter open label ascending dosestudy ClinTher2012 34 496 507 一项多中心 开放式II期临床试验研究了58例8 11岁的儿童患者推荐1 2mg kgQ12h可以达到满意AUC MIC 替加环素临床研究 20 替加环素PK特点 替加环素是首个经非肠道的甘氨酰环类抗生素 初始剂量为100mg 然后50mgQ12h维持治疗 可用0 9 氯化钠注射液 5 葡萄糖注射液 或者林格氏液稀释最少滴注30 60min治疗cIAI及cSSSI推荐5 14天 治疗CAP推荐7 14天 用法用量及疗程 ADME 21 替加环素PK特点 替加环素广泛分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为7 2 8 6L kg 且其分布范围要超过血浆的分布容积可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察 0 1至1 0 g mL 替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71 至89 5 Peterson L R Areviewoftigecycline thefirstglycylcycline IntJAntimicrobAgents 2008 32Suppl4 p S215 22 ADME 22 替加环素PK特点 替加环素呈线性PK特点首剂给予100mg后续50mgQ12h可达Cmax为866 233mg L半衰期长为37 67h在体内并不经过广泛的代谢 可与其他经肝药酶代谢药物合用在接受14C 替加环素的男性健康志愿者中 替加环素在尿液和粪便中发现主要14C标记物质 但也可见葡萄糖醛酸苷 N 乙酰代谢产物和替加环素异构体 每种成分不超过给药剂量的10 6 Korth BradleyJM Baird BellaireSJ PatatAA etal Pharmacokineticsandsafetyofasingleintravenousdoseoftheantibiotictigecyclineinpatientswithcirrhosis JClinPharmacol2011 51 93 101 ADME 23 双通道排泄途径总剂量的22 以替加环素原型经尿液排泄代谢产物没有任何活性肾功能不全患者 包括透析患者 无需调整给药剂量 在严重肝功能不全患者中需要调整剂量 首剂100mg后维持计量为25mgQ12h 并密切关注患者情况 替加环素PK特点 ADME 约有59 通过胆汁 粪便排泄消除 33 经尿液排泄 6 Korth BradleyJM Baird BellaireSJ PatatAA etal Pharmacokineticsandsafetyofasingleintravenousdoseoftheantibiotictigecyclineinpatientswithcirrhosis JClinPharmacol2011 51 93 101 药代动力学特性 抗生素后效应 PAE 替加环素为时间依赖性抗菌药物 并具有中至长时间的PAE 对肺炎链球菌PAE为8 9h 1 体外试验显示 替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3 4 4h 对大肠埃希菌 包括带有特定抗药性决定因子的菌株 可持续1 8 2 9h2 一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示 替加环素体内的PAE持续时间极长 对肺炎链球菌为8 9h 24 25 替加环素临床应用 目录 26 替加环素不足 27 不推荐用于医院获得性肺炎 HAP 不推荐用于呼吸机相关肺炎 VAP 不推荐用于糖尿病引起的足部感染 7 BurkhardtO RauchK KaeverV etal Tigecyclinepossiblyunderdosedforthetreatmentofpneumonia apharmacokineticviewpoint IntJAntimicrobAgents2009 34 101 2 28 亚胺培南 n 243 替加环素 n 268 亚胺培南 n 429 替加环素 n 440 CE人群 c mITT人群 亚胺培南治疗HAP患者的治愈率高 8 Freire A T etal Comparisonoftigecyclinewithimipenem cilastatinforthetreatmentofhospital acquiredpneumonia DiagnMicrobiolInfectDis 2010 68 2 p 140 51 替加环素临床研究 在VAP患者亚胺培南明显缩短患者住院时间 治疗VAP患者的住院时间 住院天数 P 0 046 替加环素临床研究 29 8 Freire A T etal Comparisonoftigecyclinewithimipenem cilastatinforthetreatmentofhospital acquiredpneumonia DiagnMicrobiolInfectDis 2010 68 2 p 140 51 替加环素FDA警示 30 31 替加环素可增加VAP及HAP的病死率 重度感染需慎重选用替加环素 研究显示药物原因引起的病死率各组间无统计学差异 在治疗MRSA及VRE感染时表现出非劣性疗效 替加环素对于重度感染的疗效不佳 31 32 替加环素增加患者病死率 由于较低的临床疗效和抗菌能力 应避免在重症感染中单独应用替加环素 感染类型及程度是HAP的一个重要危险因素 继发性VAP是脓毒血症及死亡率的重要危险因素 替加环素对于重度感染的疗效不佳 9 Kaewpoowat Q andL Ostrosky Zeichner Tigecycline acriticalsafetyreview ExpertOpinDrugSaf 2015 14 2 p 335 42 替加环素FDA黑框警示 33 FDA在2010年9月通告注射用替加环素可增加患者的病死率 在2013年9月将此严重不良反应写入黑色警示框 34 替加环素黑框警示 影响替加环素临床疗效的原因包括 替加环素的抗菌活性主要显示为抑制细菌生长 替加环素在体内的分布容积大 在组织中的分布浓度差异大 有报道显示 替加环素在血液 肺上皮细胞衬液以及骨组织中的浓度较低 因此 替加环素治疗肺炎以及DFI 糖尿病足感染 的疗效可能不佳 替加环素对部分G 菌天然耐药 因此 替加环素能否有效治疗多重耐药G 菌感染一直存在争议 避免单药使用替加环素治疗重度感染 并将其作为最后考虑使用的抗菌药物 替加环素应用现状 35 35 36 小结 37 参考文献 1 Shao Y etal Prevalenceofplasmid mediatedquinoloneresistancedeterminantsinCitrobacterfreundiiisolatesfromAnhuiprovince PRChina JMedMicrobiol 2011 60 Pt12 p 1801 5 PetersenPJ JacobusNV WeissWJ etal Invitroandinvivoantibacterialactivitiesofanovelglycylcycline the9 t butylglycylamidoderivativeofminocycline GAR 936 AntimicrobAgentsChemother1999 43 738 44Babinchak T etal Theefficacyandsafetyoftigecyclineforthetreatmentofcomplicatedintra abdominalinfections analysisofpooledclinicaltrialdata ClinInfectDis 2005 41Suppl5 p S354 67 PurdyJ JouveS YanJL etal Pharmacokineticsandsafetyprofileoftigecyclineinchildrenaged8to11yearswithselectedseriousinfections amulticenter open label ascending dosestudy ClinTher2012 34 496 507Peterson L R Areviewoftigecycline thefirstglycylcycline IntJAntimicrobAgents 2008 32Suppl4 p S215 22 Korth BradleyJM Baird BellaireSJ PatatAA etal Pharmacokineticsandsafetyofasingleintravenousdoseoftheantibiotictigecyclineinpatientswithcirrhosis JClinPharmacol2011 51 93 101BurkhardtO RauchK KaeverV etal Tigecyclinepossiblyunderdosedforthetreatmentofpneumonia apharmacokineticviewpoint IntJAntimicrobAgents2009 34 101 2Freire A T etal Comparisonoftigecyclinewithimipenem cilastatinforthetreatmentofhospital acquiredpneumonia DiagnMicrobiolInfectDis 2010 68 2 p 140 51 9 Kaewpoowat Q andL Ostrosky Zeichner Tigecycline acriticalsafetyre