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慢性肾功能不全患者血栓调节蛋白与心脑血管并发症关系的探讨来源：医学论文发表创新医学网/ 作者：李忠心，陈向东 作者单位：100020 北京，首都医科大学附属北京朝阳医院肾内科【摘要】 目的 探讨慢性肾功能不全患者血栓调节蛋白(Tm)与心脑血管并发症的关系。方法 北京朝阳医院肾内科20052006年期间住院的86例慢性肾脏病患者，按照CKD分期标准划分为肾功能正常组(GFR90 ml/min)42例和肾功能不全组(GFR89 ml/min)44例。合并心、脑血管疾病的诊断均根据其临床表现、生化指标和冠脉造影或CT、MRI等影像学改变。清晨空腹采静脉血分别测定血肌酐、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及血栓调节蛋白。结果 慢性肾脏病肾功能不全组Tm水平明显高于肾功能正常组和对照组(P005)，伴心脑血管并发症患者Tm水平较不伴并发症患者明显升高(P005)。将86例患者作为一个整体，进行多元逐步回归分析，结果显示：血栓调节蛋白、低密度脂蛋白、收缩压和血肌酐分别与慢性肾脏病合并心脑血管并发症密切相关。结论 慢性肾脏病功能不全患者血栓调节蛋白升高，血栓调节蛋白与慢性肾脏病合并心脑血管并发症密切相关。【关键词】 慢性肾脏病;慢性肾功能不全;血栓调节蛋白Relationship between thrombomodulin and cardio-cerebro vascular complications in patients with chronic renal failureLI Zhong-xin，CHEN Xiang-dong.Department of Nephrology，Chaoyang Hospital of Capital Medical University，Beijing 100020，ChinaAbstract Objective To determine the relationship between thrombomodulin and cardio-cerebro vascular complications in patients with chronic renal failure.Methods Eighty-six chronic kidney diseases(CKD) patients from Department of Nephrology，Chaoyang Hospital.and 60 healthy volunteers were included in this study. Eighty-six CKD patients were divided into renal failure group and normal renal function group accroding to CKD staging standard. Diagnosis of cardio-cerebro vascular complications was on the basis of clinical manifestation，biochemical indicator，coronary arteringraphy，CT，MRI，et al. Blood was drawn after an overnight fast. Blood levels of thrombomodulin were measured using ELISA method. There were also blood test to measure creatinine(Scr)，triglycerides(TG)，cholesterol(ChoL)，low-density lipoprotein cholesterol(LDL)，high-density lipoprotein cholesterol(HDL).Results The mean level of Tm was higher in chronic renal failure patients than that in normal renal function patients and in the healthy controls (P005). The mean level of Tm was significantly higher in chronic renal failure patients with cardio-cerebro vascular complications than that in patients without cardio-cerebro vascular complications(P005). Multivariate stepwise regression analysis showed that in CRF patients，the correlation associated with cardio-cerebro vascular complications were Tm，LDL，SBP，Scr.Conclusion Serum thrombomodulin level is higher in CRF patients. Serum thrombomodulin level was correlated with cardio-cerebro vascular complications in chronic renal failure patients.Key words chronic kidney diseases;chronic renal failure;thrombomodulin心脑血管疾病是慢性肾功能不全患者的主要并发症之一，它严重影响慢性肾功能不全患者的预后和生存，也是终末期肾病长期透析患者的主要致死原因1。慢性肾功能不全患者心脑血管疾病的发生发展与血管内皮细胞损伤或功能紊乱可能存在密切关系2。血栓调节蛋白(Tm)是内皮细胞合成并存在于内皮细胞膜表面的一种单链糖蛋白。血液中Tm主要是损伤或功能紊乱的血管内皮细胞Tm的降解片段，而在生理情况下，内皮细胞不分泌和释放Tm。血浆Tm水平反映了血管内皮损伤或功能紊乱的程度，血中Tm升高被认为是微血管内皮细胞损伤或功能紊乱的标志3。本研究探讨慢性肾功能不全患者并发心脑血管疾病时血浆Tm水平的变化。1 资料与方法11 一般资料 观察对象为20052006年北京朝阳医院住院患者86例，男51例，女35例，年龄2072岁，平均(50731256)岁。其中原发病为慢性肾小球肾炎39例，梗阻性肾病8例，糖尿病肾病12例，成人型多囊肾6例，尿酸性肾病2例，高血压肾损害12例，狼疮性肾炎4例，多发性骨髓瘤肾病2例，髓质海绵肾病1例。按照慢性肾脏疾病(CKD)分期标准划分为肾功能正常组(GFR90 ml/min)42例和肾功能不全组(GFR89 ml/min)44例。以上两组再根据有无心脑血管疾病分成两组，组为无心脑血管疾病，组为合并一种或一种以上心、脑及周围血管疾病。合并心、脑及周围血管疾病的诊断均根据其临床表现、生化指标和冠脉造影或CT、MRI等影像学改变确诊。正常对照组60例，男30例，女30例，均经体检排除高脂血症、高血压、糖尿病、心脑血管疾病及肝肾疾病。12 研究方法121 TM的测定 所有患者均在清晨空腹采静脉血5 ml后置于38%的枸橼酸钠溶液抗凝试管中混匀，立即以3000 r/min，离心10 min，分离血浆，尽量去除血小板，于-20 C保存备用。TM的测定采用夹心酶联免疫吸附法(ELISA)。122 生化指标的测定 取血检测TM的同时测定尿素氮、肌酐(Scr)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、血糖、尿酸。13 统计学方法 所有数据应用SPSS 120统计软件完成。数据以均数标准差(xs)表示。采用t检验、 2检验，偏态分布的采用秩和检验，应用相关分析和多元逐步logistic回归分析评价Tm与心脑血管疾病的关系。均以P005为有统计学意义。2 结果21 慢性肾脏病患者Tm的变化 见表1。22 有无心脑血管并发症患者TM的变化 经心脏多普勒超声、头颅CT、X线胸片、ECG及体检发现，42例肾功能正常组中合并心脑血管并发症仅有4例，而44例肾功能不全组中合并心脑血管并发症者30例，发病率68.1%，且伴心脑血管并发症患者Tm较不伴并发症患者明显升高，P005，见表2。表1 CKD患者肾功能不全组与肾功能正常组生化指标比较注：与对照组比较，*P005，与肾功能正常组比较，#P005;SBP:收缩压;DBP:舒张压表2 有无心脑血管并发症患者Tm的比较 注：组与组比较，*P005;SBP:收缩压;DBP:舒张压23 Tm与生化指标的相关性 单变量相关分析表明，Tm与血肌酐、收缩压、舒张压、TC、LDL呈正相关(r分别为041、023、032、019、021，P均005)，而Tm与年龄、TG、HDL无相关性。将86例患者作为一个整体，以年龄、收缩压、舒张压、TC、TG、LDL、HDL、Scr、Tm作为自变量，以合并心血管并发症作为因变量(有-0，无-1)进行多元逐步回归分析，结果显示：Tm、低密度脂蛋白、收缩压、血肌酐分别与慢性肾脏病合并心脑血管并发症密切相关。3 讨论血栓调节蛋白(Tm)是内皮细胞表面一种具有抗凝活性的糖蛋白，广泛分布于动脉、静脉、毛细血管及淋巴管的内皮内，尤以肺、肾及胎盘组织中为多。正常生理情况下，内皮细胞不分泌和释放Tm，Tm由损伤的血管内皮细胞释放，与内皮细胞的损伤程度相关。Blann 等4认为血栓调节蛋白是血管内皮损伤的金标准。肾脏的血管非常丰富，内皮细胞构成了肾小球毛细血管壁的屏障，因此任何对肾小球的损伤都直接或间接地损伤内皮细胞，导致Tm升高。在我们的研究中，86例慢性肾脏病中，肾功能正常组和肾功能不全组的Tm均高于对照组(P005)，这也充分证实了血管内皮细胞损伤参与了慢性肾脏病的发病机制。在我们的研究中，肾功能不全组的Tm明显高于肾功能正常组，且Tm值与血Scr成正相关。在肾功能受损时，由于肾小球滤过率(GFR)的下降，Tm从肾脏滤过减少，从而引起血浆Tm升高，因此血浆Tm水平与肾功能有一定关系。Rustom5等研究认为，GFR下降至50ml/min时，Tm水平可升高17 mg/ml，当GFR下降至25 mg/min时，Tm水平可升高至25 mg/min。因此，随着肾功能受损程度的加重，肾脏清除功能的下降，也可影响血浆Tm水平。亦有研究表明6：尽管有肾功能的影响，血浆Tm水平仍可作为判断慢性肾脏病血管病变严重程度的一个有效指标。慢性肾功能不全的患者心脑血管并发症患病率、死亡率在逐年增加，除了与传统的危险因素如高血糖、高血脂、高血压、蛋白尿、高尿酸血症、吸烟、肥胖等有关外，近年来越来越多的研究表明，血管内皮损伤或功能紊乱在其发病过程中起着关键作用。血中Tm升高被认为是微血管内皮细胞损伤或功能紊乱的标志。在我们的研究中显示，44例慢性肾功能不全组的患者中有30例合并了心脑血管并发症，发病率为681%。肾功能正常组中，有4例合并心脑血管并发症。无论是慢性肾功能不全组还是肾功能正常组，合并了心脑血管并发症的患者Tm水平均明显高于无心脑血管并发症者。将86例患者作为一个整体，以年龄、收缩压、舒张压、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血肌酐、Tm作为自变量，以合并心血管并发症作为因变量(有-0，无-1)进行多元逐步回归分析，结果显示：Tm、低密度脂蛋白、收缩压、血肌酐分别与慢性肾脏病合并心脑血管并发症密切相关，这进一步说明Tm在心脑血管病中起着重要的作用，与文献报道相一致7。Tm导致慢性肾脏病患者心脑血管并发症的机制目前还不十分清楚，可能与以下变化有关: Tm作为凝血酶受体与凝血酶有高度亲和力，直接影响人体的凝血及纤溶系统，促进了血栓的形成，同时在动脉粥样硬化的发展中内皮细胞暴露于白细胞弹性硬蛋白酶，在弹性硬蛋白酶的作用下，可溶性Tm片断增加加速心脑血管并发症发展。有研究表明8，内皮功能障碍是心血管疾病的始发事件，使内皮细胞损伤或功能紊乱的因素都可能与慢性肾脏病患者心脑血管并发症的发生发展有关。反过来，心脑血管并发症又会促进慢性肾功能不全患者内皮细胞损伤或功能紊乱，因此形成恶性循环。Blann9等的研究也证实Tm与心血管病的严重程度紧密相关，Tm水平与慢性肾功能不全并发症互为因果。综上所述，慢性肾脏病肾功能不全患者血栓调节蛋白升高，血栓调节蛋白与慢性肾脏病伴心脑血管并发症密切相关。因此，尽早采取降低血管内皮损伤或功能紊乱的有效治疗方法对预防或减轻慢性肾脏病患者心脑血管并发症的发生发展和对提高慢性肾脏病患者心脑血管并发症的治疗效果及改善预后具有重要的临床意义。【参考文献】1 Foleuy RN，Parfrey PS，Sarnak MJ. Clinical epdemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis，1998，32(Suppl 13):112-119.2 Massy ZA，Ceballos I，Chadefaux-Uemens B，et al. Homocysteine，oxidativestrees，and endothlium function in uremic patients. Kidney Int suppl，2001，78:243-245.3 Salomaa V，Wu KK. Solube thrombomodulin as predictor of incident coronary heart disease. Lancet，1999，354:1646-1647.4 Blann AD. Are liable maker of endothelial cell dysfunction: does it exist? Br J Haematol，1995，2:224-229.5 Rustom R，Leggat H，Tomura HR，et al. Plasma thrombomodulin in renal disease:effect of renal function and proteinuria.Clin Nephrol，1998，50(6):337.6 姚刚，胡伟新，刘志红，等.弥漫增生性狼疮性肾炎的肾血管病变与临床和预后的关系.肾脏病与透析肾移植杂志，2002，11(3):211.7 Kuwasako K，Kida O，Kitamura K，et al. Plasma adrenomedullin incerebro vascular disease :a possible in dicator of endothelial injury.Int Angiol，1997，16:272- 279.8 王继贵. 在心血管疾病时内皮功能的循环标志物. 江西医学检验，2007，25(1):51-54.9 Blann AD，Seignur M，Steiner M，et al. Circulating endothelial cell markers in peripheral vascular disease: relationship to the location and entent of atherosclerotic disease. Eur Clin Invest，1997，27: 916-927.肾脏功能不全时药物的临床应用医学论文发表创新医学网/作者：高原 作者单位：161041 黑龙江齐齐哈尔，齐齐哈尔北钢医院关键字:肾脏功能不全时药物的临床应用 肾功能不全时药物的应用应遵循以下原则：(1)使用的药物应避免对肾脏产生毒性，进一步损害肾功能;(2)一些主要由肾脏排泄的药物，因肾功能不全，排泄减慢，容易产生蓄积中毒，故需调整剂量。一般根据药物血浆半衰期(t1/2)和病人肌酐清除率来决定用药剂量和方法。1 药物血浆半衰期药物血浆半衰期是指药物进入体内(一次投药后)血浆中药物浓度下降一半所需时间。一次给药后，一般经7个半衰期，血浆中存在的药物不到1%，即可认为基本清除。持续恒定给药，或以一个半衰期间隔重复给药，一般经45个半衰期，血药浓度可达最高峰，而且稳定在一定水平，起到治疗作用。2 内生肌酐清除率(Ccr)血中肌酐主要由肾小球滤过清除。肾功能不全时，肾脏清除肌酐能力下降，肌酐在体内蓄积，血肌酐水平升高。血肌酐含量与肾小球滤过功能呈反比关系，肌酐清除率与肾小球滤过率呈正比关系。一般按血肌酐为1 mg%，肌酐清除率则为100 ml/min，当血清肌酐上升2 mg%时，肌酐清除率则为50 ml/min。肾功能不全时，一般根据药物血浆中半衰期和病人肌酐清除率的改变，决定用药剂量和用药方法。3 肾脏病患者常伴有低蛋白血症，药物与蛋白质结合率相应减少，药物游离部分增多，使药物从肾脏排泄的浓度增高，毒性加大。同时药物与蛋白结合率也影响透析清除效果(如急性药物中毒);与血清蛋白结合高的药物，一般透析效果差，透析时间相应延长。4 老年患者的肾功能随着年龄的增长，肾脏重量减轻，肾实质减少，肾单位数量和体积亦减少，70岁老年人比年轻成人减少2/31/2。肾小球和肾小管基膜增厚，纤维组织增多，内膜增厚和玻璃样变，这些变化可发生40岁以后或更早些。平均肾小球滤过率，20岁时约为122 ml/min，80岁以后仅为65 ml/min左右。无高血压的老年人肾脏肌酐清除率，平均为53 ml/min，其血肌酐均低于1.5 mg%。因此老年人血肌酐不能作为衡量肾功能和用药的指标。血清肌酐与体重之间的关系，也不适于老年人。老年人全身状况与肾功能密切相关，有心血管病、糖尿病的老年患者，常因某种附加因素如感染、情绪波动、过度劳累、不适当的应用抗生素，均可加重肾功能损害，导致肾衰竭。5 肝功能不全由于多数药物在肝脏灭活，在肾脏清除，肾衰时若伴有肝功能不全者，则更应减量。如肾功能衰竭时，青霉素在血浆中浓度升高，7%10%在肝脏灭活后随胆汁排泄，而不发生积蓄中毒。青霉素血清半减期在无尿伴肝功能不全时比无尿而肝功能正常者延长24倍。综上所述，在临床治疗病人过程中，除应根据病情变化(包括临床表现和实验室检查)、患者年龄、性别、肥胖、水肿及遗传等因素外，还应测定药物在体内的代谢动力学。测定药物的血浓度对于药量的调整具有重要的参考价值。在肾功能不全时尤为重要。如肾移植应用CS-A时，需随时测定血药浓度，指导临床，对保证器官移植成功起了关键性作用。因此，应积极创造条件，在临床开展药物代谢动力学的研究，以便做到合理、有效地用药。大剂量佳林豪治疗肾性贫血20例临床观察医学论文发表创新医学网/作者：缪世梅, 徐学康, 钱桐荪, 魏迎凤, 张小梅, 王爱萍 作者单位：(南通大学附属南通第三医院肾内科，南通226006)【摘要】 目的: 观察大剂量佳林豪(重组人促红细胞生成素，rHuEPO)治疗肾性贫血的疗效及不良反应。方法: 选择慢性肾功能衰竭血液透析的贫血患者40例，其中组20例，皮下注射佳林豪12000 IU/周，单次给予;对照组20例，皮下注射佳林豪8000 IU/周，分2次给予，疗程12周。采用自身对照、组间对照观察。结果: 治疗后两组血红蛋白浓度、红细胞压积和红细胞计数均有增加，治疗组升高更明显，更早达标。不良反应有血压、血钾轻度升高，注射部位疼痛，透析管路凝血，偶有内瘘栓塞。两组不良反应发生率无统计学意义。结论: 大剂量佳林豪冶疗肾性贫血安全、有效，更早达标。【关键词】 肾性贫血;大剂量;重组人健红细胞生成素肾性贫血是慢性肾脏病的重要临床表现，是慢性肾脏病患者合并心血管并发症的独立危险因素，有效治疗肾性贫血是慢性肾脏病一体化治疗的重要组成部分1。肾功能衰竭时促红细胞生成素(EPO)缺乏是引起贫血的主要原因2。重组人促红细胞生成素(rHuEPO)是临床上治疗肾性贫血的主要药物，在我国临床应用已经10余年。普通剂量促红素治疗肾性贫血在临床已广泛应用，且有较好疗效，但大剂量促红素尚未在临床广泛使用。笔者应用山东东阿阿胶股份有限公司生产的大剂量佳林豪(rhuEPO)治疗肾性贫血，旨在观察大剂量佳林豪在治疗肾性贫血时的疗效及安全性，以冀探索更好疗效的同时减少用药次数、增加患者依从性。1 资料与方法1.1 一般资料 我院血液透析室自2007年6月2008年12月的透析患者共40例，均为CRF患者。患者被随机分为治疗组和对照组。观察组20例中男14例，女6例，年龄3283岁，平均53岁。原发病：慢性肾小球肾炎14例、糖尿病肾病4例、多囊肾2例。对照组20例中男14例，女6例，年龄2378岁，平均52岁。原发病：慢性肾小球肾炎14例、糖尿病肾病4例、多囊肾2例。两组患者性别、年龄病种等情况基本相近，具有可比性 。两组患者均行维持性血液透析，透析时间15天6年， 每周透析23次，每次45 h。1.2 方法 全部患者应用佳林豪，观察组12000 U,每周1次，透析后皮下注射。对照组8000 U，分2次透析后皮下注射。每例患者自应用佳林豪开始治疗即同时口服补充铁剂、叶酸及肌肉注射维生素B12，用药时间为l2周。应用佳林豪治疗慢性肾性贫血患者的指征为：红细胞压积(Hct)0.30，血红蛋白(Hb)110 g/L及 Hct0.33;(2)心脑血管意外，出现上述(1)或(2)情况佳林豪减量。1.4 疗效判断 显效：rHuEPO治疗疗程l2周结束后，贫血症状改善，达到下述标准之一者，判为显效(1)达标Hb110 g/L或 Hct0.33; (2)Hb上升幅度30 g/L或Hct上升幅度0.1;同时Hb达到100 g/L或 Hct达到0.3。有效：Hb较治疗前升高15 g/L或Hct升高0.05以上; 无效：治疗后未达到有效标准或恶化。1.5 统计学方法 数据用s表示，采用F检验，两两比较用q检验，以 P0.05表示差异有统计学意义。2 结 果2.1 近期疗效 两组患者治疗3个月后，症状明显改善，90%的患者食欲增加，倦怠减轻，在治疗第 4、8、12周时测定RBC，Hb， Hct与用药前比较差异均有统计学意义(P0.0 5 )，以上副作用均未影响治疗 。经调整降压药物及指导患者低钾饮食后，高血压及高血钾均得纠正。调整肝素用量后透析管路凝血现象改善，内瘘堵塞1例予重新造瘘并减少佳林豪用量、加用抗凝药物后未再发生。3 讨 论贫血是慢性肾功能衰竭尿毒症患者常见的严重并发症，贫血对尿毒症患者的生活质量和存活率有很大影响3。血液透析可使尿毒症患者症状得到改善，但不能纠正贫血。毛细血管内皮细胞是生成EPO的部位2 。慢性肾衰时，肾单位大量丧失，EPO生成减少，同时伴有释放缺陷，致使血浆 EPO浓度下降，这是肾性贫血的主要原因。慢性肾衰透析患者心血管及其他原因所致的病死直接与贫血有关4，众多国内外资料显示：合理应用rHuEPO，不仅能有效纠正慢性肾脏病患者贫血，减少慢性肾脏病患者的左心室肥大等心血管合并症发生，改善患者脑功能和认知能力，提高生活质量和机体活动能力;而且能降低慢性肾脏病患者的住院率和病死率。因此，rHuEPO在慢性肾脏病治疗中，目前是不可缺少和替代的1。rHuEPO是利用DNA重组技术人工合成的激素，其生物活性、免疫学特性与自然EPO 完全相同5。其主要生物学作用是促进红系祖细胞的增殖、分化和成熟。在骨髓生成红细胞的细胞岛内，红系祖细胞表面的促红细胞生成素受体能与促红细胞生成素结合，从而使红系祖细胞及其后各阶段的未成熟红细胞避免凋亡，得以生存，并最终分化成成熟红细胞6。rHuEPO对90%95%的肾性贫血有效7。且应用不同剂量EPO，其药代动力学参数AUC(096 h)与给药剂量相差倍数近似，提示AUC(096 h)具有剂量依赖性线性特征8。对不卧床腹膜透析患者肾性贫血的研究发现，每周1次与每周23 次给药相比，用药的有效性以及患者的耐受性相似;另外，每周1次给药患者依从性更佳9。一个多中心随机对照试验(RCT)研究显示短效ESA皮下注射疗效优于静脉注射10。大量研究表明佳林豪治疗肾性贫血疗效肯定。本研究显示大剂量佳林豪每周1次皮下注射给药，患者Hb、HCT、RBC改善效果明显优于常规剂量、分两次给予者，且更早达标，同时单次给药患者依从性更佳，同时减少了医院工作量。观察组副作用如血压高、血钾轻度升高、透析管路凝血等，与对照组相比差异无统计学意义，经严密观察血压、血钾、透析器凝血等，及时调整降压药、指导患者的饮食控制摄钾量、适当调整肝素量或加用抗凝药、溶栓等处理，均未影响治疗。提示大剂量促红素治疗肾性贫血是安全的。本研究发现观察组Hb上升速率较对照组快，除与剂量相关外，是否与每周1次大剂量脉冲给药对骨髓影响较大有关，需要进一步的探讨、研究。总之，大剂量佳林豪用于尿毒症透析患者贫血的治疗，比常规剂量疗效显著，更早达标，且副作用不增加，可明显改善预后，极大地提高患者的生活质量。但使用期间应严密监测患者的血压、凝血、血栓栓塞等情况，早期发现并发症时，应及时采取有效措施，尤其达标后应及时调整用量与用法。大剂量促红素治疗尿毒症透析患者贫血值得推广。【参考文献】1 中华医学会肾脏病学分会.重组人促红细胞生成素在肾性贫血中合理应用的专家共识J.中华医学信息导报，2008，23(8)：20-22.2 袁红波，楼季庄.肾性贫