抗乙肝病毒新药阿德福韦

抗乙肝病毒新药 阿德福韦 解放军302医院罗生强 乙肝概述抗HBV药物的现状介绍抗HBV新药阿德福韦 香港已上市 乙肝概述 乙肝病毒 乙肝是一危害全球健康的问题 全世界有4亿慢性携带者最高可达25 的人将死于乙肝或其相关并发症每年有一百万人死于HBV感染 是全球范围内第9位死因其中50 85 为中国人 世界其它地区 亚太地区75 75 的长期慢性携带者来自亚太地区 HBV慢性携带者的地区分布情况 HBV慢性携带者 分布 百分率 2 低分布区 2 7 中度分布区 8 高度分布区 亚太地区HBV感染的地区分布 慢性携带者国家百万 人 中国120 0印度48 0印尼11 6菲律宾7 6韩国2 5日本1 3香港0 7新加坡0 03澳洲0 2台湾3 0 国人感染HBV起始于围产或幼龄期 幼龄感染成年感染 90 慢性化10 清除病毒急性肝炎 1 暴发肝炎 非活动性携带慢性肝炎 HBeAg HBeAg 40 肝硬化 95 清除病毒5 慢性感染 非活动性携带慢性肝炎 HBeAg HBeAg 15 20 肝硬化 抗HBV药物的现状 干扰素 拉米夫定 干扰素 治疗慢性乙型肝炎 20年1992年美国FDA批准临床应用HBVDNA持续阴转率37 HBeAg血清转换率33 HBsAg持续阴转率7 8 长期随访提示 肝硬化和肝癌发生率减少 拉米夫定 1998年底美国FDA批准拉米夫定临床应用治疗后48周HBVDNA水平迅速下降 ALT复常率71 1 2 3年的HBeAg转阴 或血清转换 率分别为18 14 36 22 42 34 当前抗病毒治疗的缺憾 不足三分之一获得持续应答 干扰素拉米夫定注射给药需长期用药不良反应较多见最佳疗程不明肝功失代偿者忌用病毒耐药变异免疫抑制者忌用价格较贵 阿德福韦 ADV Adefovirdipivoxil HepseraTM 阿德福韦双异戊酰氧甲酯 Adefovirdipivoxil 简称ADV 是一种新的抗乙肝病毒 HBV 的药物 2002年9月经FDA批准在美国上市 ADV属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物 其化学名是 9 2 双 三甲基乙酰氧 甲氧基 氧磷基 甲氧基 乙基 腺嘌呤 分子式为C20H32N5O8P 分子量为501 48 化学结构图 抗病毒谱乙肝病毒 HBV 鸭乙肝病毒 DHBV 美洲旱獭肝炎病毒 WHV 拉米夫定出现耐受变异株的乙肝病毒人类免疫缺陷病毒 HIV 疱疹病毒 药理和毒理 有效抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶 从而抑制HBV的复制 首要的毒性靶器官依次为肾 胃肠道 肝脏和淋巴增生组织 包括骨髓 肾毒性是主要的剂量限制相关毒性 在遗传毒性方面与其他核苷类似物相似 抗病毒作用机制 ADV经细胞内激酶磷酸化形成有活性的二磷酸盐 该活性代谢产物可竞争抑制HBVDNA多聚酶 从而抑制病毒复制 整合阿德福韦进入病毒DNA链 链合成随之终止 阿德福韦二磷酸盐在细胞内的半衰期大约为12 36h 临床药代动力学 ADV口服吸收迅速 最大峰浓度 Cmax 平均值 17 5 21 3ng ml ADV10mg的口服生物利用度估计为59 中重度肝功能不全 child pugh turcotte B C级 的病人无需调整ADV的剂量 肾功能不全 肌酐清除率 50ml 分 的病人需进行剂量调整 ADV的药代动力学在不同人种 种族 性别 年龄或体重之间没有明显差异 适应症 剂量和用法 适用于成年人伴有病毒复制和 或ALT AST持续升高 或肝组织学为活动性病变的慢乙肝治疗 HBeAg阳性或阴性 肝功能没有失代偿的慢乙肝病人 拉米夫定耐药的慢乙肝病人可以应用 剂量为10mg 每日口服一次 不受食物影响 疗程暂时未定 不良事件 ADV治疗达136周 罕见出现耐药性 所有不良事件发生率与治疗时间的长短无关 不良反应中常见的是 头痛 咽炎 无力 腹痛及流感样症状 发生率 10 ADV10mg组发生的严重不良反应和因此停药的发生率与安慰剂组相似 耐药的出现 96周时是2 124 1 6 第38届欧洲肝病年会 EASL2003 报道 2例使用ADV治疗达96周的HBeAg阳性病人中发现了rtN236T突变 使多聚酶对ADV的敏感性下降 这种突变株对拉米夫定仍敏感 采用ADV治疗时耐药HBV株出现的机率较低 出现的时间较晚 48周时为0 629 96周时是2 124 1 6 注意事项 25 的病人停药后ALT升高超过正常上限值的10倍以上 大多在停药后12周内出现 治疗期间无HBeAg阴转 治疗前肝功能表现为代偿性 ALT升高通常为自限性或通过其它对症治疗可以缓解 不会导致肝功能失代偿 如果病人已有失代偿表现 则ALT升高可能导致临床恶化 甚至死亡 ADV对肾脏有潜在的毒性 主要是血清肌酐 Cr 升高 血磷 P 降低应密切观察定期检测各项指标 及时发现异常 采取措施 缓解症状 ADV10mg不足以抑制HIVRNA 可能在治疗慢乙肝的同时 出现HIV耐药性 女性 肥胖和长期应用核苷类药物可因出现高乳酸血症和严重的肝肿大伴脂肪变性导致死亡的报告 慎用影响肾功能的药物 妊娠 产后病人慎用 病人若服用ADV 建议放弃母乳喂养 老年病人慎用 特别是因肾功能降低或合并心血管疾病而用药的 对肾功能损害的病人用药剂量调整如下 临床试验 P 0 001 P 0 05 治疗HBeAg 慢乙肝515例48周 治疗48周后 有381例患者的HBV DNA仍为阳性 未发现有意义的基因突变 药物不良事件主要有头痛 无力 腹痛 流感样症状 背痛 恶心 腹泻 消化不良 气胀 厌食 眩晕 咽痛 咳嗽等 10mg组与安慰剂组不良事件的发生率相似 而30mg组不良事件的发生率高于前两组 并且有较多的患者出现血清肌酐水平升高 P 0 001 P 0 01 2 治疗HBeAg 慢乙肝185例48周 未发现有意义的基因突变 本研究未发现肾功能指标的改变 治疗结束后HBV再度复制和ALT再度升高 所以需要更长期有效的抗病毒治疗 不出现耐药性是长期疗效的关键 目前ADV治疗中未见耐药性产生 最长观察期已有136周 ADV治疗拉米夫定耐药的慢乙肝 把拉米夫定耐药的病人分成三组 LAM LAM ADV ADV 治疗 ADV两组均出现明显的DNA下降 p 0 001 ALT复常率明显高于单用拉米夫定组 p 0 005 在48周时 拉米夫定组未出现eAg和eAb的转换 而合用组和单用ADV组eAg阴转率分别为17 和16 eAb阳性者为6 和11 治疗对拉米夫定耐药 YMDD变异的失代偿性肝硬化40例 LAM ADV治疗 其中1例因肝衰竭 2例因肌酐清除率下降而停药 其余病人均完成52周的治疗 90 的病人DNA 105拷贝 ml或比基线时DNA下降 2log10拷贝 ml ALT复常率53 HBeAg阴转率30 HBeAb阳转率4 阿德福韦的总