缺血性心脏病药物治疗.ppt

缺血性心脏病药物治疗DrugTherapyofIschemicHeartDisease 广州医学院药理学教研室DepartmentofPharmacologyGuangzhouMedicalCollege 张根水 IschemicHeartDisease 心绞痛 稳定型心绞痛Stableangina 不稳定型心绞痛Unstableangina UA 非ST段抬高心肌梗死USTEMI ST段抬高心肌梗死STEMI 心肌梗死 IHD ACS Pathophysiology 损伤 血脂异常高血压吸烟 等 单核细胞 巨噬细胞 泡沫细胞 血滑平滑肌细胞 脂质 Scavengerreceptor 脂质 Atherosclerosis Pathophysiology Atherosclerosis 泡沫细胞 脂质条纹 斑块前期 粥样斑块 纤维粥样斑块 复合病变 十年 三十年 四十年 内皮功能障碍 Pathophysiology 冠脉痉挛因素 自主神经系统 1 M受体 PGI2 TXA2失衡 血管内损伤 分泌功能减弱 Mg2 H 离子失平衡 冠脉血栓因素 内皮损伤 血小板聚集 TXA2 PGI2失衡 白细胞的作用 侧支循环因素 腺苷 缺氧 细胞增生 Coronaryartery Pathophysiology 机制 钙超载 氧自由基 白细胞 防治研究 氧自由基清除剂 SOD 黄嘌呤氧化酶抑制剂 抗中性粒细胞制剂 腺苷 钙拮抗剂或钙通道阻滞剂 细胞保护剂或膜稳定剂 Ischemiareperfusioninjury AnginaPectoris 心绞痛发生的主要机制 心肌对氧的需求增加和冠状动脉痉挛导致心肌缺血缺氧 决定心肌氧耗的主要因素 基本代谢 心室壁肌张力 分钟射血时间 心率和收缩性 心肌细胞摄取血液氧65 75 冠脉粥样硬化 血小板聚集 血栓形成是诱发重要因素 DrugTerapy 抗心绞痛药物的基本作用 1 舒张冠脉 增加心肌供血量 2 舒张静脉 降低前负荷 或舒张动脉 降低后负荷 降低心肌耗氧量 3 抗血小板 抗血栓形成 常用抗心绞痛药 硝酸酯类及亚硝酸酯类硝酸甘油 肾上腺素受体阻断药普萘洛尔钙拮抗药硝苯地平 Nitroglycerin 药理作用 基本作用是松弛平滑肌 以松弛血管平滑肌的作用最明显 1 对血管的作用 能舒张全身静脉和动脉 2 对心脏的作用 抗心绞痛作用机制 1 舒张动静脉 降低心脏前后负荷 减少心肌耗氧量 2 选择性舒张心外膜的粗大血管及狭窄的冠状血管以及侧枝血管 3 心肌血流重新分配 增加缺血区的血液供应 硝酸甘油 Nitroglycerin 非缺血区 缺血区 狭窄的冠脉 主动脉 输送血管 阻力血管 Nitroglycerin 舒张血管的作用机制 硝酸酯类能在血管平滑肌细胞和内皮细胞中产生一氧化氮NO NO激活鸟苷酸环化酶增加细胞内cGMP的含量 使肌球蛋白轻链去磷酸化而松弛血管平滑肌 体内过程 舌下含服易吸收临床应用 各型心绞痛及心肌梗塞不良反应及耐受性 多由血管舒张作用所继发 反射性心率加快 Nitroglycerin 硝酸酯类 NO MyosinLightChain Pi L 精氨酸 NOS cNOSiNOS Ach BK GC GTP cGMP OtherNitrates 硝酸异山梨酯isosorbidedinitrate作用机制与硝酸甘油相似 起效慢 维持时间较长 适用于心绞痛和预防和心肌梗死后心衰的长期治疗 单硝酸异山梨酯isosorbidemononitrate作用及应用与硝酸异梨酯相同 Nitrates 血管平滑肌生物转化作用减低 血管平滑肌巯基生成受限 血管超氧阴离子产生增加 血管对交感神经递质反应性增加 血管局部内皮素产生增多 对策 间歇给药 补充N 乙酰半胱氨酸等巯基 联合用药 Drugresistance BebaBlocker 1受体选择性 内源性拟交感活性 膜稳定作用 受体阻断作用 卡维地洛直接扩血管作用及抗氧化作用 Pharmacologicalcharacter BebaBlocker 药理作用 1 阻断 受体 使心肌收缩力减弱 心率减慢 降低心肌耗氧量 2 增加缺血区的供血 心肌氧耗 非缺血区血管阻力 心率 舒张期 氧自血红蛋白的解离 3 扩大心室容积 临床应用 用于治疗稳定及不稳定型心绞痛 对心肌梗塞也有效 但不宜用于变异型心绞痛 阻断 受体 冠脉收缩 Propranolol普萘洛尔 NitroglycerinandPropranolol 普萘洛尔可取消硝酸甘油所致的反射性心率加快 硝酸甘油却可缩小普萘洛尔所致扩大的心室容积 增强疗效 减少不良反应 CalciumBlocker 抗心绞痛作用机制 1 降低心肌耗氧量 钙内流 使心肌收缩力减弱 心率减慢 2 增加缺血区的供血 舒张冠脉 3 保护血管内皮功能 4 保护缺血心肌 5 抑制血小板聚集 临床应用 对冠脉痉挛及变异型心绞痛最有效 也可用于稳定型及不稳定型心绞痛 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 CalciumBlockerandPropranolol 硝苯地平 nifedipine 可引起反射性心律加快 与 肾上腺素受体阻断药合用较理想 肾上腺素受体阻断药与维拉帕米合用应注意对心脏的抑制和血压的下降 Antiplatelettherapy 膜磷脂 环内过氧化物 小量阿司匹林 大量阿司匹林 PGI2 血小板聚集 TXA2 花生四烯酸 抗血小板聚集 血管COX血小板 Aspirin Antiplatelettherapy TXA2合成酶抑制剂 达唑氧苯抑制ADP活化血小板的药物 噻氯匹啶升高血小板内cAMP水平的药物1 磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫 潘生丁 2 腺苷环化酶激活剂 前列环素 PGI2 血小板糖蛋白 GPIIb a 受体拮抗剂 阿昔单抗 abciximab lamifiban xemilofiban 心力衰竭药物治疗DrugTherapyofCHF 广州医学院药理学教研室DepartmentofPharmacologyGuangzhouMedicalCollege 张根水 CHF 慢性或充血性心力衰竭 chronicorcongestiveheartfailure CHF 是各种病因所引起的多种心脏疾病的终未阶段 是指在适当的静脉回流下 心脏排出量绝对或相对减少 不能满足机体组织所需的一种病理状态 传统药物治疗以缓解症状为主 现代治疗注重防止并逆转心室肥厚 延长生存期 降低病死率和改善预后 DrugTherapy CHF 心功障碍收缩 舒张 输出量 神经激素 钠水潴留 血容量 静脉淤血 心肌 1受体 收缩力 顺应性 心肌重构 回心血量 血管重构 血管收缩 阻抗 顺应性 后负荷 前负荷 Pathophysiology CHF 收缩 舒张功能障碍以及血流动力学参数的改变 心肌细胞凋亡apoptsis 细胞外基质extracellularmatrixECM 心肌细胞骨架cytokeleton 心肌重构remodeling StructureandFunction CHF 交感神经系统 肾素血管紧张素系统 AVPETTNF ANPNOPGI2心脏肌钙蛋白troponin P53蛋白 脂肪酸 免疫分子 两种调节系统的平衡与失衡 神经体液 CHF 受体下调 受体与G蛋白脱偶联 腺苷酸环化酶活性下降 心肌细胞内Ca2 量减少 G蛋白偶联受体激酶GRKs SignalTransduction CHF 强心苷类地高辛血管紧张素转化酶抑制药卡托普利血管紧张素 受体拮抗药氯沙坦利尿药氢氯噻嗪 呋塞米 受体阻断药普萘洛尔其他 1 钙拮抗药氨氯地平 2 非强心苷类正性肌力药米力农 3 其他血管扩张药硝酸甘油 Drugs CardiacGlycoside 地高辛 Digoxin 洋地黄毒甙 Digitoxin 毛花苷丙毒毛花苷K 地高辛 Digoxin 对心脏药理作用 正性肌力作用 加强心肌收缩性 心肌收缩最高张力和最大缩短速率提高 即负性频率作用 对电生理特性的影响 Digoxin 正性肌力作用机制 机制 抑制Na K ATP酶 使心肌细胞内Na Ca 心肌收缩力加强 NCE NKA AP 3Na 2K K i Ca2 i Na i Digoxin 其它方面药理作用 对神经 激素的作用 兴奋交感 抑制RAAS 收缩血管利尿CNS Digoxin 体内过程 生物利用度60 80 25 血浆蛋白结合率 部分氢化成二氢地高辛 临床应用 心功能不全 对不同原因引起的心功能不全 对症治疗效果有较大的区别 强心甙总体疗效明确 心律失常 室上心律失常 心房纤颤 心房扑动 Digoxin 不良反应 胃肠道反应 神经系统反应 心脏毒性 异位节律 房室传导阻滞 窦性心动过缓 心脏毒性机制 明显抑制Na K ATP酶 导致细胞内失K 膜电位减小 自律性增高 传导减慢而引起心律失常 Digoxin 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 治疗效应 毒性效应 血清地高辛浓度 ng ml C E Digoxin 中毒救治 诱发因素 低血钾 高血钙 低血镁 心肌缺氧等 快速型心律失常 补钾 苯妥英钠 利多卡因 缓慢型心律失常 阿托品 地高辛抗体Fab片段 药物相互作用 奎尼丁 胺碘酮 钙拮抗剂 普罗帕酮提高血药浓度 OtherGlycosides 洋地黄毒苷digitoxin 作用与地高辛同 生物利用率高90 100 作用持久T1 2 7天 去乙酰毛花苷deslanoside 西地兰 CHF危急症状治疗用药 静注后10分钟见效 毒毛花苷KstrophanthinK 口服吸收少且不规则 仅作静脉注射用 ACEI 常用药物 卡托普利captopril 依那普利enalapril 西拉普利cilazapril 贝那普利benazapril 培哚普利perindopril 雷米普利ramipril 福辛普利fosinopril等 治疗CHF作用机制 1 抑制Ang 转化酶的活性 2 对血流动力学的影响 3 抑制心肌及血管的肥厚 增生 ACEI ACEI作用示意图 Ang Ang AT1 受体 效应 ACE 促生长促心肌肥厚 醛固酮 醛固酮受体 缓激肽 失活肽 抗血管增殖 糜酶 NO PGI2 抗生长 ACEI 逆转重构肥厚的机制 1 Ang 促生长作用 引发心肌肥厚 与PLC IP3 PTK MAPK通路有关 2 原癌基因c fos c jun c myc表达 ACEI的临床疗效 缓解或消除症状 改善血流动力学变换和左室功能 提高运动耐力 改进生活质量 逆转心室肥厚 降低病死率 常利尿药 地高辛合用为治疗CHF的基础药物 ACEI 首剂低血压咳嗽高血钾低血糖肾功能损伤妊娠与哺乳血管神经性水肿味觉障碍 皮疹 白细胞减少 SideEffects AT1blocker 氯沙坦losartan缬沙坦valsartan厄贝沙坦irbesartan直接阻断血管紧张素 与其受体结合 发挥拮抗作用 预防和逆转心血管的重构 降低病死率和再住院率 不良反应少 Diuretics 药理作用 排钠利尿 减少体液量 降低心脏前 后负荷 消除或缓解静脉充血 肺水肿及外周水肿 临床应用 轻度者可单独应用 水肿明显者尤为适用 中度可联合用药 根据体重调节剂量 严重者可用高效利尿药 注意事项 肾功能不良 肾衰者影响药物疗效 BetaBlocker 美托洛尔metoprolol 卡维地洛carvedilol 比索洛尔bisoprolol药理作用 阻断儿茶酚胺对心肌毒性作用 阻止症恶化 临床应用 级CHF者 扩张型心肌病尤宜 久观察 小剂量 合并用药 注意事项 严重心动过缓 左室功能减退 传导阻滞 低血压 支哮者慎用 CalciumBlocker 短效药物 硝苯地平 抑制心肌收缩力 激活神经 激素系统 不宜使用 长效药物 氨氯地平 作用缓 不伴有激活神经 激素系统 降低左室肥厚等作用 可长期应于治疗左室功能障碍