β内酰胺类-大环内l类抗生素应用最新.ppt

内酰胺类 大环内酯类 氟喹诺酮类和氨基糖苷类 抗菌药物种类及其作用机理 药物种类作用机理抗菌活力 内酰胺类抑制菌细胞壁后期合成繁殖期杀菌剂糖肽类中期合成同上磷霉素类早期合成同上氨基糖苷类抑制细菌蛋白质合成静止期杀菌剂大环内酯类同上快效抑菌剂四环素类同上快效抑菌剂林可霉素类同上快效抑菌剂氯霉素类同上广谱抑菌剂恶唑烷酮类 oxazolidinine 同上窄谱低抑高杀链阳菌素类 Streptogramins 同上窄谱低抑高杀利福霉素类抑制细菌RNA合成静止期杀菌剂喹诺酮类抑制细菌DNA合成静止期杀菌剂磺胺类抑制细菌叶酸 DNA合成静止期抑菌剂 临床应用的抗菌药物的作用位点 NeuHC Science1992 257 1064 73 内酰胺类抗生素 青霉素G的抗菌谱与适应症 耐酸青霉素青霉素V penicillinV Grampositive S pneumoniae enterococcus 耐酶青霉素类苯唑西林 oxacillin 氯唑西林 cloxacillin 双氯西林 dicloxacillin S aureus 广谱青霉素氨苄西林 ampicillin 阿莫西林 amoxicillin 匹氨西林 pivampicillin 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类羧苄西林 carbenicillin 哌拉西林 piperacillin 呋苄西林 furbenicillin 阿洛西林 azlocillin 美洛西林 mezlocillin P aeruginosa otherGNRs Clearance predominantlyrenal 主要不良反应 过敏反应 皮疹多见 严格适应症 防止滥用 询问过敏史 皮试过敏休克的治疗一旦发生 分秒必争 就地抢救 且忌远途转运 正确运用肾上腺素 头孢菌素类抗生素 第一代 注射用 头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 口服 头孢氨苄 cefalexin 头孢羟氨苄 cefadroxil 注射和口服用 头孢拉定 cefradine S aureus Streptococci 第二代 注射用 头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢替安 cefotiam 头孢尼西 cefonicid 头孢雷特 ceforanide 口服 头孢呋辛酯 cefuroximeaxetil 头孢克洛 cefaclor H influenzae Moraxella 头孢菌素类抗生素 第三代 注射用 CSFpenetration iv 头孢噻肟 cefotaxime 头孢唑肟 ceftizoxime GNRs notP aeruginosa 头孢曲松 ceftriaxone Streptococci GNR 头孢地秦 cefodizime 头孢他定 ceftazidime P aeruginosa GNRs 头孢哌酮 cefoperazone 头孢匹胺 cefpiramide 头孢甲肟 cefmenoxime 头孢磺啶 cefsulodine 口服 头孢克肟 cefixime 头孢特仑酯 ceferampivoxil 头孢他美酯 cefetametpivoxil 头孢布烯 ceftibuten 头孢地尼 cefdinir 头孢泊肟酯 cefpodoximepivoxil 第四代 ivnosocomialinfections 头孢匹罗 cefpirome 头孢吡肟 cefepime 头孢利定 cefelidin GNR P aeruginosa S aureus 其他 内酰胺类抗生素 碳青霉烯类亚胺培南 imipenem 美罗培南 meropenem 帕尼培南 panipenem Verybroadspectrum 头霉素类头孢西丁 cefoxitin 头孢美唑 cefmetazole 头孢替坦 cefotetan 头孢拉宗 cefbuperazone 头孢米诺 cefminox 氧头孢烯类拉氧头孢 latamoxef 氟氧头孢 flomoxef 单环 内酰胺类氨曲南 aztreonam 卡芦莫南 carumonam Gramnegativeonly lactams lactamaseinhibitorcombinations阿莫西林 克拉维酸哌拉西林 他佐巴坦 头孢菌素类抗生素的基本特点 内酰胺类抗生素的耐药机制 内酰胺酶膜通透性靶位改变对 内酰胺类抗生素杀菌效应的耐受现象 结构分类功能分类名称 底物 来源代表酶 基因型 Ambler Bush C1头孢菌素酶染色体AmpCA2A青霉素酶质粒PC12b广谱酶质粒TEM 1 2 SHV 12be超广谱酶 ESBLs 质粒TEM 3 29 SHV 2 62br耐酶抑制剂广谱酶质粒TEM 30 61 TRC 12c羧苄酶质粒PSE 1 CARB 32e头孢菌素酶染色体Cxase2f非金属碳青霉烯酶染色体IMI 1 NMC A Sme 12d氯唑西林酶质粒OXA 1 PSE 2D4青霉素酶染色体SAR 2Zinc LamB3金属酶染色体L1 IMP 1 8 VIM 1 3 内酰胺酶分类 EnzymaticAlterationofDrug lactamase lactamase Penicillin 头孢菌素类抗生素的不良反应 过敏反应胃肠道反应低凝血酶原血症头孢哌酮 拉氧头孢戒酒硫样反应头孢哌酮 拉氧头孢 头孢唑肟 糖肽类抗生素 去甲万古霉素 万古霉素抑制转肽酶和转糖酶抑制细胞壁的合成仅对G 菌有效对葡萄球菌和肠球菌的耐药性的增长是目前面临的问题 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素 红霉素 erythromycin 克拉霉素 clarithromycin 阿奇霉素 azithromycin 罗红霉素 dirithromycin 大环内酯类的特性 蛋白质合成抑制剂 细菌核糖体50S亚基 细胞内浓度高 阿奇霉素 克拉霉素 红霉素 阿奇霉素和克拉霉素与红霉素不同 广谱抗菌活性血清半衰期较长胃肠道耐受性较好药物相互作用较少 阿奇霉素 大环内酯类的抗菌活性 红霉素链球菌 葡萄球菌 卡他莫拉菌 百日咳鲍特菌 棒状菌肺炎支原体 衣原体 军团菌淋病奈瑟菌 弯曲杆菌螺旋体 常见的获得性耐药菌 克拉霉素 阿奇霉素流感嗜血杆菌 幽门螺杆菌 克拉霉素 志贺菌和沙门菌 阿奇霉素 非典型分支杆菌 龟分支杆菌 偶发分支杆菌 海分支杆菌 脓肿分支杆菌 鸟分支杆菌 14 OHmetaboliteofclarithromycin 大环内酯类的抗菌活性 大环内酯类与其他药物的相互作用 红霉素和克拉霉素抑制CYP3A4A氨茶碱 卡马西平 利福平 利福布丁利托那韦 地丹诺辛 齐多夫定 等 阿奇霉素对CYP3A无影响地红霉素少量资料提示对CYP3A影响小大环内酯类延长Q T间期的作用可被其他延长Q T间期的药物产生相加作用 APiscitelliSC GallicanoKD NEJM2001 344 984 大环内酯类的临床应用 咽炎鼻窦炎慢性支气管炎急性细菌性炎症社区获得性肺炎单纯性皮肤感染 大环内酯类的不良反应 恶心 呕吐 腹痛 红霉素 克拉霉素 阿奇霉素 感觉神经听觉缺失QT间期延长Torsadesdepointes MIC0 1 1 0 g ml intermediate 2 0 g ml high level resistance ApplebaumPCetal ClinInfectDis 1992 15 77BreimanRFetal JAMA 1994 271 1831DoemGVetal AntimicrobAgChemother 1996 40 1208WhitneyCGetal N Engl J Med 2000 343 1917 IsolatesResistanttoPenicillin Penicillin Non SusceptibleStreptococcuspneumoniaeintheUnitedStates CrossResistanceAmongPenicillin ResistantStrainsofStreptococcuspneumoniae Antimicrobial ResistanttoOtherAntimicrobialPenicillinPenicillinPenicillinSusceptibleIntermediateResistant n 2636 n 356 10 n 483 14 Amoxicillin0 01 882 2Cefuroxime0 134 8100Cefotaxime0 02 842 4Meropenem0 00 852 0Erythromycin3 235 161 3TMP SMX6 649 492 3Tetracycline1 319 125 5 WhitneyCGetal N Engl J Med 2000 343 1917 24 大环内酯类产生耐药的机制 摄入减少和外排增多靶位的结构改变产生耐药基因 合成甲基化酶 使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药产生灭活酶 酯酶 磷酸化酶等 氟喹诺酮类抗菌药物 1986诺氟沙星 Norfloxacin 1987环丙沙星 Ciprofloxacin 1990氧氟沙星 Ofloxacin 1991依诺沙星 Enoxacin 1992洛美沙星 Lomefloxacin 1996左氧氟沙星 Levofloxacin 1999加替沙星 Gatifloxacin 1999莫西沙星 Moxifloxacin 新的氟喹诺酮品种逐年增多 氟喹诺酮类的化学结构 肠杆菌科嗜血杆菌属 奈瑟菌属军团菌 支原体 衣原体 Levofloxacin Gatifloxacin Moxifloxacin 假单胞菌 Ciprofloxacin Levofloxacin 氟喹诺酮类的抗菌谱 1 氟喹诺酮类的抗菌谱 2 葡萄球菌 MSSA MSSE Levofloxacin Gatifloxacin Moxifloxacin 链球菌 肠球菌 Levofloxacin Gatifloxacin Moxifloxacin 厌氧菌 Gatifloxacin Moxifloxacin 分支杆菌 结核杆菌 堪萨斯杆菌 偶发分支杆菌 Ciprofloxacin Levofloxacin Gatifloxacin 氟喹诺酮类新品种的特性 广谱的抗菌活性G 菌提高了对G 菌活性提高了对厌氧菌活性每日1次耐药性低 氟喹诺酮类的药物相互作用 抗酸药 硫糖铝 多价阳离子破坏其口服吸收提高茶碱 咖啡因的血药浓度 Enoxacin Ciprofloxacin 与非甾体抗炎药合用可增强其神经毒性 Enoxacin 偶可增强华法林的效应A高剂量可增加环孢素的血药浓度 Ciprofloxacin ASeeninsomeelderlypatientsonmultipledrugs 氟喹诺酮类的临床应用广泛 尿道感染前列腺炎性传播性疾病胃肠道感染腹部感染呼吸道感染骨及关节感染皮肤及软组织感染住院病人其他广泛应用 氟喹诺酮类的不良反应 胃肠道恶心 呕吐 腹泻中枢神经系统头晕 trovafloxacin 失眠 癫痫样发作心血管QTC延长 sparfloxacin grepafloxacin 肝脏特异质性肝炎 trovafloxacin 皮肤光毒性 sparfloxacin lomefloxacin 肌肉骨骼负重关节的软骨损害 动物 儿童 肌腱炎 氟喹诺酮类药物的耐药机制 基因突变DNA旋转酶和 或拓扑异构酶IV的改变主动排出系统 MDRpumps 质粒介导的耐药性 氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类 抗肠杆菌科 假单胞菌GentamicinNetilmicin amikacinTobramycin espP aeruginosa 抗分支杆菌Streptomycin amikacin capreomycin抗肠球菌 withampicillin 庆大霉素抗原生动物 阿米巴病 隐孢子虫病 巴龙霉素抗淋球菌大观霉素 氨基糖苷类的耐药机制 酶的修饰腺苷化 乙酰化 磷酸化Enterococcalhigh levelresistanceduetobifunctionalenzyme 6 acetyl 2 phosphate靶位的修饰 streptomycin 膜通透性的改变 氨基糖苷类的不良反应 肾毒性耳毒性风险因素 年龄 遗传因素耳蜗听神经损害链霉素 庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星前庭神经损害 老年人多见 神经肌肉阻断抑制突触前膜Ach的释放少见 减慢滴注速度可预防 肾毒性的风险因素 病人因素年龄 肌酐清除率合用药物万古霉素 两性霉素B氨基糖苷类因素特定药物剂量和疗程给药次数 支持氨基糖苷类1日1次疗法的依据 浓度依赖性的杀菌活性抗生素后效应避免适应性耐药性发生动物模型上可降低肾毒性的发生 PublishedExperiencewithSingle DailyDosingof