高尿酸血症现代认识及防治策略ppt.ppt

高尿酸血症现代认识及防治策略 汇报内容 Urate Na 尿酸 尿酸是嘌呤代谢的终末产物 尿酸的来源及排泄 尿酸代谢的进化 1 动物越高级 血尿酸水平越高 1 鼠类正常血尿酸浓度1 2mg dL 2 人类正常血尿酸浓度约5 6mg dL2 原因如下 1 高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活 2 高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能 哺乳动物尿酸代谢的进化 尿酸氧化酶代谢通路 是哺乳动物尿酸代谢的主要通路 该通路的失活 将引起血尿酸急剧升高 导致动物死亡 尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的变化 8周龄C57 BL6尿酸氧化酶基因敲除小鼠 ES细胞 基因打靶质粒 正常小鼠 血尿酸320umol L 血尿酸120umol L 肾小球 100 滤过近端肾小管起始部S1段 滤过的尿酸98 100 主动重吸收近端小管曲部S2段 重吸收的尿酸50 分泌到肾小管管腔中近端小管的直部S3段 分泌到管腔中的尿酸40 44 二次重吸收 4个步骤 经肾小球滤过的的尿酸仅有6 10 随尿液排出体外 高级哺乳动物尿酸代谢的进化 肾脏尿酸排泄四部件模式 是维持哺乳动物尿酸高水平的关键 为适应环境的需要 高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高 人类尿酸代谢的进化 尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因 1 尿酸是人体内最强大的还原性物质 其还原作用强于维生素C 是灵长类动物寿命长于其他脊椎动物的重要原因 2 尿酸在免疫调节和抑制肿瘤发生方面发挥重要作用 血尿酸水平低于120umol L时 机体易衰老 易发生自身免疫性疾病及肿瘤 3 在低盐状态下 尿酸是维持血压正常的重要物质 4 尿酸通过清除体内许多有害的化合物 阻断动脉粥样硬化的发生和发展 5 尿酸提高智力 尿酸的生理功能 汇报内容 高尿酸血症的病因 尿酸生成过多 尿酸排泄减少 外源性嘌呤 内源性嘌呤 HUA分型根据Cua Ccr比值 HUA分型如下 1 生成过多型 Cua Ccr 10 2 排泄不良型 Cua Ccr 5 3 混合型 Cua Ccr 5 10 Cua 尿尿酸 每分钟尿量 SUA 高尿酸血症患者中 尿酸排泄减少占90 生成过多占10 Background 尿酸生成过多的病因 外源性尿酸合成增加 内源性尿酸合成增加 高嘌呤饮食 肥胖及胰岛素抵抗是尿酸生成过多的主要原因 内源性尿酸生成增加相关基因 过度的细胞凋亡尿酸产生增加 嘌呤代谢异常 其他 Background 肾脏尿酸排泄减少的病因 继发性因素 原发性因素 肾脏尿酸排泄相关基因模式图 原发性肾脏尿酸排泄减少相关基因 尿酸分泌相关基因 尿酸重吸收相关基因 其他 我国HUA患病率逐年上升 目前中国高尿酸血症患者达1 2亿 痛风患者约1700万 朱深银 周远大 杜冠华 医药导报2006年8月第25卷第8期 803 805 邵继红 徐耀初 莫宝庆 等 痛风与高尿酸血症的流行病学研究进展 疾病控制杂志 2004 8 2 152 154 2004和2009年课题组对山东沿海常驻居民 2004年 5004人 2009年 6382人 进行了2次大规模原发性高尿酸血症和痛风流行病学调查 山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查 我们的研究结果 山东沿海HUA患病率 山东沿海痛风患病率 山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果 TheJournalofRheumatology 2008 35 1859 64RheumatolInt 2013 33 3 705 10 我们的研究结果 汇报内容 HUA的治疗路径 高尿酸血症 痛风治疗路径 痛风症状 体征 CV危险因素或CV及代谢性疾病 SUA 420 mol L 男 SUA 360 mol L 女 SUA 540 mol L 420 男 360 女 SUA 540 mol L 生活指导3 6个月 生活指导 降尿酸治疗 每3个月检测SUA 观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标 SUA 360 mol L 痛风者 300 mol L 无效 有 无 有 无 降尿酸药物治疗起点及治疗目标 5 6 7 8 9 有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病 开始治疗 所有对象开始治疗 初级治疗目标 最终治疗目标 单位 mg dl 有痛风 开始治疗 随尿酸水平增加 痛风发病率明显增加 血尿酸是决定痛风发病的主要因素 当血尿酸 6mg dl 发生痛风的危险明显升高 血尿酸 8mg dL时 痛风累计发病率迅速上升 血尿酸 420umol 7mg dL 时痛风发作的平均年龄为55岁血尿酸 540umol 9mg dL 时发作的平均年龄为39岁 RoddyandDohertyArthritisResearch Therapy2010 12 223 发生痛风的相对危险 痛风累计发病率 入选267例有过 1次发作史的痛风患者 调查其血尿酸水平和痛风复发率的关系后发现 血尿酸 300 mol L患者痛风复发率不到10 而血尿酸 540 mol L的患者复发率将近80 是 300 mol L患者的8倍 ArthritisRheum2004 51 321 5 随血尿酸水平降低 痛风复发率明显降低 尿酸持续达标促进痛风石溶解 将血尿酸长期控制在 6mg dL的目标下 痛风石可以溶解 尿酸持续达标 是痛风防治的关键 ShermanM etal AdvDrugDelivRes 2008 高尿酸血症是CKD的重要危险因素 来自全国流行病学调查 ZhangL WangF WangL etal TheLancet 2012 379 9818 815 822 慢性肾病发病率 高尿酸血症显著增加慢性肾病的发病率 Kaplan Meier曲线分析 时间 月 BMCNephrology 2011 12 31 早期降尿酸治疗预防肾病的发生 Kanbey等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者 给予HUA者降尿酸药物治疗3个月 发现与治疗前相比 经过降尿酸治疗的患者肌酐浓度明显下降 此外患者血压 肾小球滤过率以及CRP浓度也有明显改善 肌酐 mg dL InternationalUrologyandNephrology 2007 39 4 1227 1233 降尿酸延缓肾病发展 入选51例肾功能不全的HUA患者 经过一年治疗后发现 联合降尿酸组血肌酐增长率降低50 降尿酸治疗能缓解肾病发展进程 维持患者肾功能稳定 AmJKidneyDis 2006 47 51 59 汇报内容 降尿酸药物 抑制尿酸生成的药物 黄嘌呤氧化酶抑制剂 嘌呤类 别嘌醇 羟基别嘌醇 非嘌呤类 非布索坦 促进尿酸排泄的药物 促尿酸肾脏排泄药 苯溴马隆 立加利仙 新型促尿酸排泄药 URAT1抑制剂 促进尿酸分解的药物 尿酸氧化酶 降尿酸药物种类 HUA的饮食治疗 荟萃分析显示 严格饮食治疗大约可以使血尿酸降低70 90 mol L 2 严格的饮食控制难以长期坚持 1 CurrOpinRheumatol 2011 23 192 202 2 NEnglJMed 2004 350 1093 1103 饮食治疗是降尿酸的基础治疗 但难以使尿酸长期达标 别嘌醇 Allopurinol 具有嘌呤的结构 是黄嘌呤氧化酶 xanthineoxidase 抑制剂于1966年获得美国FDA批准 是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖 别嘌呤醇 价格低廉 历史长从 源头 控制尿酸可用于肾结石 肾功能不全的患者在西方 长期作为首选药物 别嘌醇的特殊地位 1 主要发生在最初使用的几个月内 2 包括 1 重症多形红斑 2 大疱性表皮坏死松解 3 剥脱性皮炎等 最常见的是剥脱性皮炎 4 在美国发生率是1 1000 5 死亡率达20 25 别嘌呤醇引起的超敏反应 别嘌呤醇应用中注意事项 1 HLA B 5801是引起Allopurinol过敏反应的高风险基因 OR 3 94 汉族人携带该基因型频率高 在使用前最好检测该基因 2 Ccr 15ml min时禁用 3 尽量不与氨苄西林 阿莫西林 噻嗪类利尿剂或ACEI合用 以降低过敏风险 4 肾功不全者 参照GFR选择剂量 5 合用硫唑嘌呤者 应将硫唑嘌呤减至正常量的1 4 防骨髓抑制 2020 3 15 39 可编辑 中国痛风人群HLA B 5801突变阳性率 应用PCR测序分型法 sequencing basedtyping PCR SBT 对中国北方汉族560名痛风患者HLA B 5801的检测结果显示 HLA B 5801突变阳性率为10 5 在目前报道的各种族中仅次于韩国 SFDA要求别嘌醇新版说明书改版 以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示 别嘌呤醇不良反应信息通报 2013年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期 药品不良反应信息通报 提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题 2012年1月1日至12月31日 国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应 事件病例报告485例 超敏反应病例报告140例 6 1 苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物 2 其代谢产物6 羟基苯溴马隆有生物活性 半衰期为30小时 主要由肾脏排出体外 3 达标率高 副作用少 4 偶有胃肠道反应 皮疹等 罕见肝功能损害 5 该药可与别嘌呤醇或非布索坦联合应用 6 与华法林 阿司匹林 吡嗪酰胺间存在相互影响 苯溴马隆 苯溴马隆的特点 1 治疗前2周应大量饮水 每日饮水量 1 5升 及碱化尿液 促进尿酸排泄 预防尿路结石 2 严重肾结石患者禁用 3 血肌酐水平 356umol L或内生肌酐清除率 20ml min时禁用 4 肾积水 多囊肾 海绵肾等导致尿液排出障碍的疾病禁用 5 嘌呤代谢酶的异常 血液病或体重急剧下降引起的尿酸大量产生或过度排泄时相对禁忌 苯溴马隆应用中注意事项 苯溴马隆作用部位 非布司他 非布司他 1 非布司他是痛风患者降尿酸一线用药 2 通过肝脏代谢为非活性物质 49 通过肾脏排泄 45 经过粪便排泄 3 特别适合于痛风性肾病患者 4 最常见不良反应为腹泻 恶心 皮疹及肝功能异常 偶见房室传导阻滞和房颤 5 与硫唑嘌呤和巯嘌呤间存在相互影响 接受硫唑嘌呤和巯嘌呤的患者禁用 非布司他的特点 兼有促尿酸排泄的药物 其他降尿酸药物 尿酸酶 可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素 从而降低SUA水平 生物合成的尿酸氧化酶 主要有 1 重组黄曲霉菌尿酸氧化酶 rasburicase 又名拉布立酶 目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者 2 聚乙二醇化重组尿酸氧化酶 PEG uricase 主要用于重度HUA 难治性痛风 特别是肿瘤溶解综合征患者 3 培戈洛酶 Pegloticase 一种聚乙二醇化尿酸特异性酶 已在美国和欧洲上市 用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积 在欧洲获得治疗痛风石性痛风患者 目前在中国尚未上市 降尿酸药物间的联合应用 非布司他 别嘌呤醇 苯溴马隆 氯沙坦 非诺贝特 阿托伐他汀 培戈洛酶 HUA的伴发症 糖尿病 冠心病 肾功能不全 中风 痛风性关节炎 高血压 脂代谢紊乱 脂肪肝 痛风患者的伴发病情况 TheAmericanJournalofMedicine Vol125 No7 July2012 679 687 美国2007 2008年全国健康营养调查结果 注 6400例痛风患者 年龄 20岁 结果尚未发表 痛风患者的伴发病情况 山东省痛风病临床医学中心调查结果 1 复方降压片2 复方罗布麻3 北京降压零号4 双氢克尿噻5 速尿6 利尿酸钠7 珍菊降压片8 寿比山 9 心得安10 尼福达11 美卡素12 海捷亚13 尼莫地平14 所有含利尿剂的复方降压药物15 阿司匹林 减少肾脏尿酸排泄的常见药物 16 大剂量维生素C17 喹诺酮类抗生素如诺氟沙星 环丙沙星 左氧氟沙星等18 青霉素类和头孢菌素类药物19 洛伐他汀 20 胰岛素21 优降糖 达美康等降糖22 抗结核药23 左旋多巴24 静脉注射硝酸甘油 减少肾脏尿酸排泄的常见药物 汇报内容 2004年初在日本申请上市 2008年10月欧洲EMEA上市 2009年2月美国FDA批准上市 2012ACR指南推荐高尿酸血症治疗一线用药 非布司他 非布司他 Febuxostat 由日本帝人公司研发 为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂 美国FDA批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗 痛风性肾病的首选药物高尿酸血症 痛风患者药物治疗的一线用药 欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择 非布司他 也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂 具有不同于别嘌醇的作用机制 对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说 剂量不需改变非布司他40mg对80mg和120mg均有长效 HamburgerM etal PostgradMed 2011Nov 123 6Suppl1 3 36 2011年EULAR指南建议 美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择 KhannaD etal ArthritisCareRes Hoboken 2012Oct 64 10 1431 46 2012年ACR指南建议 推荐非布司他作为痛风患者的一线降尿酸疗法 ULT 药物 PNP 嘌呤核苷磷酸化酶 参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤OMPDC 乳清酸核苷酸脱羧酶 参与嘧啶代谢合成DNAXO 黄嘌呤氧化酶 产生尿酸 作用机制 对黄嘌呤氧化酶 XO 高度选择性抑制 不影响其它嘌呤 嘧啶合成和代谢 不良反应 非布司他 不同于别嘌呤醇的 新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂 嘌呤合成过程 嘧啶合成过程 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸 别嘌醇 非布司他 PNP 嘌呤核苷磷酸化酶 XO 黄嘌呤氧化酶 XO 黄嘌呤氧化酶 OMPDC 乳清酸核苷酸脱羧酶 同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶 XO 高效抑制 具有强力降低尿酸的作用 小剂量即可发挥较高活性 相对安全 对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切 且安全 耐受性良好 不同于别嘌呤醇的 新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂 还原型XO 氧化型XO 黄嘌呤氧化酶XO 非布司他 别嘌醇 钼蝶呤中心自氧化 作用机制 药代动力学 吸收 生物利用度47 食物不影响其降血尿酸效果分布 血浆蛋白结合率99 2 半衰期 5 8h代谢 药物主要经肝脏代谢排泄 非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除 代谢后的非活性物质49 通过肾脏排泄 45 经过粪便排泄 属于多途径排泄 别嘌呤醇 肝脏 肝脏 非布司他 肾脏 尿中排泄 粪中排泄 尿中排泄 肾脏 排泄路径 别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物 羟基嘌呤 只通过肾脏排泄 是单途径排泄 所以 肾功能不全的患者需要调整剂量 排泄路径 非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物 通过胆汁和肾脏排泄 是多途径排泄 包括粪便和尿 所以轻 中度肾功能不全患者 无需调整剂量 非布司他 随机 双盲 多中心研究 非布司他 II期临床试验 Beckeretal ArthritisRheum 2005 52 916 923 非布司他 一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂 随机 双盲 28天 多中心研究 非布司他vs安慰剂153例尿酸值 8 0mg dL的痛风患者非布司他组 40 80或120mg 安慰剂组主要考察其治疗痛风的安全性和有效性 非布司他强效降低血尿酸 非布司他各剂量组VS安慰剂组 均有显著性差异 P 0 001 每次随访时尿酸值 6 0mg dl的患者比例 非布司他各剂量组 Beckeretal ArthritisRheum 2005 52 916 923 安慰剂组 FOCUS研究 II期临床试验 116例痛风患者为期5年的开放性研究考察非布司他治疗期间维持尿酸水平 6 0mg dl情况 FOCUS FebuxostatOpenLabelofUrate LoweringEfficacyandSafety Schumacheretal 2009 68 应用非布司他持久控制血尿酸 痛风不再发作 非布司他80mg或120mg d时 93 患者维持UA 6 0mg dl5年后痛风不再发作大部分患者痛风结节溶解 Schumacheretal 2009 FACT研究 III期临床试验 非布司他对痛风石的影响 与别嘌呤醇对照 SusanP Febuxostat ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout TheAnnalsofPharmacotherapy Vol 40 No 12 pp 2187 2194 研究对象 760例 其中156例有痛风石 血尿酸水平 480umol L随机分为3组 别嘌呤醇300mg组 非布司他80mg组 非布司他120mg组随访52周 70 非布司他比别嘌呤醇组痛风石缩小更显著 痛风石的缩小程度 SusanP Febuxostat ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout TheAnnalsofPharmacotherapy Vol 40 No 12 pp 2187 2194 注 P 0 05 P 0 01 APEX研究 III期临床试验 评价非布司他的临床疗效 是历史上规模最大的痛风试验 SusanP Febuxostat ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout TheAnnalsofPharmacotherapy Vol 40 No 12 pp 2187 2194 随机 双盲 28周 多中心临床研究纳入尿酸值 8 0mg