祛湿化浊通心方临床研究.docx

1 临床资料1.1一般资料本研究选取稳定性劳累型心绞痛患者251份，其中有4例受试者中途退出研究，1例失访，12例资料不全，3例未按规定服药而被剔除,最终共有效病例231例，其中治疗组155例，对照组76例。受试者均来自2009年10月至2013年3月中国中医科学院广安门医院、石家庄市中医院、保定市第一中医院、河南省中医院、望京医院等医院的心血管内科及综合科门诊患者。两组患者在性别、年龄、心电图、心绞痛情况、血脂、合并症、症状积分等方面资料均衡，未见统计学差异（P0.05），具有可比性。所有数据均采用SPSS19.0进行统计分析，P0.05，差别有统计学意义。1.1.1两组性别的比较表1 两组性别的比较男（%）女（%）合计治疗组89（57.4）66（42.6）155对照组39（51.3）37（48.7）76 合计128103231由表1可见，P=0.7820.05，两组之间无统计学差异，具有可比性。图1 性别分布1.1.2.两组年龄的比较表2 两组年龄（岁）比较分组均值（）标准差（）均值的标准误（）年龄（岁）治疗组64.999.5930.771对照组66.018.8721.018由表2可见，两组之间差异无统计学意义，P=0.4380.05，具有可比性。图2 年龄分布1.1.3.两组血脂四项的比较表3 治疗前两组血脂四项的比较组别N平均秩次ZPCHO治疗组152116.90-1.1200.263对照组74106.52TG治疗组152112.59-0.3000.764对照组74115.37HDL治疗组152114.03-0.1750.861对照组74112.41LDL治疗组152109.64-1.2700.204对照组74121.42由表3可见，两组之间差异无统计学意义，P0.05，具有可比性。1.1.4.两组肝肾功能的比较表4 治疗前两组肝肾功能的比较组别N平均秩次ZPALT治疗组155110.68-1.5900.112对照组75125.51AST治疗组155112.22-1.0790.281对照组75122.29BUN治疗组155110.97-1.4860.137对照组75124.87Cr治疗组155113.69-0.5920.554对照组75119.23由表4可见，两组之间差异无统计学意义，P0.05，具有可比性。1.2纳入病例标准西医诊断标准参照中华医学会心血管病学分会颁布的中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南（2007年版）制定，本研究仅选稳定型劳累性心绞痛作为观察对象。中医诊断标准参照国家食品药品监督管理局中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则（2007年版），选取湿浊痹阻证型冠心病心绞痛作为观察证型。纳入病例标准如下：（1）符合冠心病心绞痛西医诊断标准，每周发作心绞痛2次的I、II、III级的稳定型劳累性心绞痛者。（2）中医辨证为湿浊痹阻证者。（3）心电图检查具备以下其中1项： a.普通心电图(包括在心绞痛发作时做的普通心电图)有缺血型改变（ST段下降0.05mv及/或R波为主导联T波倒置且深0.2mv）。若普通心电图只有ST-T改变，则须同时有其它冠心病诊断的证据，如受试者有明确的陈旧性心梗病史，或冠脉造影、冠脉CT或核素检查诊断为冠心病） b.次极量心电图活动平板试验阳性。（4）年龄在3575岁之间。（5）受试者知情，自愿签署知情同意书。 1.3 排除病例标准（1）经检查证实为冠心病急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛或有级稳定劳力型心绞痛以及其它心脏疾病、重度神经官能症、更年期症候群、颈椎病所致胸痛者。（2）高血压控制不良（收缩压160mmHg或舒张压100mmHg）、重度心肺功能不全、重度心律失常（快速房颤、房扑、阵发性室速、II0 II型以上房室传导阻滞，完全性束支传导阻滞）者。（3）普通心电图有ST-T改变，次极量运动试验阴性、又无客观的冠心病依据：如冠脉造影、核素心肌扫描的阳性指标和无陈旧性心梗病史者。（4）冠心病患者，经冠脉搭桥、介入治疗后血管完全重建后，无典型心绞痛者。（5）合并肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，肝功能（ALT 、AST）60 u/L者，肾功能异常者，精神病者。（6）妊娠或哺乳期妇女者。（7）近期4周内作过手术及有出血倾向者。（8）近1个月内参加其它临床试验者。（9）目前正在服用其他去湿化痰药者。1.4 剔除病例标准（1）严重违反纳入标准的病例。（2）纳入后未曾用药的病例。1.5 终止病例标准（1）试验中，受试者发生了某些合并症、并发症或特殊生理变化，不适宜继续接受试验者。（2）试验中，受试者依从性差，使用药物达不到规定量的80%或超过规定量的120%者。（3）试验中，破盲或紧急揭盲的病例。（4）试验中，使用了方案规定的禁用药品者。（5）自行退出试验者：根据知情同意书的规定，受试者有权中途退出试验，或受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访，也属于“退出”(或称“脱落”)。应尽可能了解其退出的原因，并加以记录。如：自觉疗效不佳；对某些不良反应感到难以耐受；有事不能继续接受临床研究；经济因素；或未说明原因而失访等。（6）无论何种原因，对退出试验的病例，应保留其病例记录表，并以其最后一次的检测结果结转为最终结果，对其疗效和不良反应进行全数据集分析，未满1个疗程即显效者，不作为脱落病例，按显效统计。2 诊疗标准2.1随机分组采用平行区组随机化方法，按中心进行分层。借助SAS统计软件PROC PLAN过程语句，给定种子数，分别产生各中心受试者所接受处理（试验药和对照药）的随机安排，加在一起即列出流水号为001243所对应的治疗分配（即整体随机编码表）。治疗组在基础西药治疗的基础上加化浊祛湿通心方煎剂，200ml/次，日2次，疗程4周。制剂采用全自动煎药机煎煮，确定最佳煎煮温度、最佳煎煮时间、做到定水定量煎取。煎取200ml，按200ml装袋。对照组采用基础西药治疗，疗程4周。基础西药包括阿司匹林（阿司匹林肠溶片 拜耳 100mg po qd）、他汀类。化湿祛浊通心方药物基本方组成：藿梗后下12g，苏梗后下12g，厚朴 12g，炒杏仁 9g，白蔻仁后下 5g，菖蒲 10g，郁金 12g等。加减：1脾虚：加炒白术12g； 2热重：加苦参10g；3 寒重：白蔻仁加至8g； 4痰湿：加清半夏 9g； 5夹瘀：加丹参12g。 2.2 临床研究流程阶段筛查阶段 观察阶段诊次 第一次第二次第三次第四次时间服药前2周后4周后显效病例回访签署知情同意书填写表格实验室检查记录不良事件2.3 观察指标观察试验者每两周的中医症状、舌、脉等的变化，冠心病心绞痛的发作及硝酸盐类制剂的用药变化；观察疗前疗后心电图，血脂四项(总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)，C反应蛋白，肝肾功能等的变化。2.4 疗效评定标准参照国家食品药品监督管理局中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则（2007年版）及1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准制定。2.4.1心绞痛症状疗效标准级（1）显效：症状消失或基本消失。（2）有效：疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻。（3）无效：症状基本与治疗前相同。（4）加重：疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重（或达到“中度”、“重度”的标准）。级（1）显效：症状消失或基本消失。（2）有效：症状减轻到“轻度”的标准。（3）无效：症状基本与治疗前相同。（4）加重：疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重（或达到“重度”的标准）。级（1）显效：症状基本消失或减轻到“轻度”的标准。（2）有效：症状减轻到“中度”的标准。（3）无效：症状基本与治疗前相同。（4）加重：疼痛发作次数、程度及持续时间都有所加重。2.4.2心电图疗效评定标准（1）显效：心电图恢复至“大致正常”或达到“正常心电图”。（2）有效：S-T段的降低，以治疗后回升0.05mV以上，但未达到正常标准，在主要导联倒置T波改变变浅（达到25%以上者）；或T波由平坦变直立，房室或室内传导阻滞改善者。（3）无效：心电图基本与治疗前相同。（4）加重：S-T段较治疗前降低0.05mV以上，在主要导联倒置T波加深（达到25%以上者）；或直立T波变平坦，平坦T波变倒置，以及出现异位心律，房室传导阻滞或室内传导阻滞。2.4.3硝酸甘油减停率公式停减率=疗后停减例数/疗前用药例数*100%停减判定（1）停药：治疗后完全不用含服硝酸甘油。（2）减药：治疗后较治疗前每天硝酸甘油用量减少50%以上。（3）不变：治疗后较治疗前每天硝酸甘油用量减少不足50%或用量增多。（4）未服用：未服用。2.4.4积分法判定中医证候总疗效主症评分：依据症状分级依次记录0，2，4，6分；次症评分：依据症状分级依次记录0，1，2，3分。表5 症状分级量化表症状轻中重胸痛（闷）胸胁隐隐闷痛胸胁闷痛，时作时止胸胁闷痛明显脘腹痞闷食后脘闷,半小时内缓解食后脘闷,2小时内缓解持续脘闷口粘不渴偶觉口腻乏味时觉口中粘腻,饮水减少持续口中粘腻,整日无口渴感食少纳呆食欲较差,食量减少1/3食欲较差,食量减少1/2终日不愿进食大便不爽大便不成形，每日1-2次，便时稍感不爽大便稀溏，每日3-4次，便时不爽大便溏泄，每日4次以上，便时不爽恶心呕吐偶有恶心时有恶心,偶有欲吐频频恶心,食有呕吐肢体困重稍觉困重,不影响活动困重较明显,活动减少困重明显,不欲活动头昏如蒙头目昏蒙，仍可坚持日常工作及活动头晕，勉强坚持日常活动头晕难耐，如坐舟车，难以坚持日常活动小便浑浊尿量稍减少，24小时尿量1000ml以上，尿液稍浑浊尿量减少，24小时尿量400ml以内，尿液浑浊尿量明显减少，24小时尿量100ml以下，尿液浑浊如米汤舌象舌淡，苔白舌淡，苔白腻，以舌中部为主舌淡，苔白厚腻，满布舌前中后部脉象主症评分：依据症状分级依次记录0，2，4，6分；次症评分：依据症状分级依次记录0，1，2，3分。疗效指数（n）=（试验前积分-试验后积分）/试验前积分*100% （1）临床控制：n90%（2）显效：70%n90%（3）有效：30%n70%（4）无效：n30%2.5 统计分析方法所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。（特别说明的除外）定量指标的描述将计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值。分类指标的描述用各类的例数及百分数；总结各中心入组及完成病例数，列出脱落病例的清单；基础值的均衡性分析：采用成组t检验/X2检验/Willcoxon秩和检验，以衡量两组均衡性如何；各次就诊的计量资料，与筛选期基础值进行比较，采用配对t检验或符号秩和检验比较组内前后差异。两组治疗前后的变化采用成组t检验或协方差分析或Willcoxon秩和检验进行比较；各次就诊的计数资料，两组治疗前后的变化采用X2检验/Willcoxon秩和检验；考虑中心效应用CMH X2检验；安全性分析：采用X2检验比较两组不良事件发生率，并列表描述本次试验所发生的不良事件；比较实验室检验结果在试验前后正常/异常的变化情况以及发生异常改变时与试验药物的关系。3.结果3.1西医疗效评价3.1.1心绞痛疗效评价 心绞痛疗效评价根据患者症状缓解情况分为三级，每级又分为显效，有效，无效，加重，分别对治疗组和对照组各级进行频数统计，组间进行秩和检验，得出治疗组总有效率93.4%，与对照组间具有统计学差异，具体见表6。表6 治疗后两组心绞痛疗效比较 例(%)组别N显效(%)有效(%)无效(%)加重(%)总有效率(%)治疗组14984（56.4%）54(36.2%)11(7.4%)0(0%)138(92.6%)对照组7324(32.9%)36(49.3%)13(17.8%)0(0%)60(82.2%)由表6可见，c2 =12.553,P=0.0020.01,具有显著的统计学差异。3.1.2心电图疗效评价 心电图是评价心绞痛疗效的一个重要指标，主要根据ST段的改变评定，通过心电图的改变可以评价服药后心绞痛变化情况，分别对治疗组和对照组各级进行频数统计，组间进行秩和检验，得出治疗组总有效率61.3%，与对照组间具有统计学差异，具体见表7。表7 治疗后两组心电图疗效比较 例(%)组别N显效(%)有效(%)无效(%)加重(%)总有效率(%)治疗组14248（33.8%）43（30.3%）51（35.9%）0（0%）91（64.1%）对照组7313（17.8%）24（32.9%）36（49.3%）0（0%）37（50.7%） 由表7可见，c2 =6.591， P=0.0370.05,差异无统计学意义，不能说明二者有差异。3.2中医疗效评价3.2.1中医证候比较通过对治疗组及对照组之间进行秩和检验，治疗前两组之间各证候积分均无明显差异（P0.05），见表2-3-7。治疗后治疗组与对照组胸闷、肢体困重、头昏如蒙及治疗后证候总积分其显著性水平均小于0.05，具有显著的统计学差异，其它组差异无统计学意义。说明化浊祛湿通心方对于改善心绞痛的胸闷、脘腹痞闷、头昏如蒙有明显疗效（P0.05），具体见表9。表9 治疗后两组中医证候比较中医证候治疗组（平均秩次）对照组（平均秩次）ZP胸痛105.98129.93-3.0580.002*脘腹痞闷108.63124.66-1.9560.050*口粘不渴112.27117.43-0.6300.528食少纳呆111.39119.19-1.0230.307恶心呕吐111.72118.53-0.9780.328肢体沉重109.94122.06-1.5270.127头昏如蒙103.88134.11-3.8810.000*大便不爽110.56120.83-1.4260.154小便混浊112.96116.06-0.4770.634舌象112.40117.18-0.6150.539脉象115.12111.78-0.4120.680治疗后证候总积分105.29130.03-2.6930.007*由表9可见，治疗后治疗组与对照组胸闷、脘腹痞闷、头昏如蒙、及证候总积分经秩和检验，其显著性水平均小于0.05，差异有统计学意义，其它组差异无统计学意义。3.2.2中医疗效评价 根据证候积分判定疗效分级，组内数据采用频数统计，组间分级数据采用秩和检验，得出治疗组临床控制率为10.7%，总有效率为95.8%，与对照组之间差异具有统计学意义，具体见表10。表10 治疗后两组中医疗效比较 例(%)组别N临床控制(%)显效(%)有效(%)无效(%)总有效率(%)治疗组14710（6.8%）43（29.3%）88（59.9%）6（4.1%）141（95.9%）对照组825（6.6%）11（23.6%）55（62.4%）11（7.4%）71（92.6%）由表10可见，c2 =,12.253，P=0.0070.01,差异有统计学意义。3.3实验室指标3.3.1血脂四项通过对治疗组治疗前后血脂四项的比较，发现治疗前后血脂指标未见明显差异。通过对治疗组治疗前后血脂四项均值的比较，HDL,LDL,CHO在治疗后均有明显差异，TG未见明显差异（见表11，12）。表11 治疗组治疗前后血脂的比较（频率，%）组别N平均秩次ZPCHO治疗前152112.59-3.9350.000治疗后151112.54TG治疗前152116.90-2.5180.012治疗后151114.19HDL治疗前152114.03-2.9070.004治疗后151115.77LDL治疗前152109.64-3.3600.001治疗后151111.44由表11可见，治疗组前后血脂CHO、TG、HDL、LDL差异均有统计学意义（P0.05）。3.3.2 治疗组CRP比较通过非参数检验比较治疗组治疗前后CRP，发现差异无统计学意义，见表13。表13 治疗组治疗前后CRP（mg/L）比较组别N平均秩次ZPCRP治疗前8964.16-0.5300.596治疗后9168.06由表13可见，治疗组前后CRP差异无统计学意义（P0.05）。3.3.3肝肾功能 肝肾功能的检验可以检测该药物的肝肾毒性，通过频数及秩和检验，该药物治疗前后未出现新的肝肾损伤，治疗组与对照组之间差异无统计学意义，具体见表14、15。表14 治疗组治疗前后肝肾功能异常率（%）的比较组别N平均秩次ZPALT治疗前155110.66-0.5300.596治疗后151110.99AST治疗前155112.22-1.0640.287治疗后151108.70BUN治疗前1