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药品质量标准的制定 第一节概述 第二节药品质量标准的主要内容及要点 第三节药品质量标准的起草说明 第一节概述 1 药品 药品是指用于预防 治疗 诊断人的疾病 有目的地调节人的生理机能 并规定有适应症 用法和用量的特殊的商品 2 目的 保障人民用药的安全和健康 一 制定药品质量标准的目的意义 3 意义 药品质量的优劣直接影响到药品的安全性和有效性 关系到用药者的健康与生命安危 出于药品各生产厂家的生产工艺不同 技术水平及设备条件的差异 贮运与保存情况各异 都将影响到药品的质量 为了加强对药品质量的控制及行政管理 必须有个统一的药品质量标准 药品质量标推是国家对药品质量 规格及检验方法所做的技术规定 是药品生产 供应 使用 检验和药政管理部门共同遵循的法定依据 制定并贯彻统一的药品标准 将对我国的医药科学技术 生产管理 经济效益和社会效益产生良好的影响与促进作用 搞好药品标准工作 必将有利于促进药品国际技术交流和推动进出口贸易的发展 二 药品质量标准的分类及制订 一 法定的药品质量标准1 中华人民共和国药典ChP由卫生部药典委员会编撰 经国务院同意由卫生部颁布执行 2 中华人民共和国卫生部药品标准由卫生部药典委员会编撰 及颁布执行 二 企业标准又称企业内部标准 企业内控标准 由药品生产企业自己制订 仅在本厂或本系统的管理上有约束力 属非法定标准 三 临床研究用药品标准 新药 四 暂行和试行药品标准 新药 临床研究用药品标准 1 2 3类 4 5类 试生产 正式生产 部颁标准 三 制定原则坚持质量第一 充分体现 安全有效 技术先进 经济合理 不断完善 的原则1 安全有效毒副作用小疗效肯定2 先进性赶超世界先进水平同一药品不同标准 取高标准 3 针对性注射用药麻醉用药4 适用性反映新技术的应用和发展符合国情 内服用药 外用药 四 研究和制定药品质量标准的基础1 文献资料的查阅及整理2 对有关研究资料的了解五 药品质量标准制定工作的长期性1 质量标准将伴随产品终身 2 一个药品的质量标准仅在某一历史阶段有效 而不是固定不变 药品质量标准的内容 法定名称 中文 英文 汉语拼音 结构式 分子式 分子量主药含量性状 鉴别检查 含量测定类别制剂规格贮藏 第二节药品质量标准的主要内容及要点 青霉素钠原料的质量标准 性状 本品为白色结晶性粉末 无臭或微有特异性臭 有引湿性 遇酸碱或氧化剂等即迅速失效 水溶液在室温放置易失效本品在水中极易溶解 在乙醇中溶解 在脂肪油或液状石蜡中不溶 鉴别 1 取本品与已知含量的青霉素适量 分别加水制成每1ml中约含50 g的溶液 各取1m1 加入不少于200单位的青霉素酶溶液1m1 在37 灭活1h后 取灭菌滤纸片 分别用上述溶液浸湿后 用滤纸吸去多余的液体 置摊布金黄色葡萄球菌 CMCC B 26003 的培养其上 在37 培养约16h后均无抑菌作用 而用同一方法检查未经青霉素酶灭活的溶液均有抑菌作用 2 取本品约0 1g 加水5m1溶解后 加稀盐酸2墒 即生成白色沉淀 此沉淀能在乙醇 醋酸戊酯 氯仿 乙醚或过量的盐中溶解 3 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱 光谱集222图 致 4 本品显钠盐的火焰反应 附录 如果已做 1 2 4 项 则 3 项可不做 如果己做 3 4 项 则 1 2 顶可不做 检查 酸碱度 取本品 加水制成每1m1中约含30mg的溶液 依法测定 附录 A pH应为5 0 7 5 溶液的澄清度与颜色吸收度水分无菌 含量测定 取本品约50mg 精密称定 加水5m1溶解后 加1Mol L氢氧化钠溶液5ml 摇匀 放置15m 加1Mol L硝酸溶液5ml 醋酸盐缓冲液 pH4 6 20m1及水20ml 摇匀 照电位滴定法 用铂电报作为指示电极 汞 硫酸亚汞电极作为参比电极 在35 40 用硝酸汞滴定液缓慢滴定 控制滴定过程约为15min 不计算第一个等当点 计算第二个等当点时消耗滴定液的量 每1ml硝酸汞滴定液 0 021Mol L 相当于7 182mg的总青霉索 总青霉素的百分含量与降解物的百分含量之差值即为青霉素的含量 其它 类别 抗生素类药物 贮藏 严封 在凉暗干燥处保存 制剂 注射用青霉素钠 乙酰唑胺YixianZuo anAcetazolamideC4H6N4O3S2222 25 名称 分子量 结构式 分子式 本品为N 5 氨磺酰基 1 3 4 噻二唑 2 基 乙酰胺 按干燥品计算 含C4H6N4O3S2应为98 0 102 0 性状 本品为白色针状结晶或结晶性粉末 无臭 味微苦 本品在沸水中略溶 在水和乙醇中极微溶解 在氯仿和乙醚中几乎不溶 在氨溶液中易溶 熔点本品的熔点 附录VIC 为256 261 熔融时同时分解 鉴别 1 2 3 检查 含量测定 类别 碳酰酐酶抑制剂 贮藏 遮光 密封保存 制剂 乙酰唑胺片 一 名称我国药典委员会和 新药审批办法 对新药命名原则规定 1 药品的名称包括中文名 汉语拼音名和英文名三种 原则上按WHO编订的 国际非专有药名 INN 命名的原则确定英文名和拉丁名 再译成中文正式品名 2 药品的名称应明确 简短 科学 不用代号 政治性名词 容易混同或夸大疗效的名称 3 仿制药物的中文名称 可根据药物的具体情况 采用 音译如 Morphine吗啡意译音意合译如 Chloroquine氯喹4 对属于某一相同药效的药物命名 应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系 如 头孢氨苄 头孢唑啉 头孢尼西呋喃西林 呋喃妥因 呋喃唑酮 5 对于一些化学结构不清楚或天然来源的药品 可以以该药品来源或化学分类来考虑 如 罂粟中提取的罂粟碱 6 复方制剂中含有2个或2个以上的药物成分 可以采用简缩法来命名 如 氨酚待因片7 制剂名称的命名应与原料药名称一致 如 乙酰水杨酸 阿司匹林乙酰水杨酸片 阿司匹林片 8 避免采用有关解剖学 生理学 病理学 药理作用和治疗学给患者以暗示的药名 如 风湿灵 抗癌灵9 某些药物在使用上有不同要求时 名称也应作不同的规定 如 乙醚和麻醉乙醚通过灭菌者 应标明 如 灭菌结晶磺胺10 对沿用已久的药名 一般不轻易变动 如必须变动 应将原有名作为副名过渡 以免造成混乱 性状 本品为白色针状结晶或结晶性粉末 无臭 味微苦 本品在沸水中略溶 在水和乙醇中极微溶解 在氯仿和乙醚中几乎不溶 在氨溶液中易溶 熔点本品的熔点 附录VIC 为256 261 熔融时同时分解 二 性状 1 外观 嗅味 1 聚集状态药物的聚集状态是多种多样的 一般以白色或类白色的结晶或结晶性粉末居多数 2 色泽药物的化学结构与它的色泽具有非常密切的关系 显色的原因是分子结构中具有不饱和碳链和不饱和碳环的高共体系 颜色的深浅又与N S O等杂原子在这些共体系中的原子种类和数目有关 3 嗅味嗅应是指药物本身固有的味道 如出现不应有的异臭 就说明其质量存在问题 4 晶型不同晶型的药物其生物利用度有很大的差异 例无味氯霉素 chloramphenicolpalmitate 有A B C及无定型四种晶型 A 稳定型难被酯酶水解 溶出速度慢 难吸收 生物活性低 B 亚稳定型易被酯酶水解 溶出速度快 易被体内吸收血药浓度为A型的7倍 疗效高 C 不稳定型可转化为A型 溶出速度介于A B型之间 2 溶解度溶解度是药品的一种物理性质 药物的化学结构与溶剂的特性对溶解度具有很重要的关系 外观 嗅味溶解度 允许有一定的差异 无法定意义 3 物理常数药物的物理常数是检定药品质量的重要指标 它包括 熔点 馏程 相对密度 凝点 比旋度 折光率 黏度和吸收系数等 用黑体字列出小标题 构成法定标准 测定方法均收载于药典 附录 中 1 熔点1 定义 ChP 2000 规定 熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度 熔融同时分解的温度 或在熔化时自初熔至全熔的一段温度 2 法定测定方法 毛细管测定法 分三法 第一法 测定易粉碎的固体药品第二法 测定不易粉碎的固体药品第三法 测定凡士林或其他类似物质 初熔 全熔 3 影响熔点测定的主要因素a 传温液mp 在80 以下的 用水mp 在80 以上的 用硅油或液体石蜡b 毛细管中性硬质玻璃管 长 9cm内径 0 9 1 1mm壁厚 0 10 0 15mmc 升温速度1 1 5 min熔融同时分解2 5 3 mind 温度计0 5 刻度 且经校正 2 凝点液体凝结为固体时 在短时间内停留不变的最高温度 3 相对密度20 液体药物密度 水密度比重瓶法 供试品用量少 较常用韦氏比重秤法 仅用于易挥发液体 4 馏程 液体 在标准压力下 由第5滴 剩3 4ml温度范围纯度高的药品馏程短纯度低的药品馏程长 5 比旋度比旋度具有光学异构体的药物有相同的物理性质和化学性质 但它们的旋光性能是不同的 一般分为左旋体 右旋体和消旋体 在有些药物中 两种光学异构体的药理作用相同 如氯喹 可待因 但有很多药物的生物活性并不同 如奎宁左旋体治疗疟疾 奎尼丁右旋体治疗心律不齐 6 折光率对于液体药品 特别是植物油 是一种具有重要意义的物理常数 7 黏度液体对流动的阻抗能力牛顿液体流动时所需的切应力不随流速的改变而改变 纯溶液或低分子物质溶液 非牛顿液体流动时所需的切应力随流速的改变而改变 高聚物溶液 混悬液 乳剂和表面活性剂的溶液 8 吸收系数吸光物质在单位浓度 单位液层厚度时的吸收度 摩尔吸收系数溶液浓度液层厚度百分吸收系数溶液浓度液层厚度 三 鉴别 一 一般鉴别试验一些具有特定结构的官能团 金属阳离子及阴离子可能存在于多种药物中 为避免重复 中国药典将此类官能团 阴 阳离子的鉴别试验列于附录中 此类鉴别试验只能证实是某一类药物 而不能证实是哪种具体药物 所以称之为一般鉴别试验 如 丙二酰脲类鉴别试验只能证实是巴比妥类药物 但具体是何种巴比妥类药物不可确定 钠盐鉴别试验 二 专属鉴别试验某种具体药物具有的专属性反应如 维生素B1 中国药典 2000年版 将其专属性反应 硫色素反应作为鉴别试验 三 药典常用的鉴别方法1 化学法包括呈色法 沉淀法 呈现荧光法 生成气体法 衍生物制备法及特异焰色法 优点 操作简便 快速 实验成本低 应用广缺点 专属性差例如生成气体法 尼可刹米和酚磺乙胺在稀碱溶液中加热 可分解产生二乙胺 用红色石蕊试纸试之 可由红色变为蓝色 呈色反应 三氯化铁呈色反应 异羟肟酸铁反应 2 理化常数测定法 3 仪器分析法 UV IR TLC HPLC GC PC放射性药物谱仪法NMR MS AA X 衍射法 热分析法 氨基酸分析法 1 UV法利用紫外光谱对药物进行鉴别 常用方法有五种 2 IR法ChP采用标准图谱对照法USP采用对照品法JP两种方法都用BP主要用标准图谱对照法IR法只能用于原料药的鉴别 3 TLC法一般采用对照品 或标准品 比较法4 生物检定法 四 鉴别方法选择的基本原则注意 制剂的鉴别应先提取 五 鉴别方法评价的效能指标准确度精密度专属性检测限定量限线性范围耐用性 四 检查有效性以临床疗效评价均一性溶出度 装量差异 含量均匀度 生物利度等纯度要求杂质检查安全性异常毒性 降压物质 热源 细菌内毒素 无菌等 确定杂质检查及其限度的原则 1 要检查危害健康的杂质如 重金属 砷盐2 针对性3 要检查影响药物质量的杂质如 甲苯咪唑 A B C晶型 4 从安全有效的角度来确定杂质限度 检查方法评价的效能指标定量限度准确度精密度专属性检测限定量限线性范围耐用性 五 含量测定 一 常用的测定方法及其特点1 重量分析法原料2 容量分析法原料3 光谱法制剂UV法荧光法AAS法4 色谱法原料 制剂HPLCGCTLC5 其他方法 二 选择方法的基本原则1 化学原料药首选容量分析法2 制剂首选色谱法3 酶类药物首选酶法4 上述方法均不合适时 可选计算分光光度法5 一类新药应选用原理不同的两种方法进行对照测定 三 含量限度的制定1 根据不同的剂型如 双氯芬酸钠 双氯灭痛 原料药 99 0 片剂90 0 110 0 注射液93 0 107 0 对乙酰氨基酚注射液95 0 105 5 丹皮酚磺酸钠注射液90 0 110 0 2 根据生产的实际水平如 积雪草中各种苷类成分 提取时不易分离和提纯 故其原料药以积雪草总苷计 含量应不少于60 0 盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定 故含量标准订为不少于99 0 注射液应为标示量的95 0 105 0 3 根据主药含量的多少主药含量大 分布均匀 要求严些主药含量少 难以分布均匀 要求宽些4 根据所选方法容量分析法99 0 101 0 UV法97 0 103 0 HPLC96 0 104 0 氧瓶燃烧法93 0 107 0 五 含量测定方法评价的效能指标准确度精密度专属性检测限定量限线性范围耐用性 第三节药品质量标准的起草说明 一 按质量标准项目逐条说明 一 概况临床用途投产历史工艺改革和重大科研成果 国外情况 药典 产品质量 二 生产工艺若有其他不同工艺路线的应列出并指明厂家 三 质量标准制定的意见或理由按标准内容依次说明检验结果与数据 四 与国外药典标准进行对比对本标准的水平进行评价 二 与原标准不同的 对修订部分的内容加以说明修订依据 修订前后测定结果比较对未修订的内容说明不修订的理由三 属于新的检查方法 特别是含量测定方法要有专题研究报告四 原料药的起草说明需增加1 本品的药理作用和临床用途2 国内外质量控制的情况3 与各种生产工艺路线的分析对比五 制剂的起草说明需增加1 与各种处方的分析对比2 制备工艺路线及分析3 稳定性考察的材料与结论 六 阐明曾经作过的试验的数据与结论不成熟的 尚待完善的失败的暂未收载或不能收载于正文的七 起草单位和复核单位意见八 参考文献 重酒石酸去甲肾上腺素注射液质量标准和起草说明一 概况 一 去甲肾上腺素具邻苯二酚结构 易氧化变质 配注射液时 常加入抗氧剂焦亚硫酸钠和稳定剂EDTA 2Na 二 研究结果表明 去甲肾上腺素在亚硫酸根的存在下 会形成无生理活性 无光学活性的去甲肾上腺素磺酸 且磺酸化合物的含量随贮藏期的延长而增高 三 注射液在贮藏过程中还易发生消旋化反应而降低活性 pH值 焦亚硫酸钠 消旋化 pH值 焦亚硫酸钠 磺酸化 通CO2和N2 氧化和消旋作用 二 生产工艺儿茶酚在POCl3存在下与氯乙酸缩合得氯乙酰儿茶酚 与氨水进行胺化反应生成去甲肾上腺素酮 与盐酸成盐后 用钯碳进行催化氢化 生成盐酸去甲肾上腺素 加氨水使之游离后得消旋体 再用酒石酸拆分得本品 本品为重酒石酸去甲肾上腺素加氯化钠适量使成等渗的灭菌水溶液 含重酒石酸去甲肾上腺素 C8H11NO3 C4H6O6 H2O 应为标示量的90 0 115 0 本品中可加适宜的稳定剂 三 质量标准的制定120 加热3分钟或80 90 与硫酸共热2h则引起消旋化 酸性下加热至50 或在pH6时遇高铁氰化物被氧化成去甲肾上腺素红 加碱后则生成有荧光的3 5 6 三羟基异吲哚 性状 本品为无色或几乎无色的澄明液体 遇光和空气易变质 鉴别 1 取本品1ml 加三氯化铁试液1滴 即显翠绿色 肾上腺素与去甲肾上腺素的共有反应 而异丙肾上腺素遇三氯