病理生理名校考研查漏补缺.doc

Chpter 2 细胞功能异常与疾病细胞周期的分子调控机制：1.CDK；2.Cyclin；3、CKI；4、细胞周期检验点。细胞异常增殖和肿瘤肿瘤的生物学特征之一就是恶性增殖，本质是细胞分裂的遗传控制发生根本改变，使得调控细胞周期的蛋白出现功能异常，使得细胞增殖不受限制（不依赖于生长因子刺激）、细胞增殖、生长停顿、凋亡三者平衡受到破坏。（1）细胞周期蛋白的异常：cyclin过量表达。cyclin D1又称为Bcl-1。cyclin D1过表达的原因：基因扩增这是其过量表达的主要机制（乳腺癌、食管癌、膀胱癌、肺鳞癌腺癌等）；染色体倒位；染色体易位(B细胞淋巴瘤)。（2）CDK增多：肿瘤细胞主要见于CDK4和CDK6的过度表达。CDK4可能是TGF-介导增殖抑制的靶蛋白。（3）CKI表达不足和突变： InK4失活：InK4与肿瘤发生相关的基因变异以缺失为主，错义突变也常见。P16为cdk/d的抑制子，阻止Rb的磷酸化释放生长因子。P19为P53的调控因子。 Kip含量减少：Kip中的P21cip1是P53下游靶分子。而P27kip1基因突变被认为是致死性的，而不是造成细胞转化。(4) CDK活化酶(CAK)：Cdc25A/B为原癌基因。C-myc可激活cdc；ras则可活化结合下调cdc。32%的乳腺癌患者出现cdc25b的过度表达。(5) DK的底物：缺失或错义突变产生无功能的Rb蛋白。HPVE7/SV40可灭活Rb蛋白。（6）检查点功能障碍： P53基因的突变或丢失可导致细胞分裂异常。P53过度表达，可直接激活bax凋亡基因或下调bcl-2抗凋亡基因表达而诱导凋亡。Li-Fraumeni癌症综合征患者就是因为遗传一个突变的P53基因，因而肿瘤高发。Mdm2的过度表达诱发肿瘤。（白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肉瘤等）2、其他疾病（1）家族性红细胞增多症：EPO受体羧基端基因突变，导致造血细胞磷酸酶不能发挥作用。EPO受体受刺激后持续传递增殖信息，导致大量红细胞产生。CD40配体缺乏可导致高IgM血症。（2）遗传性B细胞免疫缺陷病：Bruton病是因为Bruton酪氨酸激酶的基因突变造成的。（3）白癜风：角质形成细胞调节表皮黑素细胞的增殖分化与功能。细胞分化调控异常与肿瘤肿瘤细胞的一个共同特征是在体内或适宜的培养条件下不能完成分化过程，而只是保持持续增殖。其获得了类似干细胞的增殖特性，但部分或完全的丧失干细胞的可分化特性，因而表现为异常过度增殖。1.恶性肿瘤细胞的异常分化 低分化：肿瘤细胞表现为形态上的幼稚性；去分化或反分化：肿瘤细胞多种表型又返回到原始的胚胎细胞表型；趋异性分化（髓母细胞瘤可见神经元分化和各种胶质细胞分化成份，甚至出现肌细胞成分，后者称为趋异性分化）。2.恶性肿瘤细胞异常分化的机制 细胞的增殖和分化脱耦联：形成瘤。 基因表达时空上失调：肿瘤发生时，分化基因表达两种形式特异性基因表达受到抑制（肝癌细胞不能合成蛋白质；胰岛细胞瘤可无胰岛素合成等）；胚胎性基因重现表达（甲胎蛋白的出现，癌胚抗原） 癌基因和抑癌基因的协同失调：癌基因包括src、ras、sis、myc、myb等家族。抑癌基因（Rb、P53等）突变、丢失、失活。儿童的视网膜母细胞瘤和青少年骨肉瘤都发现Rb基因的缺失。3.细胞分化与肿瘤治疗：诱导分化疗法。维甲酸、三氧化二砷等。诱导分化：诱导剂可抑制癌基因表达或提高抑癌基因表达；分化诱导剂处理后肿瘤细胞分布于G和G1期的比例明显增加；能诱发瘤细胞凋亡；诱导一些肿瘤细胞向正常成熟方向发展，甚至成为终末分化的细胞。细胞凋亡的过程：凋亡信号转导触发；信号整合调控，凋亡基因激活；细胞凋亡的执行；凋亡细胞的清除。细胞凋亡的形态学改变：空泡化、固缩、出芽、边集、凋亡小体形成。2细胞凋亡的生化改变：DNA的片段化（细胞凋亡的关键性结局）、内源性核酸内切酶激活、凋亡蛋白酶激活。3细胞凋亡的相关因素：诱导性因素和抑制性因素。诱导性因素：外部（毒素、激素、GF、NO、细胞因子等） 内部（GC与核受体结合、热、放射线、营养缺乏、病毒感染、缺氧、胞内ca增加）抑制性因素4细胞凋亡信号转导系统的特点：多样性；偶联性；多途性。肿瘤与细胞凋亡不足的关系抗凋亡基因异常表达，如bcl-2异常表达与多种肿瘤发生有关（如淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌）等；促进凋亡基因突变失活，如p53等，P53失活后，DNA损伤的细胞无障碍的进入增殖；细胞凋亡在疾病防治中的意义1、利用凋亡相关因素：外源性TNF-诱导肿瘤细胞凋亡的机制：抑制Bcl-2抗凋亡作用；激活ICE-促进凋亡细胞的解体；引发氧化应激，增强P53的促凋亡作用。2、干预凋亡信号转导：阿霉素刺激肿瘤细胞在其细胞膜上表达Fas/FasL，导致肿瘤细胞间相互作用、交联、引起凋亡。SPP具有转递增殖信号拮抗凋亡的作用。3、调节凋亡相关基因：野生型P53突变后其诱导肿瘤细胞凋亡的效应减弱。4、控制凋亡相关的酶：凋亡执行阶段核酸内切酶和Caspases发挥关键性作用，抑制其活性，可阻止细胞凋亡。另外提升细胞内Ca2+水平可加速凋亡。5、防止线粒体跨膜电位的下降凋亡过度与疾病1、心血管疾病心肌缺血与缺血-再灌注损伤：此类细胞凋亡的特点缺血早期以细胞凋亡为主，晚期以细胞坏死为主；梗死灶的中央以细胞坏死为主，周边部分以细胞凋亡为主；轻度缺血以细胞凋亡为主，重度缺血通常发生坏死；缺血-再灌注损伤时发生的凋亡比同时间的单纯缺血更严重；急性、严重的心肌缺血以心肌坏死为主，慢性、轻度的以凋亡为主。心力衰竭：此过程中，氧化应激、压力或容量负荷过重、神经内分泌失调、细胞因子、缺血、缺氧都可诱导心肌细胞凋亡。2、神经元退行性疾病 阿尔茨海默氏病（AD），帕金森氏病，多发性硬化症等。AD造成神经元丧失的主要机制是细胞凋亡与Ca2+内流增加，激活与-淀粉样蛋白合成增加有关的基因，神经元内-淀粉样蛋白合成增加，从而导致神经元凋亡。3、病毒感染：HIV感染导致CD4+淋巴细胞发生凋亡的因素：（1）gp120与CD4+受体分子结合触发CD4+淋巴细胞凋亡。（2）合胞体形成：受HIV感染的大部分CD4+淋巴细胞逐步融合形成合胞体，在这个过程中或之后即可发生凋亡（3）Fas基因表达上调：使CD4+淋巴细胞对Fas介导的凋亡敏感性提高。（4）T细胞激活：HIV感染引起CD4+淋巴细胞处于被激活状态，但与正常情况不同的是，CD4+淋巴细胞不但不发生增殖，反而发生凋亡。因为所处环境中生长因子的不足所致。（5）细胞因子：TNF可通过与TNF受体-1结合而启动死亡程序，也可刺激CD4+淋巴细胞产生大量氧自由基，通过氧化应激触发凋亡。（6）tat蛋白：HIV感染的细胞产生，可自由透过细胞膜。进入CD4+淋巴细胞，诱导细胞产生氧自由基，增强Fas抗原表达而提高细胞对凋亡的敏感性。（7）HIV慢性感染阶段：受感染的CD4+淋巴细胞可作为效应细胞，未受感染的CD4+淋巴细胞可作为其靶细胞而被诱导发生凋亡。（这是慢性HIV感染时CD4+淋巴细胞减少的主要原因）。细胞凋亡的机制（一）氧化损伤：氧自由基的损伤。各种氧化剂（H2O2等）可直接诱导凋亡，抑制SOD的活性也可导致凋亡。 机制：1、氧自由基激活P53基因；2、活化多聚ADP核糖转移酶；3、攻击细胞膜上的不饱和脂肪酸，直接造成细胞膜的损伤；4、激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶；5、引起细胞膜结构破坏，使Ca2+通透性增加；6、活化核转录因子NF-B，AP-1等，加速细胞凋亡相关基因的表达。（二）钙稳态失衡 机制：1、激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶；2、激活谷氨酰胺转移酶，利于凋亡小体形成；3、激活核转录因子；4、Ca2+在ATP配合下暴露核小体之间的酶切位点，有助于DNA内切酶切割DNA。（三）线粒体损伤： 机制：线粒体内、外膜之间的通透性转换孔（PTP）在凋亡诱导因素作用下由正常情况下的关闭状态转为开放，使细胞凋亡的启动因子(细胞色素C、凋亡诱导因子AIF、凋亡蛋白酶激活因子Apaf)从线粒体逸出。细胞自噬autophagy：细胞利用溶酶体降解自身成分的过程，被降解的成分包括细胞质以及细胞器。泛素-蛋白酶体系UPS或分子伴侣介导的细胞自噬CMA两种机制。细胞自噬的生物学意义：1、应急功能；2、防御功能；3、维持细胞稳态；4、调节生长发育；5、控制细胞死亡和癌症；6、延长寿命细胞自噬与肿瘤：细胞自噬与肿瘤的关系复杂：1、抑制肿瘤功能：维持染色质稳定，防止致癌突变的积累，限制氧化应激，削弱瘤体内细胞坏死和局灶性炎症；2、潜在致瘤可能：为应对由于缺氧、代谢物、丧失接触及治疗药物产生的应激，增强细胞自噬是肿瘤细胞存活策略之一。Chpter 3 细胞信号转导异常与疾病信号通路异常环节1. 配基和受体异常：原发性受体病（家族性高胆固醇血症）；自身免疫性受体病（重症肌无力）；继发性受体病（肥胖引发DM）2. 信号中继环节异常：霍乱（霍乱毒素使GS不可逆激活，小肠上皮细胞膜构型变化，大量转运水及氯离子入肠腔引起严重腹泻和脱水）3. 信号通路下游靶分子异常：纤维囊性变患者CFTR结构功能异常，不能接受上游信号，多种内分泌腺异常。4. 信号终止环节异常：有机磷中毒（Ach酯酶失活，Ach持续刺激神经肌肉接头终板膜，引起抽搐痉挛）肿瘤细胞增殖和细胞信号转导异常肿瘤细胞信号转导的改变是多成分多环节的，肿瘤早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变，造成调控细胞生长、分化和凋亡信号的转导异常，使细胞出现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征；晚期主要是控制细胞粘附和运动性的基因发生变化，使细胞易于转移。肿瘤主要是细胞过度增殖造成的，绝大多数的癌基因的表达产物都是受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号通路组成。1、 促细胞增殖的信号转导过强1. 生长因子生成增多（配基环节）：多种肿瘤细胞分泌生长因子，如TGF-、PDGF、FGF等；或生长因子样物质，如sis癌基因的表达产物与PDGF高度同源，这些生长因子和类生长因子刺激细胞增殖。而肿瘤细胞往往存在多种生长因子的受体，因此，其可通过自分泌的机制导致自身过度增殖。2. 生长因子受体改变（受体环节）：肿瘤常伴有某些GFR表达异常增多，且表达量与肿瘤生长速度密切相关。如多种肿瘤如PC、乳腺癌等存在编码EGFR的原癌基因c-erb B的扩增及EGFR的过度表达；有些肿瘤表达类GFR，这些GFR和类GFR的表达增多，使癌细胞在缺少或低量GF存在条件下持续促进细胞增殖。3. GFR下游信号分子的改变（下游环节）：（1）有些RTK突变属于组成型激活突变，带来下游增殖信号通路活动过强。如肺癌、乳腺癌肿有一种N端配基结合区的头部截短的EGFR，是受体处于非配体依赖的持续激活状态。（2）小G蛋白ras的12、13位甘氨酸、61的谷氨酰胺被其他氨基酸取代，使得ras的GTP酶活性降低，且能抵抗GTP酶活化蛋白，使处于活性状态，造成ras-raf-MEK-ERK通路过度激活。（3）某些癌基因产物具有增殖信号通路上的酪氨酸激酶或丝苏氨酸激酶活性，进一步引起增殖。2、 抑制细胞增殖的信号转导过弱1. 抑制因子受体减少、丧失或受体后的信号转导通路异常：TPR-II和smad失活造成TGF-的抑制肿瘤增殖的负性调控机制障碍。2. 抑癌基因功能障碍：Rb基因缺失突变，丧失结合抑制E2F能力，会使细胞增殖活跃。炎症和细胞信号转导1. 炎症反应是多条信号转导通路参与的复杂调控网络;LPS、TNF-、粘附分子、细胞因子、趋化因子等。2. LPS受体介导的信号转导通路是机体应对细菌入侵的重要反应机制3. TNF-受体介导的信号转导通路是多种炎症反应的共用机制。4. 趋化因子受体介导的信号传导在inf导致炎症反应中起到重要作用5. 细胞粘附分子介导的信号传导通路参与了白细胞粘附渗出过程。6. 机体还存在复杂的抗炎机制使炎症控制在一定的限度。抗炎细胞因子有IL4/10/13，PGE2，膜黏蛋白，GC糖尿病和信号信号转导1. 胰岛素合成不足（配体环节）：I型DM的自身免疫性抗体损伤人胰岛beta细胞，使之不能正常产生RI。2. IR改变（受体环节）：受体数量减少；受体与RI亲和力下降；受体酶活性下降。3. IR下游分子异常：非DM发生主要原因，IRS-2接头蛋白异常造成进行性胰岛素抵抗，葡萄糖转为蛋白-4（GLUT-4）转位异常。Chpter 4 疾病的基因结构与表达异常基因组不稳定性genomic instability：生物细胞基因组在遗传因素和环境有害因子作用下发生的一系列的可遗传性改变，严重干扰基因组的正常生物学功能。包括基因组结构异常（微卫星不稳定性、染色体不稳定性、脆性位点、DNA损伤）和表观遗传变异。遗传毒性：致突变、致癌、致畸。遗传外毒性：表观遗传修饰（组蛋白的高乙酰化增强基因表达和胞嘧啶的高甲基化抑制基因表达）基因组不稳定性的分子机制：1.DNA损伤和修复是分子基础；2.反式作用因子和顺式作用元件（脆性位点、肿瘤相关断裂点）起到关键作用；3.中心体/纺锤体的异常是染色体不稳定形成的主要原因；4.端粒/端粒酶的异常以及表观遗传学的修饰引起基因组的不稳定性。基因组不稳定造成BCL2基因过表达：B细胞淋巴瘤中可见染色体易位t（14；18）(q32,q21),使得BCL2基因易位到编码Ig重链基因的增强子下游，使得BCL2基因过表达。遗传异质性genetic heterogeneity：指表型一致个体或患有同种疾病的个体具有不同的基因型。基因突变是遗传异质性的分子基础，其既可以由同一基因不同位点突变引起，也可以由不同基因的变异或环境因素导致。遗传多态性genetic polymorphism：又称基因多态性，特定人群中，染色体同一位点存在两种或两种以上不连续的变异型或基因型，并且每种基因型比例至少1。包括染色体多态性、抗原多态性、蛋白质多态性、DNA多态性（单核苷酸多态性和拷贝数目变异）受HW平衡定律影响，频率不变。遗传多态性的研究工具有：限制性酶切片段长度多态性、短串联重复序列多态性（微卫星）、单核苷酸多态性（SNP）.基因表达调控：基因组DNA水平调控、转录水平调控、转录后水平调控、蛋白质翻译水平调控、蛋白质翻译后水平调控miRNA：是一类广泛存在于真核生物中约有1824个核苷酸的非编码小RNA分子，可在基因转录后水平上调节基因的表达和翻译，进而调节细胞增殖、凋亡、机体应激、免疫、生长发育等基本生物学过程。Chpter5 组学与疾病组学omics:再整体水平上研究生物体内包含的不同组成成分的结构及其功能.这些构成生物体的组成成分之间,构成人体的各个组成成分之间,在结构上不可分割,在功能上相互协调,在病理生理状态下相互影响.包括基因组学，转录组学、蛋白质组学贺代谢物组学得能够。基因组学genomics：研究得核心内容是了解分子表型变异得遗传机制，探索基因变异在生物进化、生理过程及疾病进程中的作用。其中拷贝数变异和单核苷酸多态性是人类表型变异的两个重在潜在来源。拷贝数变异copy number variation：指人类基因组中广泛存在的，从1000bp到数百万bp范围内的缺失、嵌入、重复或复合型多位点变异。单核苷酸多态性single nucleotide polymorphisms：指在基因组水平伤由单个核苷酸变异引起的DNA序列多态性，其是人类个体间差异和疾病易感性的主要决定因素。转录组学transcriptomics：某一生物体在某一时空状态下全部转录本的种类、结构和功能及其转录调控规律，其目的在于提供构成生物体全部基因的表达调节系统和全部蛋白质的功能、相互作用等信息，来实现队生物及细胞功能的全部情况的解析。而剪接异构体增加了转录组学的复杂性。疾病分子分型molecular classification：通过综合的分子分析技术，为疾病分类提供更多的信息，从而使疾病分类的基础从形态学转向以分子病理为特征的新分类体系，基因表达谱差异是目前疾病分子分型的主要依据。蛋白质组proteome：在特定的阶段，某一细胞或机体中基因组表达的全部蛋白质的总和，包括基因转录产物直接翻译蛋白质、转录产物选择性剪接后编码蛋白质和翻译后修饰的蛋白质。蛋白质组学proteomics：以细胞内全部蛋白质的存在及其活动方式为研究对象，主要研究蛋白质的种类、分布、代谢特征、蛋白质表达调控、蛋白质磷酸化、泛素化等翻译后修饰及其蛋白质功能作用与疾病之间的关系。代谢组学metabonomics：对一个生物系统的细胞在特定时间和条件下所有小分子代谢物质的定量分析，从而定量描述生物内源性代谢物质的整体及其对内因和外因变化应答规律的科学。相互作用组学主要包括：（1）蛋白与DNA相互作用组：机体内蛋白质与DNA，尤其是转录因子与他们调控的靶基因启动子之间的相互作用是细胞内主要的遗传调控网络之一。（2）蛋白与蛋白相互作用组：细胞内的蛋白质不是独立发挥作用的，而是通过蛋白质之间的相互作用在细胞的生命活动中扮演重要角色。（3）miRNA与靶基因相互作用组：一个基因可以调控多个miRNA分子，一个miRNA分子能调控多个靶基因，而一个靶基因又受到多个miRNA的协同调控，它们之间组成了错综复杂的调控网络，实现了对人体生命活动以及疾病发生发展和转归过程的精细调控（4）基因与环境相互作用组：即环境基因组学（environmental human genome）主要寻找人类基因组中与环境关系密切的基因及其在不同个体中的差异，阐明不同个体在环境与基因的相互作用下的遗传易感性机制。疾病的组学发病机制（1）主要疾病基因组或蛋白质组网络：该网络包括与疾病相关的遗传性或获得性的主要的分子变异。（2）次要疾病基因组或蛋白质组网络：主要包括已知疾病修饰基因以及它们的多态性或单倍体型。（3）中间表型网络：该网络也称为反应性基因组或蛋白质组网络。这个网络的变化主要表现在某个特定宿主表现出来的诸如炎症反应、血栓形成或适应性的氧化应激等中间表型。（4）环境基因组网络：环境决定子可以影响主要或次要基因组内基因的转录或蛋白质翻译及翻译后修饰，导致蛋白质、细胞内功能和代谢产物等中间表型的变化。Chpter 15 肿瘤病理生理学肿瘤的遗传易感性tumor genetic susceptiblity：指存在某种遗传变异，包括生殖细胞突变或基因多态性改变的个体在相同条件下更易发生肿瘤的倾向。原癌基因protooncogene：又称细胞癌基因，广泛存在于生物界，进化过程中高度保守，为人或动物细胞中固有的正常基因，其产物在细胞正常增殖、分化、凋亡等过程中又调控作用，是细胞发育、组织再生及创伤愈合所必需的。生理功能包括：生长因子功能（c-sis、int-2、hst）、生长因子受体功能（erbB、fms、rit、ros、mas、met、trk）、蛋白激酶功能(raf、Src、akt)、GTP酶功能(ras)、转录因子功能（Jun、Fos、Myc、Ets、erbA、NFkB）。癌基因活化机制：基因突变、染色体重排、基因扩增、基因低/去甲基化。抑癌基因失活机制：点突变、等位基因丢失、被癌基因产物结合失活、高甲基化杂合子丢失（loss of heterozygosity）LOH指杂合状态的基因位点上一个等位基因位点丢失，为抑癌基因的重要特征，可用来克隆寻找潜在的抑癌基因。癌基因表达蛋白抑制灭活抑癌基因：1.突变型P53蛋白与wild P53结合使其丧失抑癌活性。2.HPV16/18的产物E7及腺病毒癌基因产物E1A可与Rb蛋白结合灭活。3.HPV的E6和腺病毒的E1B能和P53蛋白结合。SV40的大T抗原可同时灭P53和Rb。肿瘤形成的过程包括始发突变、潜伏、促癌和演进。癌变的二阶段假说：激发initiation致癌物诱导正常细胞为潜伏癌细胞；促进promotion：促癌物作用于潜伏癌细胞转变为癌细胞。Vogelstein等系统研究了结肠癌发生发展的过程，提出了结肠癌的多阶段模型。结肠肿瘤的发生可能是由于抑癌基因APC的杂合性丢失而引发的，APC缺失可发生于生殖细胞或体细胞，从而导致良性肿瘤的发生。其中某一个细胞发生Ras癌基因突变，导致进一步克隆性发展。随后再发生的抑癌基因DCC和p53缺失促进了该良性肿瘤向恶性肿瘤的发展。在此过程中还伴随有DNA损伤修复基因的突变以及DNA甲基化状态的改变。肿瘤干细胞：乳腺癌的CD44+CD24LOW的亚群细胞；脑肿瘤的CD133；肝癌CSC的CD45/CD44/CD90肿瘤干细胞具有以下几个特点：无限的自我更新能力 肿瘤干细胞能够产生与上一代完全相同的子代细胞，并通过自我更新维持着肿瘤的持续生长；分化潜能 肿瘤干细胞能够产生不同分化的子代瘤细胞,在体内形成新的肿瘤；高致瘤性 即很少量的肿瘤干细胞即能在体外培养生成集落，很少量的肿瘤干细胞注入实验动物体内即可形成肿瘤；耐药性 肿瘤干细胞膜上多数表达ATP- binding cassette（ABC）家族膜转运蛋白，这类蛋白大多可运输并外排包括代谢产物、药物、毒性物质、内源性脂类物质、多肽、核苷酸及固醇类等多种物质，使之对许多化疗药物产生耐药。目前认为肿瘤干细胞的存在是导致肿瘤化疗失败的主要原因。第五章 组学与疾病（第一至第四章节略）1.简述疾病基因组学的主要特征。人类基因组研究的核心内容是了解分子表型变异的遗传机制，探索基因变异在生物进化、生理过程及疾病进程中的作用。其中，“拷贝数变异”（ Copy Number Variation，CNVs）和“单核苷酸多态性”（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）是人类表型变异的两个重要潜在来源。与疾病易感性相关基因的定位与功能研究是疾病基因组学研究的主要内容。2.简述相互作用组学主要包括哪些内容？相互作用组学主要包括：（1）蛋白与DNA相互作用组：机体内蛋白质与DNA，尤其是转录因子与他们调控的靶基因启动子之间的相互作用是细胞内主要的遗传调控网络之一。（2）蛋白与蛋白相互作用组：细胞内的蛋白质不是独立发挥作用的，而是通过蛋白质之间的相互作用在细胞的生命活动中扮演重要角色。（3）miRNA与靶基因相互作用组：一个基因可以调控多个miRNA分子，一个miRNA分子能调控多个靶基因，而一个靶基因又受到多个miRNA的协同调控，它们之间组成了错综复杂的调控网络，实现了对人体生命活动以及疾病发生发展和转归过程的精细调控（4）基因与环境相互作用组：即环境基因组学（environmental human genome）主要寻找人类基因组中与环境关系密切的基因及其在不同个体中的差异，阐明不同个体在环境与基因的相互作用下的遗传易感性机制。3.简述疾病的组学发病机制（1）主要疾病基因组或蛋白质组网络：该网络包括与疾病相关的遗传性或获得性的主要的分子变异。（2）次要疾病基因组或蛋白质组网络：主要包括已知疾病修饰基因以及它们的多态性或单倍体型。（3）中间表型网络：该网络也称为反应性基因组或蛋白质组网络。这个网络的变化主要表现在某个特定宿主表现出来的诸如炎症反应、血栓形成或适应性的氧化应激等中间表型。（4）环境基因组网络：环境决定子可以影响主要或次要基因组内基因的转录或蛋白质翻译及翻译后修饰，导致蛋白质、细胞内功能和代谢产物等中间表型的变化。第六章 水电代谢习题答案（一）名词解释1跨细胞液为细胞外液一部分，约占体重2，由细胞内分泌出来时需耗能。它包括消化液、汗液、尿液、脑脊液和关节囊液等。它们又称第三间隙液。2心房钠尿肽（ANP）是一组主要由心房产生的多肽，约由2133个氨基酸组成。ANP释放入血后，强大的利钠利尿作用；拮抗肾素一醛固酮系统的作用；抑制ADH antidiuretic hormone 抗利尿激素）的分泌，拮抗ADH的作用。3水通道蛋白是一组构成水通道与水通透性有关的细胞膜转运蛋白，广泛存在于动物，植物及微生物界。目前在哺乳动物组织鉴定的AQP至少有10种，每种AQP有其特异性的组织分布，不同的AQP在不同组织的水吸收和分泌过程中有着不同的作用和调节机制。4低渗性脱水又称低血钠性细胞外液减少，其特征是失钠多于失水，血清钠浓度130 mmol/L，血浆渗透压280 mOsm/L。5高渗性脱水又称高血钠性细胞外液减少，其特征是失水多于失钠，血清钠浓度150mmol/L，血浆渗透压310 mOsm/L。6水中毒又称低血钠性细胞外液增多，其特征为细胞外液量过多而有稀释性低血钠，因细胞内液相对高渗，故一部分细胞外液进入细胞内，使细胞内液也增多，其血清钠浓度130 mmol/L。7SIADH又称ADH分泌异常综合征，患者有明显低钠血症，但细胞外液容量基本正常，血浆ADH水平升高，其升高与正常时刺激ADH释放的因素渗透压或血容量改变无关，而由恶性肿瘤、中枢神经系统疾患和肺疾患引起，它们有的本身可合成并分泌ADH或ADH样物质，有的直接刺激中枢合成和释放ADH。8周期性麻痹的特征是肌肉松驰或麻痹呈周期性发作，有低钾血症型和高钾血症型两类，为家族性疾病，其产生原因可能为肌细胞膜异常，在剧烈运动和应激后发作，发作时细胞外钾向细胞内转移或细胞内钾向细胞外转移，一定时间后可自行恢复。 9当血清钾浓度降低时，肾小管上皮细胞内钾移到细胞外，细胞外液的H+移到细胞内，以致肾小管上皮细胞内钾浓度降低、H浓度升高，故向管腔中排钾减少而排H增多，HCO-3回收增多，此时，尿液呈酸性，出现酸性尿。由于低钾血症可产生碱中毒，碱中毒时一般应出现碱性尿，而此时出现的为酸性尿，故称为反常性酸性尿。10. 血清镁浓度低于0.75 mmol/L时, 称为低镁血症。11. 血清镁浓度高于1.25 mmol/L时, 称为高镁血症。12. 非扩散钙是指与血浆蛋白结合的钙，它不易透过毛细血管壁。13. 可扩散钙是指血浆中游离钙及少量与有机酸结合的钙，它们扩散通过生物膜。14血清离子钙低于1 mmol/L，或血清蛋白浓度正常时，血清钙浓度低于2.2 mmol/L为低钙血症。15血清蛋白浓度正常时，血清钙浓度高于2.75 mmol/L为高钙血症。16. 血清磷浓度低于0.8 mmol/L为低磷血症。17. 成人血清磷大于1.61 mmol/L, 儿童大于1.9 mmol/L 为高磷血症。（二）问答题1 小儿体液及体液代谢与成人相比有什么特点？答：体液量按单位体重计算，小儿体液量占体重的比例高，年龄越小，比例越高。小儿体液总量中细胞外液特别是组织间液占的比重较大。小儿时期体液代谢旺盛，水的交换率高，在疾病过程中易发生脱水。2 人缺钾为什么会引起肾功能障碍？答：人慢性缺钾主要引起肾小管上皮细胞发生空泡变性、肾间质纤维化、肾小球硬化、肾小管萎缩或扩张等，产生缺钾性肾病，尿浓缩发生障碍；同时，缺钾使腺苷酸环化酶活性减低，造成对ADH反应性降低，结果对水的重吸收减少而有多尿。3 给予利尿剂对于血钾有什么影响？答：利尿剂有排钾性利尿剂和潴钾性利尿剂两类。排钾性利尿剂如噻嗪类、呋塞米、依他尼酸等长期或大量应用，可造成低钾血症；潴钾性利尿剂如螺旋内酯、氨苯蝶啶等长时间大量应用可导致高钾血症。4 简述低钾血症和高钾血症的心电图变化有何不同？答：低钾血症时，由于心室肌复极延迟，表现为ST段下降、T波变平、U波增高、 QRS波群变宽等。高钾血症时，由于心室肌复权加速，表现为T波狭窄而高耸，PR间期延长等。5 简述低钾血症和严重高钾血症为何均可导致骨骼肌兴奋性降低？答：低钾血症时，细胞内外K+浓度差增大, 静息膜电位负值变大, 发生超极化阻滞, 由于膜电位与阈电位间距离过大，使除极化障碍；严重高钾血症则可使静息膜电位负值极度变小，接近阈电位，发生除极化阻滞，快钠通道关闭，故两者均可导致骨骼肌兴奋性降低。6 高钾血症时降低血钾的方法有哪些？答：降低血钾的常用方法有：同时静脉注射葡萄糖和胰岛素可使细胞外钾移入细胞内；阳离子交换树脂口服或灌肠，或用腹膜透析或血液透析（人工肾）移出体内过多的钾。透析是最有效的排钾措施。7为什么早期或轻症的血钠增多性体液容量减少（高渗性脱水）病人不易发生休克？答： 血钠增多性体液容量减少病人由于细胞外液渗透压升高, 通过刺激口渴中枢而饮水增加;刺激下丘脑使ADH 分泌增加而导致肾脏远曲小管及集合管重吸收水增加; 细胞内液的水分外移, 使细胞外液得到补充, 故不易发生休克。8 哪种类型体液容量减少（脱水）易发生脑出血?为什么?答：血钠增多性体液容量减少（高渗性脱水）的某些严重病例,易出现脑出血。这是因为细胞外液渗透压显著升高可导致脑细胞脱水和脑体积缩小，其结果使颅骨与脑皮质之间的血管张力变大，进而破裂而引起脑出血，特别是以蛛网膜下腔出血较为常见。9 简述严重高钾血症心脏停搏的机制？答：严重高钾血症时，细胞内外钾浓度差和静息电位显著变小，当接近阈电位时，快钠通道失活，心肌兴奋性和传导性明显降低；心肌细胞膜对钾的通透性增高，细胞内钾外流加速，动作电位“平台期”中钙离子内流受抑制，自律细胞复极四期钠电流相对缓慢，导致自律性降低、收缩性减弱。10简述心肌细胞膜上钾通道的类型及其与心肌细胞电活动的关系？答：心肌细胞膜上有多种不同类型的钾电流（或K通道），主要包括内向整流性钾电流（Iki），短暂的外向钾电流（Ito），延迟整流性钾电流（Ik），它们分别参与心肌细胞不同的电位活动。内向整流性钾电流（Iki），是静息电位形成的基础，也参与动作电位复极2期（平台期）和3期的形成；短暂的外向钾电流（Ito）是形成快反应细胞复极1期的主要离子电流；延迟整流性钾电流（Ik）参与动作电位复极2期和3期的形成，在自律细胞的复极4期，该电流又呈进行性衰减，是产生4期自动除极的主要原因。心肌细胞对细胞外K + 变化很敏感，快反应细胞（心房肌、心室肌和浦肯野细胞）比慢性反应细胞（窦房结、房室结中的自律细胞）更为敏感，其中，心房肌最为敏感，浦肯野细胞次之，而窦房结最不敏感。11 在低钾血症时心肌细胞膜电位增加，为什么心肌的传导性减慢？答：心肌传导性主要受动作电位0期除极幅度和速度的影响，而兴奋前膜电位水平是决定0期除极辅导和上升速度的重要因素。心肌细胞静息电位主要是由于K顺电化学梯度跨膜外流而形成的，在低钾血症时，由于跨膜K浓度梯度增大，虽然导致心房肌、心室肌细胞膜电位大于静息电位，出现超极化，但0期除极速度和幅度只略增加，传导速度增加很少，这因为膜反应曲线即：0期除极的最大速率和静息电位值之间的关系呈S形曲线，当静息电位达90mV时，膜受刺激除极达阈电位水平后，Na通道已几乎全部激活，0期除极基本达最大速度，所以，即使在低钾血症时心肌细胞出现超极化，传导速度也不会增加。但浦肯野细胞在低钾血症时膜电位减小，除极时钠内流速度减慢，0期除极速度下降，因此，心肌传导性降低。12 PTH是如何调节钙磷代谢的？答：PTH通过下列机制调节钙磷代谢： 激活骨组织各种细胞，释放骨钙入血；增强远曲小管对Ca2+的重吸收，抑制近曲小管对磷的重吸收，起保钙排磷的作用；促进维生素D3的激活，促进肠钙的吸收。13简述低镁血症常导致低钙血症和低钾血症的机制？答： 镁离子是许多酶系统必要辅助因子，其浓度降低常影响有关酶活性，导致低钙血症和低钾血症的机制是：低镁血症时，使靶器官-甲状旁腺腺体细胞中腺苷酸环化酶活性降低，分泌PTH减少，同时靶器官对PTH的反应也减弱, 使肾脏重吸收钙、肠吸收钙和骨钙动员减少，导致低钙血症。低镁血症时，Na+-K+-ATP酶失活，肾脏保钾作用减弱（肾小管重吸收K+减少），尿排钾过多，导致低钾血症。14 某婴儿腹泻3天，每天10余次，为水样便。试问该婴儿可发生哪些水电解质和酸碱平衡紊乱？为什么？答： (1)婴幼儿腹泻钠浓度低的水样便（粪便钠浓度在60mEq/L以下），失水多于失钠，故可发生高渗性脱水; (2) 肠液中含有丰富的K+、Ca2+、Mg2+,故腹泻可导致低钾血症、低钙血症、低镁血症。(3)肠液呈碱性，腹泻丢失大量NaHCO3,可导致代谢性酸中毒。15 钾代谢紊乱与酸碱平衡紊乱有何关系? 其尿液酸碱度的变化有何特征?答： 钾代谢紊乱与酸碱平衡紊乱的关系极其密切，常常互为因果。高钾血症酸中毒，酸中毒高钾血症；低钾血症碱中毒，碱中毒低钾血症。低钾血症时，细胞内液K+转移到细胞外，细胞外液H+则移入细胞内, 造成细胞外碱中毒而细胞内则为酸中毒。此时，由于肾小管上皮细胞内K +浓度降低，使H+-Na +交换多于K+-Na+交换,故而排H+增加, 尿液呈酸性。这样，由于低钾血症引起的代谢性碱中毒却排出酸性尿，故称为反常性酸性尿。高钾血症时的情况，恰好与之完全相反，引起代谢性酸中毒和反常性碱性尿。16 低血钠性细胞外液减少为什么?易发生休克? 答： 这是因为低血钠性细胞外液减少病人的特点是失钠多于失水, 使细胞外液渗透压降低, 后者通过如下三种机制细胞外液进一步减少：抑制口渴中枢使患者丧失口渴感而饮水减少; 使下丘脑分泌ADH 减少，使远曲小管和集合管重吸收减少，导致肾脏排尿增加;细胞外液的水分向相对高渗的细胞内转移。由于低渗性脱水时，脱水的主要部位是细胞外液，故低渗性脱水的病人易发生休克。17 试述频繁呕吐引起低钾血症的机理：答：由于频繁呕吐，会导致大量胃液丧失。1)胃液中含钾丰富, 其大量丢失必然导致K+的大量丢失; 2)胃液中HCl浓度很高，H+和Cl+大量丧失，均可导致代谢性碱中毒。在碱中毒时，细胞内H+向细胞外转移，而细胞外K+则向细胞内转移;同时肾小管排H+减少而泌k+增加; 3)大量胃液丧失可致细胞外液容量缩小, 醛固酮分泌增多后者能促进肾小管泌钾增多。所有这些,均导致了低钾血症的发生。18试述腹泻病人大量滴注葡萄糖液后出现腹胀的机制？答：腹泻病人大量滴注葡萄糖液后出现腹胀的机制有：1）腹泻丢失大量钾离子；2）滴注大量葡萄糖液使血糖升高，细胞在胰岛素作用下合成糖原过程中，消耗大量钾离子；3）胰岛素刺激骨骼肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性，钾向细胞内转移；4）大量滴注葡萄糖液使血浆渗透压升高，肾脏产生渗透性利尿效应而丢失钾。这些必然导致急性低钾血症发生。后者，既可引起肠道平滑肌细胞发生超极化阻滞，进而兴奋性降低，又可使细胞代谢障碍而能量合成不足。这些会使肠蠕动减慢，细菌繁殖发酵，发生腹胀。19 低钙血症对机体有哪些主要影响？其机制如何？答：低钙血症对机体的影响及其机制主要有：使神经肌肉兴奋性增高：因Ca2+ 可降低神经肌肉兴奋性，血钙降低时神经肌肉兴奋性增高，可出现手足抽搐等；使心肌兴奋性、传导性增高：因Ca2+ 对钠内流有竞争性抑制作用，即膜屏障作用，低钙时该作用减弱，快钠通道易激活，即阈电位下移，与静息电位的距离缩小，故兴奋性增高。且因静息电位未变而快钠通道易激活故使传导性增高；使骨质代谢障碍：小儿易患佝偻病，成人可出现骨质疏松，骨软化。此外婴幼儿缺钙时免疫功能低下，易发生感染等。20试述肾脏排镁过多导致低镁血症的常见原因及其机制？答：肾脏排镁过多导致低镁血症的常见原因及其机制是： 大量使用利尿药：速尿、利尿酸等利尿剂使肾小管对镁的重吸收减少；肾脏疾病 急性肾小管坏死、慢性肾盂肾炎、肾小管酸中毒等因肾小管功能受损和渗透性利尿，导致镁从肾脏排出过多；糖尿病酮症酸中毒：高血糖渗透性利尿和酸中毒干扰肾小管对镁的重吸收；高钙血症：如甲亢、维生素中毒时，因为钙与镁在肾小管重吸收过程中有竞争作用；甲状旁腺功能低下：PTH可促进肾小管对镁的重吸收；酗酒：酒精可抑制肾小管对镁的重吸收。这些原因都可通过肾脏排镁过多而导致低镁血症。第七章酸碱平衡紊乱答案一、名词解释1. 酸碱平衡：指生理情况下，机体自动维持体内酸碱相对稳定的过程称为酸碱平衡。2. 酸碱平衡紊乱：指病理情况下，因酸碱超负荷、严重不足或/和调节机制障碍，导致体内酸碱稳态破坏，称为酸碱平衡紊乱或酸碱失衡。3. 挥发酸：即碳酸，可以CO2形式从肺排出体外，故称为挥发酸。4. 固定酸：又称为非挥发酸，指体内经肾由尿排出的酸性物质。5. 动脉血二氧化碳分压：指血浆中呈物理溶解的CO2分子产生的张力。6. 标准碳酸氢盐：指在标准条件下（即PaCO2为40 mmHg、血氧饱和度为100%、温度为38）测得的血浆中HCO3-的含量。7. 单纯型酸碱平衡紊乱：指由HCO3-或PaCO2其中一个因素原发改变引起的酸碱失衡。8. 代谢性酸中毒：是以血浆HCO3-原发性减少导致pH降低为特征的酸碱平衡紊乱。9. 呼吸性酸中毒：是以血浆H2CO3浓度或PaCO2原发性增高导致pH降低为特征的酸碱平衡紊乱。10. 代谢性碱中毒：是以血浆HCO3-原发性增高导致pH上升为特征的酸碱平衡紊乱。11. 反常性酸性尿：指低钾血症时，由于细胞内的K+向细胞外转移，同时细胞外的H+向细胞内转移，引起细胞外液碱中毒、细胞内酸中毒并缺K+，肾小管上皮细胞H+-Na+交换增多，而K+-Na+交换减少，H+排出增多使尿液呈酸性，称为反常性酸性尿。12. 盐水反应性碱中毒：指胃液大量丢失或长期应用利尿剂时，在丢失H+的同时也伴有Cl-和K+的丢失、细胞外液减少和有效循环血量不足，从而影响肾排出HCO3-的能力，使碱中毒得以维持，仅用生理盐水治疗就能使碱中毒得以纠正。13. 盐水抵抗性碱中毒：主要见于原发性醛固酮增多症、Cushings综合征、血容量减少引起的继发性醛固酮增多症、严重低血钾及全身性水肿使用利尿药后等，碱中毒的维持因素是盐皮质激素的直接作用和低血钾，单纯补充盐水往往无效。14. 呼吸性碱中毒：是以血浆H2CO3浓度或PaCO2原发性减少而导致pH升高为特征的酸碱平衡紊乱。15. 混合型酸碱平衡紊乱：指同一患者同时并存有两种或两种以上单纯型酸碱平衡紊乱。二、问答题1. 机体调节酸碱平衡的主要方式有哪些？各有何特点？机体调节酸碱平衡的主要方式有四种：血液缓冲：其特点是即刻发挥作用与总体能力有限；肺脏调节：其特点是迅速而强大，只对挥发酸有调节作用；肾脏调节：其特点是缓慢而持久，可调节排出固定酸和保留碱（HCO3-）的量；细胞调节：作用较快、较强，但易引起电解质平衡紊乱。2. 何谓AG？简述其临床意义。 AG即阴离子间隙，是血浆中未测定的阴离子（UA)与未测定的阳离子(UC)的差值。临床上AG的测定实际按下式AG=Na+-Cl-HCO3-计算，正常值=12(士2) mmol/L。AG主要由SO42-、HPO42-及有机酸根组成，也受Pr-影响。在酸碱紊乱中，AG大于16 mmol/L常指示有机酸（磷酸盐、硫酸盐、乳酸、酮体等）增多型代谢性酸中毒的存在。3. 何谓AB？简述在急性和慢性呼吸性酸中毒时其变化的差异。AB即实际碳酸氢盐，指隔绝空气的血液标本在实际PaCO2、体温和血氧饱和度条件下测得的血浆HCO3-浓度。正常值为2227 mmol/L。AB除受病因和肾代偿影响外，还直接受PaCO2值高低的影响。急性呼吸性酸中毒时，AB由于PaCO2的升高而轻度增加；慢性呼吸性酸中毒时，AB由于PaCO2和肾代偿的双重影响，其值显著增高。4 . 何谓反常性碱性尿？酸中毒时尿液一般呈酸性，但在高钾血症引起的酸中毒时，因肾小管泌H+减少，尿中H+减少，HCO3-增多，尿呈碱性，此为反常性碱性尿。5. 哪些情况容易发生AG增高型代谢性酸中毒？原因如何？容易引起AG增高型代谢性酸中毒的原因主要有四类：乳酸性酸中毒：缺氧、严重肝病使乳酸生成增多或肝转化减少。酮症酸中毒：糖尿病、饥饿等使脂肪大量动员，酮体（-羟丁酸、乙酰乙酸）生成增多。严重肾功能衰竭：肾小球滤过率显著降低使固定酸（硫酸、磷酸）排出障碍。水杨酸中毒（大量摄入阿司匹林），使血中有机酸阴离子含量增加，AG增大。6. 为何急性呼吸性酸中毒患者的中枢神经系统功能紊乱较代谢性酸中毒患者严重？酸中毒时因pH降低，脑内ATP生成减少，抑制性递质含量增加，故中枢神经系统功能抑制。急性呼吸性酸中毒时，CO2大量潴留，且快速弥散入脑，而HCO3-弥散较慢，因此中枢酸中毒比外周更明显。且CO2可扩张脑血管，使颅内压和脑脊液压力增高，因此急性呼吸性酸中毒患者的中枢神经系统功能紊乱较代谢性酸中毒患者严重。7. 试述缺钾引起代谢性碱中毒的机制。缺钾可引起代谢性碱中毒，这是由于：细胞外液K+降低使细胞内K+向细胞外转移，而细胞外H向细胞内转移，造成细胞外液H降低，即碱中毒；肾小管上皮细胞缺钾，使K-Na交换减少，而H-Na交换增强，肾排H增多、重吸收HCO3-增多，故缺钾易引起代谢性碱中毒。8. 试述代谢性酸中毒抑制心血管系统功能的机制。代谢性酸中毒引起的心血管系统功能紊乱包括: 血管对儿茶酚胺的敏感性下降，毛细血管前括约肌松弛，毛细血管网开放，回心血量减少，易发生低血压、休克；H+抑制Ca2+内流及H+可与Ca2+竞争结合肌钙蛋白，阻断有效横桥形成，心肌收缩性降低，CO减少；代谢性酸中毒引起的高钾血症可致心律失常（传导阻滞、室颤）。9. 试述急性呼吸性碱中毒病人的代偿变化及血气指标特点。急性呼吸性碱中毒时机体主要靠缓冲系统代偿，但效能不大，细胞外液缓冲效果不明显，而细胞内液中一般细胞的缓冲导致低钾血症的发生及细胞外液H2CO3代偿性升高。红细胞的缓冲导致高氯血症的发生。急性呼吸性碱中毒时酸碱指标变化为PaCO2降低、AB降低、SB、BE正常，AB7.45。10. 试述慢性呼吸性酸中毒病人的代偿变化及血气指标特点。慢性呼吸性酸中毒主要靠肾代偿。PaCO2升高、H+升高，肾排H+、NH4+，大量重吸收和产生NaHCO3，排酸性尿，使血液中HCO3-继发性升高。慢性呼吸性酸中毒时酸碱指标变化为 PaCO2升高、 SB升高、AB明显升高、BE正值增大，ABSB、pH多数在正常范围（代偿性慢性呼吸性酸中毒），严重时可小于7.35（失代