从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性PPT.pptx

从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性 1 PPT学习交流 2 NSAID的百年发展 非甾体抗炎药 NSAIDs 的发展简史 1860年 Rev EdmondStone观察到柳树皮有明显止痛效果 水杨酸合成 1863年 1899年 1960年 阿司匹林上市 上百种的NSAIDs逐步发展和上市 1971年 1991 1995年 2002年 环氧化酶两种异构体COX 1和COX 2的发现和COX概念形成 发现COX 3 JohnVane提出NSAIDs作用机理 抑制前列腺素合成酶的学说 2 PPT学习交流 2 抗风湿 NSAID 镇痛 退热 抗血小板聚集 老年痴呆病 抑制肿瘤 NSAID的适应证 3 PPT学习交流 2 NSAIDs类药物抗炎镇痛临床应用广泛 1 杨世杰 药理学 人民卫生出版社 2001 1 镇痛但无抗炎作用 镇痛但无抗炎作用 抗炎 镇痛 NSAIDs 除对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚 麻醉性镇痛剂 强阿片类 弱阿片类 4 PPT学习交流 2 NSAIDs类药物的疗效已被全球认可 NSAIDs 世界范围使用最广泛的一类处方药美国 1700万人日常用药 7300万张处方 年英国 2300万张处方 年 1200万张用于 60岁者英国 澳大利亚 20 的住院病人用NSAIDs3000万人 天 60岁占40 5亿 年 5 PPT学习交流 2 非选择性NSAIDs消化道损害特点 1早2高3危害 3 1 SimonLS etal ArthritisRheum 1998 41 1591 1602 2 Gastroenterology 2005May 128 5 1172 8 2 上消化道损害 短期服用即可发生 下消化道损害 不但发生早 而且更具有普遍性 6 PPT学习交流 2 非选择性NSAIDs消化道损害特点 1早2高3危害 1 SinghandRosenRamey JRheumatolSuppl 1998 51 8 16 2 Tram rMRetal Pain 2000 85 169 182 3 SinghG etal TheJournalRheumatology1999 Vol26 56 18 24 7 PPT学习交流 2 1 Tram rMRetal Pain 2000 85 169 182 服用2月以上非选择性NSAIDs即会导致严重后果 8 PPT学习交流 2 胃肠道损伤是伴随非选择性NSAIDs的百年难题 1 NealM Davies etal JPharmPharmaceutSci 2000 3 1 137 155 2 ThomasJ Schnitzer etal JournalofPainandSymptomManagement 2002 23 4s S24 S30 3 AngelLanas etal AnnRheumDis 2010 69 1453 1458 9 PPT学习交流 2 2010年LOGICA研究简介 LOGICA研究对3293名需要使用NSAIDs治疗的骨关节炎患者进行胃肠道风险评估 将NSAIDs相关的胃肠道风险分为3级 胃肠道风险分级 高风险 有胃肠道出血史 使用抗凝剂 或存在3种右表中的危险因素中等风险 具备右表中任何1项危险因素低风险 不具备右表中任何危险因素 AngelLanas etal AnnRheumDis2010 69 1453 1458 高剂量NSAID NSAID用于治疗关节炎患者疼痛的最大推荐剂量 如双氯芬酸 150mg d 醋氯芬酸 100mg d 美洛昔康 15mg d 奈普生 1000mg d 吡罗昔康 20mg d 布洛芬 1800mg d 使用2种NSAIDs 可包括低剂量阿司匹林 抗凝剂 华法林或双香豆素 10 PPT学习交流 2 2010年LOGICA研究结果 N 3293 需要使用NSAIDs治疗的患者中 超过86 的患者是胃肠道高危风险人群 AngelLanas etal AnnRheumDis2010 69 1453 1458 86 6 11 PPT学习交流 2 国内首个关于RA OA患者GI高危因素全国多中心横断面非干预调研 12 PPT学习交流 2 调研背景及目的 调研背景NSAIDs是关节炎患者最常应用的一类药物关节炎合并胃肠道 GI 高危因素的患者 GI风险最高可达正常人群的13 5倍目前中国关节炎患者合并GI高危因素的调查尚少调研目的调查国内处方NSAIDs关节炎患者GI危险因素发生情况调查国内关节炎患者对于服用NSAIDs的GI危险因素认知调查国内处方NSAIDs的关节炎患者的心血管风险情况 13 PPT学习交流 2 调研概况 ATTENTION项目是由中国医师协会发起全国多中心横断面非干预现场问卷调查研究 全国25家医院风湿免疫科医生参与 通过调研4400例RA OA患者年龄大于18岁确诊为OA或RA的患者有至少6个月的OA或RA病史有使用NSAIDs药物的指征患者本人同意参加问卷调查 14 PPT学习交流 2 常见胃肠道及心血管不良事件危险因素 包括急性心肌梗死 心绞痛 急发症状 15 PPT学习交流 2 疾病分布 16 PPT学习交流 2 关节炎患者胃肠道危险因素分布情况 N 4165 患者比例 17 PPT学习交流 2 不同疾病患者胃肠道危险因素分布情况 N 4165 注 因为OA合并RA患者130人 所以总数大于4165 患者比例 服用NSAIDs 高龄 吸烟 使用低剂量阿司匹林是OA RA患者共有的高危因素 18 PPT学习交流 2 国内近一半的关节炎患者不知晓胃肠道高危险因素的存在和危害 N 4165 患者比例 19 PPT学习交流 2 最常见的五大胃肠高危因素患者认知率较低 患者比例 N 4165 20 PPT学习交流 2 关节炎患者CV风险分布情况 N 4165 患者比例 21 PPT学习交流 2 总结 88 5 的关节炎患者合并有1个以上的危险因素11 55 的患者没有危险因素24 54 的患者有1个危险因素28 52 的患者有2个危险因素35 39 的患者有3个以上的危险因素关节炎患者合并最多的GI危险因素NSAIDs用药史 63 29 吸烟 40 43 高龄 31 14 应用糖皮质激素 28 26 使用低剂量阿司匹林 14 57 ATTENTION研究显示 22 PPT学习交流 2 关节炎患者胃肠道危险因素认知情况 不知晓率 抗凝药 83 70 糖皮质激素 74 34 吸烟 74 26 使用低剂量阿司匹林 69 88 NSAIDs用药史 63 45 幽门螺旋杆菌感染 58 91 消化道出血 穿孔史 57 83 高龄 56 55 消化道溃疡史 49 81 酗酒 40 53 23 PPT学习交流 2 研究表明 具有胃肠道危险因素人群发生胃肠道风险可高达正常人群的13 5倍 Garc aRodr guezLA etal Lancet1994 343 8900 769 72 24 PPT学习交流 2 Garc aRodr guezLA etal Lancet1994 343 8900 769 72 2 耿贯一等 流行病学 第四版 1997 56 3 Rodr guezLAG etal ArthritisRes2001 3 2 98 101 4 BardouM etal JointBoneSpine2010 77 1 6 12 使用NSAIDs前应先评估胃肠道风险 GI gastrointestinal 胃肠道 使用NSAIDs 150天内单次或多次使用NSAIDs 使用低剂量阿司匹林 30天内使用 剂量为75mg d 25 PPT学习交流 2 胃肠道危险因素 高龄 高龄 年龄 60岁 是发生NSAIDs相关上胃肠道出血及穿孔事件的独立危险因素1一项在英国进行的对1475例上消化道出血 穿孔的病人的研究显示 与 60岁人群相比 高龄增加患者服用非选择性NSAIDs的上胃肠道出血 穿孔风险 可达13 2倍1 GarciaRodriguezLA etal Lancet 1994 26 343 769 772 26 PPT学习交流 2 胃肠道危险因素 长期使用NSAIDs NSAID可对胃黏膜造成损害 是唯一确定的消化性溃疡致病因子1 美国的报道显示 每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约107000人 其中死亡16000人2 研究显示 150天内单次或多次使用NSAIDs的患者发生胃肠道风险较未使用者增加4 7倍3 NSAIDs导致的胃肠道并发症具有发生早4 发生率高5 隐匿性强5 危害严重7的特点 李国庆 现代诊断与治疗 2005 16 6 378 379 蒋宗滨 中国疼痛医学杂志 2006 12 4 241 243 GarciaRodriguezLA etal Lancet 1994 26 343 769 772 BaskinWN etal AnnInternMed 1976 85 3 299 303 LanzeFL etal AlimentPharmacolTher 1999 13 6 761 7 Singh etal ArchInternMed 1996 156 1530 1536 SinghG etal TheJournalRheumatology 1999 26 56 18 24 27 PPT学习交流 2 胃肠道危险因素 使用糖皮质激素 使用糖皮质激素的患者发生胃肠道风险是正常人群的8 5倍 GarciaRodriguezLA etal ArthritisRes 2001 3 2 98 101 28 PPT学习交流 2 胃肠道危险因素 使用低剂量阿司匹林 美国有58 的老年人服用阿司匹林以预防心血管疾病 其应用呈持续上升趋势1 2 使用低剂量阿司匹林导致的胃肠道风险是未使用者的2倍3 1 吴小艳 药物不良反应杂志 2010 12 2 149 2 HerlitzJ etal AmJCardiovascDrugs 2010 10 2 125 141 3 GarciaRodriguezLA etal ArthritisRes 2001 3 2 98 101 29 PPT学习交流 2 NSAIDs相关的上 下胃肠道损伤 图片来自C GIVE病例收集项目 30 PPT学习交流 2 服用阿司匹林16分钟和30分钟后的胃粘膜变化 图示服用阿司匹林16分钟和30分钟后胃粘膜的变化 可以明显看到正常光滑完整的胃粘膜小凹之间出现了凹凸不平的蜂巢状损伤 以及粘膜表面的空心状改变 BaskinWN etal AnnalsofInternalMedicine 1976 85 299 303 正常胃粘膜扫描电镜照片 400倍 服药16分钟时胃粘膜扫描电镜照片 400倍 服药30分钟时胃粘膜扫描电镜照片 2000倍 31 PPT学习交流 2 接受双氯芬酸加奥美拉唑治疗组患者上和下胃肠道不良事件发生率是接受塞来昔布治疗组患者的4倍 意向分析人群 4倍 NSAID与上和下胃肠道不良事件风险 ITT人群 主要终点 ChanFK etal Lancet 2010Jul17 376 9736 173 9 32 PPT学习交流 2 ATTENTION调研引发的对非甾体类抗炎药心血管安全性思考 33 PPT学习交流 2 最新发表的网式荟萃分析 关于非甾体类抗炎药物心血管安全性的网式荟萃分析2011年1月11日在线发表于BMJ杂志2循证医学等级为 a级 一种新型荟萃分析 可进行数据间接比较 减少了直接进行小样本研究比较而产生的偏倚1 1 ThomasLumley Statist Med 2002 21 2313 2324 2 SvenTrelle etal BMJ2011 342 7789 c7086 34 PPT学习交流 2 概述 SvenTrelle etal BMJ2011 342 7789 c7086 35 PPT学习交流 2 大多数NSAID增加心血管源性死亡风险 纳入26项研究 312例事件 占总死亡的46 与安慰剂对比 除了萘普生 其他药物均增加心血管源性死亡风险 有利于安慰剂 有利于NSAID SvenTrelle etal BMJ2011 342 7789 c7086 36 PPT学习交流 2 萘普生220mgBid 1332患者年 HR 1 57 95 CI 0 87 2 81 P 0 13 塞来昔布200mgBid 1346患者年 安慰剂 1982患者年 1 11 1 26 1 73 每100人年APTC事件数 HR 1 14 95 CI 0 61 2 15 P 0 68 ADAPTResearchGroup PublicLibrSci PLoS ClinTrials 2006 e33 1 10 塞来昔布心血管事件发生率与安慰剂相似 37 PPT学习交流 2 但是 SCOX 2I的心血管风险尤其高 BMJ2011 342 c7086 NSAIDs对心梗的风险 入选31项研究 受试者达到116429例患者 115000多例患者随访了数年 38 PPT学习交流 2 可能的作用机制 选择性COX 2抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素 因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡 出现促凝现象 由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生 COX 2选择性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜 可能增加心血管系统血栓事件的发生 39 PPT学习交流 2 小结 国外LOGICA研究显示超过86 的患者是胃肠道中 高危风险人群国内ATTENTION调查显示超过88 的患者是胃肠道中 高危风险人群国内近一半的患者不知晓胃肠道高危因素的存在及其危害由国内外调查研究引发深思 使用NSAIDs前应先评估胃肠道风险高龄 使用NSAIDs 糖皮质激素 低剂量阿司匹林者应慎重NSAIDs应用塞来昔布治疗其胃肠道风险较低 40 PPT学习交流 2 对COX同工酶的再认识 WilliamsCSetal AmJPhysiol 1996 270 1 G393 G400WilliamsCSetal Gastroenterology 1996 111 4 1134 1140SanoHetal CancerRes 1995 55 17 3785 3789JanMSchwabetal Lancet 2003 361 981 982 COX分类 功能及与NSAIDs的关系 COX COX 1 分布广泛维持机体重要生理功能NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应 如胃肠道损伤等 COX 2 生理状态下也少量存在炎症过程中大量合成NSAIDs类抑制该酶 发挥抗炎 止痛 解热的药理作用 COX 3 具体不明 可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关 41 PPT学习交流 2 藉此而分类 COX 2抑制剂 特异性COX 2抑制剂传统NSAIDs 非选择性COX 2抑制剂 NSAIDs类药物 42 PPT学习交流 2 1 MacDonaldTMetal Gut 2003 52 1265 1270 严重上消化道事件 胃肠道出血风险昔布类药物明显低于非选择性NSAIDs 胃肠道出血相对风险 95 CI P 0 043 美洛昔康 其他非选择性NSAIDs 昔布类药物 RR 0 84 RR 0 36 RR 1 0 P 0 303 95 CI 0 60 1 17 95 CI 0 14 0 97 7100患者 年 1600患者 年 628 000患者 年 64 一项比较选择性COX 2抑制剂和美洛昔康 相对其它非选择性NSAIDs在需要住院治疗的上消化道出血发生率的队列研究 43 PPT学习交流 2 溃疡并发症 穿孔 溃疡出血 梗阻 症状性溃疡是指内窥镜或钡餐透视检查确诊的溃疡 但不伴有消化道出血 严重上消化道事件 溃疡并发症及症状性溃疡昔布类明显低于非选择性NSAIDsCCESS I研究1 选择性的