立足长远目标,关注综合获益已审批

,立足长远目标，关注综合获益 2型糖尿病长期治疗之策,目录,2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合管理的机制初探利拉鲁肽早期起始，长期使用，综合获益,2013版CDS指南指出2型糖尿病防治的三级预防概念,因此，对已诊断的2型糖尿病患者，预防并发症的发生是重要的治疗目标,Chin J Diabetes Mellitus.2014 Jul,6(7):447-498,2型糖尿病的长期和短期治疗目标,近期目标：通过控制高血糖和相关代谢紊乱来消除糖尿病症状和防止出现急性代谢并发症,远期目标：通过长期良好的代谢控制达到预防慢性并发症，提高患者生活质量和延长寿命的目的,Chin J Diabetes Mellitus.2014 Jul,6(7):447-498,Rury R.H.et al.N Engl J Med 2008;359:1577-89,糖尿病相关终点：猝死，高/低血糖引起的死亡，致死性/非致死性心梗，心衰，肾衰竭，致死性/非致死性中风，截肢等,强化血糖控制，可以明显的减少2型糖尿病并发症,Any diabetes-related end point,Microvascular disease,UPKDS研究,HbA1c每降低1%，各种并发症风险均明显下降,Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.,周围血管病变导致的截肢或死亡,微血管病变,任一糖尿病相关终点,白内障摘除术,心衰,心肌梗死,UKPDS研究证实，每降低1%HbA1c,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P=0.021,P0.0001,强化生活方式干预组:通过限制热量摄入和增加运动，达到并维持降低体重7%,Look AHEAD Research Group. Lancet Diabetes Endocrinol.2014 Oct;2(10):801-9.2013 ADA, /Presentations_Details.aspx?session=4297,降低体重可以降低T2DM患者微血管并发症的风险,Look AHEAD 研究,降低2型糖尿病患者血压，可以明显减少心血管并发症和死 亡率,Patel A,et al. Lancet.2007 Sep 8;370(9590):829-40.,All-cause mortality,Combined primary outcome,Combined primary outcome：包括大血管事件和微血管事件,ADVANCE研究,Colhoun HM,et al. Lancet.2004 Aug 21-27;364(9435):685-96.,-27%,-32%,Primary end point : major cardiovascular events,Cumulative hazard(%),Cumulative hazard(%),All-cause mortality,Any cardiovascular endpoint,相对风险-27%(95%CI-48 to 1),p=0.059,Cumulative hazard(%),相对风险-37%(95%CI-52 to 17),p=0.001,相对风险-32%(95%CI-45 to 15),p=0.001,年,年,年,安慰剂阿托伐他汀,-37%,调节2型糖尿病患者的血脂水平，可以明显减少心血管并发症和死亡率,安慰剂阿托伐他汀,安慰剂阿托伐他汀,CARDS研究,各国指南均强调2型糖尿病需要进行综合管理,Diabetes Care.2013 Jan;36 Suppl 1:S11-66. doi: 10.2337/dc13-S011European Heart Journal (2013) 34, 30353087AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36,目录,2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合管理的机制初探利拉鲁肽早期起始，长期使用，综合获益,GLP-1RA平稳降糖机制 GLP-1RA中枢减重机制 GLP-1RA低收缩压机制GLP-1RA调节血脂机制,2型糖尿病是慢性进展性疾病,Simonson GD, Kendall DM. Coron Artery Dis. 2005;16:465-472.,随着病程进展，患者血糖控制逐渐恶化,13,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998:352:85465. Kahn et al. (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:242743,HbA1c中位数 (%),T2DM平稳控糖，必须控制疾病进展,疾病进展,HbA1c7%,细胞功能恶化,胰岛素抵抗增加,利拉鲁肽改善胰岛功能,降低脂毒性的危害改善由于脂毒性导致的细胞凋亡,增加胰岛的功能增加细胞的数量抑制a细胞的数量增加胰岛素分泌抑制胰高糖素的分泌这种双向调节作用在糖尿病早期小鼠中更明显,Yu X,et al. J Cell Biochem. 2014 Jun;115(6):1166-75.Guo X,et al. Peptides.2014 Feb;52:134-42.,2014年最新的中国基础研究证实：,利拉鲁肽改善胰岛素抵抗,利拉鲁肽,FGF-21的活性,FGF-21受体的表达,肝脏GLUT-4 的表达,骨骼肌GLUT-4 的表达,胰岛素抵抗,肝脏,骨骼肌,Gangyi Yang,et al. PLoS One.2012;7(11):e48392Bing Wang,.et al. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE 32: 892-900, 2013,FGF-21：成纤维生长因子-21GLUT-4：葡萄糖转运蛋白-4,目录,2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合管理的机制初探利拉鲁肽早期起始，长期使用，综合获益,GLP-1RA平稳降糖机制 GLP-1RA中枢减重机制 GLP-1RA降低收缩压机制GLP-1RA调节血脂机制,Simpson et al.Expert Rev Endocrinol Metab.2008;3:577-592; Cooke & Bloom.Nature Reviews Drug Discovery 2006;5:919-931,食欲减退的神经肽(饱食信号)前阿黑皮素原(POMC)可卡因-苯丙胺调节转录肽(CART),促进食欲的神经肽(饥饿信号)神经肽 Y (NPY)刺鼠肽基因相关蛋白(AgRP),皮质层,前额皮质层,下丘脑,杏仁体,伏隔核,瘦素,脑干,迷走神经出入,脑肠肽,脂肪组织,肠道,ARC：下丘脑弓状核； LHA：下丘脑外侧区；DMN：下丘脑背内侧核PVH：下丘脑前区； VMH：下丘脑腹内侧核,下丘脑是食欲调节的重要中枢结构,GLP-1RA增加弓状核饱食信号的水平,利拉鲁肽治疗后，弓状核中的CART mRNA水平明显增加，而POMC mRNA无明显变化。,CART,POMC,Diabetes 2010;59 (Suppl. 1):A159 (poster 583),p0.05,mRNA表达水平（任意单位）,GLP-1RA抑制由禁食导致的弓状核饥饿信号的增加,相比于体重匹配的禁食对照组，利拉鲁肽抑制了由于禁食所导致的弓状核饥饿信号AgRP 和NPY mRNA水平的增加。,AgRP,NPY,Diabetes 2010;59 (Suppl. 1):A159 (poster 583),mRNA表达水平（任意单位）,mRNA表达水平（任意单位）,p0.05,目录,2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合管理的机制初探利拉鲁肽早期起始，长期使用，综合获益,GLP-1RA平稳降糖机制 GLP-1RA中枢减重机制 GLP-1RA降低收缩压机制GLP-1RA调节血脂机制,Buglioni et al. Nat Med 2013;19:534-536 Kim M et al. Nat Med 2013; 19: 56757,GLP-1与心房GLP-1R结合分泌ANP,ANP降低血压通过:增加血管通透性舒张血管增加排钠，抑制肾脏对钠离子重吸收,进食刺激肠道分泌GLP-1,ANP：心房利钠肽cAMP：环磷酸腺苷Epac2： cAMP 激活的转换蛋白cGMP：环磷酸鸟苷,GLP-1通过与心房受体结合刺激ANP分泌实现对血压的调控,Li et al. Cardiovasc Diabetol.2014;13:36,利拉鲁肽增加T2DM患者ANP水平,目录,2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合管理的机制初探利拉鲁肽早期起始，长期使用，综合获益,GLP-1RA平稳降糖机制 GLP-1RA中枢减重机制 GLP-1RA降低收缩压机制GLP-1RA调节血脂机制,Sarah Farr et al.Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets,2014,14(2):126-136,MAG：单酰甘油 VLDL: 极低密度脂蛋白sdLDL:小而密低密度脂蛋白,T2DM血脂异常的原因肝脏是重要的调控器官,过度生成,乳糜微粒,Sarah F. et al.Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets,2014,14(2):126-136,GLP-1调控血脂的可能机制,目录,2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合管理的机制初探利拉鲁肽早期起始，长期使用，全面获益,LEAD-2研究：在基线时使用1种口服药的患者,Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2),Treatment difference in changes not analysedMean2SE,LEAD-2研究：在基线时使用2种口服药的患者,Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2),LEAD-2研究证实，基线降糖治疗越简单，利拉鲁肽降糖效果越好,Treatment difference in changes not analysedMean2SE,基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值（分层依据：糖尿病病程）,数据为平均值标准误 估计的治疗差异和p-值来自配对分析*p0.0001 vs.基线 ETD，估计的治疗差异,0-5 6-10 10 8.53 8.58 8.53,病程分层基线HbA1c,ETD：-0.25%,P=0.002,ETD：-0.46%,P0.001,*,*,*,-1.22,-1.01,Diabetologia 2013; 56 (Suppl. 1): S356 (Abstract 894),0-0.2-0.4-0.6-0.8-1-1.2-1.4,HbA1C变化（%）,EVIDENCE研究1年数据：病程越短者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优,-1.22,-1.01,0-0.5-1-1.5,*背景降糖治疗方案：一种、两种或三种以上口服降糖药物（OAD）或胰岛素OAD#ETD，估计的治疗差异,Diabetologia 2013; 56 (Suppl. 1): S356 (Abstract 894),基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值(分层依据：背景降糖治疗*数量),HbA1C变化（%）,EVIDENCE研究1年数据：背景降糖治疗越简单者使用利拉鲁肽治疗效果更优,利拉鲁肽治疗12个月，血糖和腰围明显降低,基线1.2mg 利拉鲁肽治疗12月后,# P0.001; *P0.05,Russo GT,et al.J Endocrinol Invest.2014 Aug 31.,N=115名2型糖尿病患者,利拉鲁肽治疗12个月，血压和血脂均明显改善,TC LDL HDL TG Non-HDL SBP DBP,182mg/dl,154mg/dl,102mg/dl,77mg/dl,43mg/dl,52mg/dl,184mg/dl,129mg/dl,140mg/dl,103mg/dl,139mmHg,124mmHg,85mmHg,76mmHg,*,*,*,*,*,*,*,*P0.05,Russo GT,et al.J Endocrinol Invest.2014 Aug 31.,N=115名2型糖尿病患者,9.08.58.07.57.06.5,Nauck et al. Diabetes Obesity Metab 2013; 15: 20412. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2012;35(10):1986-93.Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.,0.0,52周时改为利拉鲁肽,HbA1c（%）,Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年,LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利 la Colletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，HbA1c持续显著降低,周,意大利la Colletta医院研究：2年期随访研究,*前12个月多使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半,利拉鲁肽长期治疗，HbA1c持续显著降低,0 26 52 78,基线 4个月 8个月 12个月 16个月 20个月 24个月,8.46.4,Nauck et al. Diabetes Obesity Metab 2013; 15: 20412. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2012;35(10):1986-93.Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.,Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年,LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利la Colletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低,意大利la Colletta医院研究：2年期随访研究,*前12个月多使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半,利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低,0-1-2-3-4-5,0 13 26 39 52 65 78,9290888684,基线 4个月 8个月 12个月 16个月 20个月 24个月,体重(kg),利拉鲁肽长期治疗，腰围持续减少,Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12,0-0.2-0.4-0.6-0.8,LEAD-2研究:2年期研究,Nauck et al. Diabetes Obesity Metab 2013; 15: 20412. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2012;35(10):1986-93.Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.,Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年,意大利la Colletta医院研究:2年期随访研究,LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利la Colletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，血压持续改善,*前12个月多使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半,利拉鲁肽长期治疗，血压明显改善,SBP(mmHg),4个月 8个月 12个月 16个月 20个月 24个月,0.0-2.0-4.0-8.0-10.0,*,*,*,LDL-C,TC,TG,*,Fonseca V et al. International Diabetes Federation 21st World Diabetes Congress, 2011, Dubai, UAE. P-1355,利拉鲁肽改善T2DM血脂谱,0-0.1-0.2-0.3-0.4,自基线时的变化（%）,Inoue et al. Diabetology & Metabolic Syndrome 2014, 6:95,Months,0 3 6 9 12 24,0-2-4-6,Change in body weight(%),*,*,*,*,*,日本观察性研究证实：使用利拉鲁肽2年，可以明显降低HbA1c及体重,HbA1c(%),FPG(mmol/L),Weight(kg),HbA1c7%的患者比例,p0.0001,纳入分析的患者总数：n=2029,-1.0,-1.5,-1.8,-2.4,-4.1,-3.6,-0.8,-0.8,min,max,研究时间：26周至2年,随访2年仍有64.4% 的患者坚持使用利拉鲁肽,min,max,min,max,基线,8.5,10.0,95.6,Marre M et al. Diabet Med 2009;26:26878; 2. Nauck M et al. Diabetes Care 2009;32:8490; 3. Garber A et al. Lancet 2009;373:47381; 4. Zinman B et al. Diabetes Care 2009;32:122430; 5. Russell-Jones D et al. Diabetologia 2009;52:204655; 6. Buse JB et al. Lancet 2009;374:3947; 7. Pratley RE et al. Lancet 2010;375