纳米生物医药的研究现状.doc

纳米生物医药的研究现状摘要:纳米生物医药的迅速发展将极大地促进科学技术的重大发展和革新,引发信息技术、生物技术、生态环境技术等领域的技术革命和跨越式发展,并将可能带动下一次的工业革命。纳米生物技术一道促进新兴产业的发展,是未来高技术产业的制高点和国民经济的动力源泉。纳米生物材料作为人体内植入物和应用于组织工程将解决传统材料在临床应用的许多弊端。关键词:生物纳米;纳米技术;靶向Abstract:The rapid development of nano bio medicine will greatly promote the major development and innovation of science and technology, and lead to the technological revolution and leap forward development of information technology, biotechnology, ecological environment technology and other fields, and will be able to drive the next industrial revolution. Nano bio technology to promote the development of new industries, is the high tech industry in the future and the commanding heights of the power source of the national economy. Nano biomaterials as implants in human body and the application of tissue engineering will solve many problems in clinical application.Key words: biological nanometer; nanometer technology; target据世界卫生组织统计，每年世界上有1000万人患上癌症，而死于癌症的人数约600万，占全球死亡人数的12%(1。我国每年新增癌症患者180万，死亡140万，平均每3分钟就有1.3人死于癌症，而且癌症的发病率呈急剧上升趋势。在过去不到20年的时间内，我国癌症发病率上升69%，死亡率增长了29.4%。因此，癌症严重威胁着人类的健康和生命安全。目前，在癌症的治疗中细胞毒性药物起着举足轻重的作用。自上世纪40年代细胞毒性药物就已经用于恶性肿瘤的治疗，在随后的五十年中肿瘤药物研制和开发都是集中在细胞毒性药物上，先后开发了葱环类，铂类等一系列强有效的化疗药物。但细胞毒性药物在临床应用中存在靶向性低，副作用大的缺点，此外水溶性较差，体内的不稳定性和剂量限制性毒性等也进一步影响了这些药物的应用。如紫杉类药物对于一些肿瘤具有很好的疗效，但是由于其极低的水溶性需要用聚氧乙基蓖麻油增溶，因此容易产生一系列的过敏反应从而限制了紫杉醇的临床应用。而铂类药物也同样由于副作用较大而影响了其在临床治疗中的使用。顺铂(Cisplatin, CDDP)作为第一代铂类药物，于1971年进入临床试验，1978年正式上市，至今已超过30年，是目前临床最常用的广谱抗肿瘤药物之一。它是一种细胞周期非特异性抗肿瘤药物，具有抗癌作用强、抗癌活性高、可与多种抗肿瘤药物配伍产生协同作用且无交叉耐药等特点，被美国、加拿大等国推荐用于治疗黑色素瘤、头颈部癌、非小细胞肺癌、肝癌、子宫颈癌等癌症化疗的首选药物。和许多其他的抗肿瘤药物一样，作为细胞毒性药物，顺铂在临床应用中存在靶向性低，副作用大的缺点，如顺铂在临床使用后有不同程度的毒性反应，主要为肾毒性，消化道毒性、骨髓抑制等，此外体内的不稳定性和剂量限制性毒性等也进一步影响了它的应用。因此如何减少细胞毒类药物的副作用同时能够增加其疗效成为抗肿瘤药物研发中的一个相当重要的问题。为了解决这些缺点，科学家们正在致力于以载药纳米微粒为基础的药物传输系统的研究，关注的焦点集中在该系统的有效性和安全性。主要研究载药高分子纳米微粒的细胞毒性，如何提高载药纳米微球的靶向性，增加病灶部位的药物浓度以及降低药物的系统毒副作用。但是，纳米药物在有效性和安全性评价方面的技术性规范至今尚未建立。1 纳米及其纳米医药的概述纳米技术是指:“用纳米材料制造新型产品的科学技术。它是现代技术(合成技术、计算机技术、扫描隧道显微镜技术、微电子、核分析技术)和现代科技(化学、量子力学、混沌物理、介观物理学、分子生物学)综合的产物。”如今,纳米这一尖端科学技术,将会不断引发一系列的全新科学技术,例如纳米光学、纳米电子学、纳米机械与材料学等等。在新的世纪,纳米技术将陆续为人类带给更多超功能的生活用品与生产工具,将人类带向一个从未谋过面,高科技又完善的生活环境。当前,关于纳米技术的研究进展来看,它存在着三个不同概念: 概念一:将纳米技术定位成微加工技术的极限;概念二:分子纳米技术,即美国科学家德雷克斯勒于1986年创造的机器著作中的全新概念;概念三:以生物的角度为出发点。纳米生物材料亦可应用于制造各类组织的支架如血管、气管、输尿管、韧带与肌腱),组织工程用支架材料,内固定件,骨组织缺损修复材料。卫生部纳米生物技术重点实验室与美国合作开发的具有自塑能力的可吸收注射型纳米骨浆,已在美国、中国等多个国家开展临床实验,疗效显著,该纳米骨浆具有高度生物相容性且无致热源性。生部纳米生物技术重点实验室还与美国匹滋堡大学组织工程中心合作,已开始出骨组织工程纳米生物活性材料,该材料由氨基酸及其他无毒的生物活性物质构成(如:葡萄糖、甘油、胶原蛋白、聚二醇等),采用国际上称为“绿色化学”技术进行合成。并且材料中含有骨生长因子可促进新骨的生成及骨组织功能的恢复,从而缩短骨修复周期,增强再造骨的功能,提高再造骨的质量,而且可以修复大面积的骨缺损。同时在成骨过程中,纳米材料亦可作为填充物质和骨生长因子的载体起着桥梁的作用。伴随着新骨的生长,生物材料逐步降解,待新骨形成时,纳米材料将被组织安全吸收。该材料的下一步开发计划是使材料携带骨生长因子基因,纳米材料既作为填充物质,又是基因转染的载体。2 作用机理被动靶向：肿瘤组织的高通透性和滞留效应使得载物纳米微粒对肿瘤具有被动的靶向性或选择性的特征，系统在给药后在肿瘤组织中有较多的分布，称为肿瘤的被动靶向性。主动靶向：通过周密的生物识别设计，用经过修饰的药物载体主动将药物特异性导向靶组织或靶细胞。纳米微球能够大幅度改变药物的组织分布和代谢，提高药效并降低系统毒副作用，并且由于尺寸小于肿瘤血管内皮细胞之间的缝隙，容易进入肿瘤细胞中，加强抗肿瘤效果。3品种类别（1）高分子纳米微粒以具有良好生物相容性的聚电解质（壳聚糖、海藻酸、明胶等）为主要材料，在水相中制备，采用高分子单体对的方法，在天然高分子存在的水溶液中使单体聚合，与带相反电荷的天然大分子聚电解质通过静电作用，通过调节引发剂用量或反应物的浓度可以实现对纳米微球粒径的控制，从而形成尺寸可控，粒径均一的高分子复合纳米微球。南京大学丁丹采用此法制备了GEL-PAA纳米微球，用毒性较低的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和2 , 2-(乙烯二氧)双(乙胺)作为交联剂进行交联，用交联后的GEL-PAA纳米微球为载体负载顺铂。以肝癌细胞为例，通过实时近红外荧光造影技术，载铂GEL-PAA纳米微球可以大量累计到肿瘤部位，没有靶向到肿瘤部位的纳米微球可以轻易代谢出体外，毒副作用降低。国外的Min等人用5-胆烷酸改性的乙二醇修饰的壳聚糖制备得到包覆喜树碱的纳米药物载体，包覆药物的纳米载体尺寸为280330nm。由于喜树碱不溶于水，因此其可通过与改性壳聚糖上疏水链的疏水相互作用而被包裹，并且它的包封率超过80%。结果表明当纳米药物载体的载药率为5%，10%以及20%时对药物的缓释时间均可达到一周以上。Kim等人也用5-胆烷酸改性的乙二醇修饰的壳聚糖作为紫杉醇的纳米药物载体，其载药率可达到10%。通过体外缓释实验发现1天后药物的释放量为50%左右，经过10天药物的释放量为80%左右。此外通过细胞毒性实验发现，这些经过纳米载体包裹的药物对细胞的毒性都有大幅度的降低。（2）无机纳米材料载体复旦大学张晓鸿等人以MWNTs-COOH为载体，通过酞胺反应在碳纳米管上共价修饰了Cu-Zn SOD，并且通过控制原料投料量可控制SOD的接枝率，得到SOD接枝率分别为9%,18%,22%,27%,24%及29%，实验结果表明随着SOD投入量增加，体系SOD接枝率增加，然而SOD投入量增至一定程度，继续提高SOD投入量对体系之后利用SOD接枝率影响不大。SOD-g-MWNTsFITC对SOD-g-MWNTs进行荧光标记，并将FITC与细胞共培养，通过荧光显微镜观察碳纳米管携带SOD胞的情况，可以看到细胞内有FITC标记的SOD-g-MWNTs存在。用MTT方法研究了材料的细胞毒性，MWNTs-COOH以及SOD-g-MWNTs在20-200.g/mg浓度范围内基本无毒，具有很好的生物相容性。中国科学技术大学的赵阳设计并合成了一种新的靶向特异性的多阶段载运体系。这种体系能够通过多阶段载运途径，同时载运治疗性药物和基因。第一阶段，微米颗粒的氧化铁一碳酸钙微米颗粒被设计成为能够包封并在各种生理环境中，保护功能性分子(如阿霉素和质粒DNA)不被降解和血液清除，延长了体内滞留时间。由于肿瘤组织附近的pH值偏酸性，多阶段载运体系中的碳酸钙颗粒会在血管内皮组织附近逐渐降解，释放出负载的药物阿霉素和第二阶段纳米颗粒一一金一DNA复合物，阿霉素和金一DNA纳米颗粒能够跨越血管壁和结缔组织，进入肿瘤组织内。这种多阶段载运体系显示了高效的将负载物转运进入细胞内的能力，并能在多种细胞中成功实现基因转染。在鼠肿瘤模型中，与正常的金纳米颗粒相比，多阶段载运体系的血液清除率大大降低，并且，通过多阶段载运体系介导的金纳米颗粒在肿瘤部位的分布增加了9倍。因此，这种基于多阶段载运途径设计并合成的体系具有生物可降解性、生物相容性和对病变组织的高效靶向性。这种同时载运治疗性药物分子和基因的体系十分有潜力成为一种高效的靶向肿瘤治疗体系，并为设计更加理想的治疗体系提供了一条基于多功能无机材料的途径。（3）超支化聚合物（4）金属聚集体4目前我国纳米医药的研究状况以及存在的问题纳米技术的兴起,在我国的各大高科技行业的应用逐渐形成了热门,而且一年比一年浪潮高。据我国科研调查小组在统计调查中发现,直至2001年六月份,我国的纳米企业,已超过了320多家。其中有将近60家的大型企业,都以“纳米”的字样进行注册的,纳米材料的生产线有30多条,我国社会的资金投入有三十亿元。但是,我国纳米科技的产业化却还是未能达到理想的效果。那么它的根本原因是:我国纳米技术项目的研发属启动阶段,因为很多纳米技术项目的研发时间都未超过一年。然而,在我国以及世界各高科技发达国家的纳米科技论文的研究与突破点都很高,而真正实际运用却相差甚远,便导致了潜心于纳米技术的后续运用工作与技术支持明显力不从心了。由于纳米材料具有大的结面, 其性能的特殊与优越,将纳米材料与纳米科技,无论运用到工业生产的任何区域,都可以带来产品性能上的巨大效益和提高。若是能真正地,成功地实际结合纳米尖端技术的突破点,运用纳米科技,它对于重工业以及传统工业进行重新构造,都会给传统的旧产业带来全新的机遇,这中间存在着很大的开发空间,这早已是诸多国外大企业的高科研技术秘密。而我国进入WTO后最有潜力的领域,便是纳米生物医药了。而目前我国来说,将纳米生物医药的研究,不断创新与突破将是一个最为重要与关键的环节。4.1纳米生物医学研究目前,纳米生物材料可以划分为两大类:其一:运用生物分子的活性,以此来研制出纳米材料,它们可以不被运用于生物体,而被运用于微制造或其他纳米技术上。其二:完全能适应于生物体内的纳米材料。从RNA、DNA与蛋白质在到病毒,都是在1至100nm 的尺度范围类,如此一来生命现象中最基本的东西,便是纳米结构了。生物细胞中的各个结构单元和细胞器都是发挥某项功能的纳米机械器材,而细胞就仿佛一个个纳米车间,植物中的化合作用等都是纳米工厂的最基本典型例子。遗传基因序列的自组装排列已完成了原子级结构的精确化,神经系统的反馈现象以及信息的传递等等都是纳米科学技术的至高典范。生物过程与合成已成为启动和制造全新的纳米结构的源头,而我国的科研工作者们,正不断效法生物的结构特性来实现技术上的纳米级操纵和控制。4.2.1加快我国生物医药科技产业的基地建设中国,在生物医药领域的起步较早,基础较好,人才储备又充足,整体是处在全球较领先的水平,完全具备建设更多的生物医药科技产业基地的基础。笔者认为,应该将中国生物医药科技产业基地建设作为振兴中国生物医药产业的突破口与振兴中华高科技发展的宏伟目标,集中精力,抓出纳米生物发展的成效。4.2.2完善人才培养机构,加快生物研究人才的队伍建设纳米生物医药产业要想长远发展,人才是先导,人才是关键。人才是我国医药产业发展的战略性资源,所以,要进一步改变传统观念,解放思想,通过制定一系列优惠政策,在稳定我国已有人才的同时,还需吸引更多的一流生物技术人才。结合我国生物医药产业的发展实际,要建立“立