张浩然原发结外DLBCL的诊治策略

原发结外弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊治策略,蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科 张浩然,结外弥漫大B细胞淋巴瘤,原发纵膈DLBCLCNS DLBCL胃肠道DLBCLDouble-hit B cell lymphoma分子靶向治疗进展,结外NHL发病率逐年增加,来自华西医科大学的报道：对中国南部6382例淋巴瘤患者数据分析显示，结外淋巴瘤最易受侵的解剖学部位依次为：Waldeyers环、胃肠道、鼻腔鼻窦部及皮肤。,Yang et al. Diagnostic Pathology 2011, 6:77,原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤（PMBCL）,流行病学特点,起源于胸腺B细胞的大B细胞淋巴瘤，具有独特的临床、免疫表型和基因遗传学特点。占NHL的2-4%，约占DLBCL6%年轻成人多见，中位年龄35岁，女性多见（M:F=1：2）,2008 WHO DLBCL分类,PMBCL Genetics: BCL2, BCL6 and MYC rearrangements are rare but has a unique transcriptional signature but shares some characteristics with classical Hodgkin lymphoma.,分子遗传学特点,临床特征,前上纵隔巨大肿物，75%超过10cm80%以上患者为I-II期30-50%病例常侵犯领近组织如肺、胸膜和心包膜，导致咳嗽、胸痛、吞咽困难等症状通常没有他处淋巴结和骨髓受累病情进展可播散至远处结外器官如：肾，肾上腺，肝或中枢神经系统，但骨髓一般不受累50%以上病人可出现上腔静脉综合征，但只有不到20%患者出现B症状,前上纵隔巨大肿物,PET-CT对PMBCL的意义,治疗结束后进行PET-CT评价疗效， DEAUVILLE PET评分1-3分患者5年OS及PFS明显高于4-5分患者中期PET-CT对评价PMBCL预后尚无确定意义，但中期DEAUVILLE PET评分低分的患者往往更易获得长期缓解,J Clin Oncol 2014;32(17):176975.Ann Hematol.2014 Aug;93(8):1297-304,治疗策略一线治疗方案,PMBCL一线治疗存在争议,治疗策略初治PMBCL,美罗华前时代，CHOP样方案+放受累野疗（IFRT）为经典治疗方案，但CR率及OS率并不佳，且IFRT远期毒性大美罗华的出现显著提高了CR率及OS率,Ann Hematol (2014) 93:12971304,1、诱导缓解治疗,5年PFS83%69% 62% 20%,治疗策略初治PMBCL,NCI研究N=51 PMBCL方案：DA-EPOCH-R结果：仅4%未达CR， EFS 93%，OS 97%,采用R+高强度化疗可显著提高ORR、PFS、OS率,GMALL前瞻性研究N=59 PMBCL方案：MTXRIFRT结果：44例未用R者5年PFS 85%，OS 82% 15例联合R者5年PFS 93.3%，OS 100%,N Engl J Med.2013Apr 11;368(15):1408-16Am J Hematol.2011 Dec;86(12):E61-4.,治疗策略初治PMBCL,随着R+高强度化疗将CR率及OS率显著提高，使得IFRT的地位受到挑战,Curr Hematol Malig Rep.2014 Jun 22,2.受累野局部放疗（IFRT）,治疗策略难治复发PMBCL,尚无有效二线化疗方案自体造血干细胞移植可作为挽救治疗,PMBCL复发后比DLBCL更难获得缓解机会,行autoSCT后PMBCL与DLBCL的OS及PFS无统计学差异,LeukLymphoma.2008 Jul;49(7):1329-36,原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤（PMBCL）小结,美罗华+CHOP样方案仍为PMBCL标准治疗方案；对于有高危因素患者建议采用美罗华+高强度化疗的治疗方案；PET-CT对评价疗效及指导下一步治疗有重要意义；巩固放疗的作用已经受到挑战，需密切监测远期毒性及诱发第二肿瘤的可能性；自体造血干细胞移植可作为复发难治患者挽救治疗措施，但疗效尚无确切优势。,原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）,PCNSL的免疫表型和分子表型与系统性NHL是明显不同的肿瘤细胞的生长方式： 围绕血管中心生长；PCNSL高表达癌基因PIM-1，c-Myc；PCNSL（占全部NHL 1%） 90%为弥漫大B, 而系统性NHL中，DLBCL占30%；PCNSL高表达细胞外基质和细胞粘附相关通路的基因。,PCNSL vs Systemic NHL,PCNSL患者临床特征患者参数中位年龄= 60岁 男/女=1.35/1症状平均症状持续时间=2.77月,常见部位,PCNSL的治疗策略,手术切除术 全脑放疗 全脑放疗+化疗 免疫化疗 大剂量化疗+挽救性治疗,初诊PCNSL患者全脑放疗治疗结果,神经毒性,危险因子年龄大于60岁，WBRT或WBRT+化疗临床特征影像学改变出现放疗后6个月临床症状出现在治疗后1个月四大神经方面注意力执行力记忆力精神运动 100%发生（大于60岁含有WBRT方案患者）63%发生（小于60岁经过细心神经心理学评价患者）,研究协议2000-2009,德国75个中心入组551例，按方案接受治疗318例化疗 vs 化疗+WBRT化疗：MTX 4g/m2 q14d化疗方案2000-2006：MTX 4g/m2 q14d2006-2009： MTX 4g/m2 q14d+英夫利西单抗 1.5g/m2 d1-3 q14dWBRT1.5Gy*30次=45Gy结果PFS在WBRT组较好，OS 无区别，但治疗相关毒性增加,Lancet Oncol.2010;11(11):1036-47.,IELSG 20研究,美罗华治疗,12例复发患者美罗华 375mg/m2/周*8周5/12（42%）有效 （4CR，1PR）中位EFS/OS=2月/21月PFS 7.6月,N=46诱导MTX 8g/m2 d1，d15*8次美罗华 375mg/m2/周*8次替莫唑胺 150-200mg/m2 d7-11*5次巩固阿糖胞苷 2g/m2 bid d1-4依托泊苷 40mg/kg d1-4结果63%CR1例脓毒血症死亡 无神经毒性,CALGB 50202研究,Freiburg 研究,Freiburg IN=30诱导：MTX 8.0g/m2，Ara-C 3.0g/m2，噻替派 40mg/m228例患者对诱导化疗敏感大剂量化疗+ASCT （N=23）大剂量化疗 15例CR+8例PR5年OS：所有患者69%，HDT/ASCT治疗患者87%，白质脑病患者24%Freiburg IIN=13诱导：MTX ，Ara-C，噻替派预处理：卡莫司汀 、噻替派 +ASCT7 CR，4PR,原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤小结,1.对于PCNSL患者只进行手术治疗，预后和生存率并没有改善；2.术后放疗是PCNSL患者的常规治疗之一，WBRT是有效的姑息性治疗手段，但大部分病人有复发；3.MTX为基础化疗在PCNSL的治疗中占有举足轻重的地位； 4.大剂量化疗/ASCT，仍在试验中；5.足量使用MTX的情况下，鞘注化疗药无益处；6.其他治疗如替莫唑胺等。,原发胃肠道弥漫大B细胞淋巴瘤（primary gastrointestinal diffuse large B cell lymphoma，PGI-DLBCL ）,PGI-DLBCL概述,原发胃肠道的淋巴瘤是指从口咽到直肠间任何区段的胃肠道淋巴瘤浸润病灶可以是单发，也可以是多发，可以存在局部和远处的淋巴结受累绝大部分是NHL,霍奇金淋巴瘤罕见，90%为B细胞类型，最常见的组织学类型是DLBCL胃肠道淋巴瘤典型表现是根据受累部位引起的非特异的症状和体征对原发胃肠道的淋巴瘤的认识非常重要,因为该病诊断，治疗和预后，与其他部位的淋巴瘤及胃肠道的其他肿瘤有所不同,应用于大部分淋巴瘤的Ann Arbor系统对胃肠道淋巴瘤进行分期并不全面，因不能体现肿瘤细胞的浸润深度。 尚有其他的分期系统, 但缺乏不同分期系统之间的横向比较，目前Lugano分期系统应用最广。,Lugano分期系统包括远处淋巴结的受累情况早期阶段包括孤立的原发病灶或局限于胃肠道的多发非连续病灶进展期（IV）病变呈现的是散在结外受累或者伴发横隔上淋巴结受累,胃肠淋巴瘤的分期,PGI-DLBCL治疗原则,胃肠道弥漫大B细胞淋巴瘤(PGI-DLBCL)包括称为“high-grade” MALT淋巴瘤的病例。最常见于胃部，与low-grade淋巴瘤比较, 这些病人表现出更多的系统症状, 诊断时多已处于进展期治疗手段包括手术，放疗（RT）,免疫化疗，抗Hp治疗，以及上述方法间的联合。通常大多数病人接受的治疗等同于非胃肠道DLBCL的治疗方案有早期患者接受抗Hp治疗的临床试验利妥昔单抗治疗在多数回顾性临床研究中得到肯定,根除Hp治疗,抗幽门螺杆菌治疗对MALT类型有效，但对DLBCL类型尚有争议；有学者对于局限或广泛性PGL-DLBCL，尤其伴随有惰性MALT成份的PGL-DLBCL，可给与根除Hp治疗；两项研究经抗生素根除Hp治疗“含惰性MALT成份的PGL-DLBCL”后，60%的患者获得组织学CR，并且在之后的长期随访中仍未进展。,1.J Clin Oncol 2001; 19: 20412048.；2. J Clin Oncol 2001; 19: 42454251.,胃部DLBCL手术问题,既往报道对于1、2期患者行胃切除术可以显著提高生存。术后并发症（梗阻、穿孔、出血）可通过手术防治，且发生率低；但对于生存的改善目前仍不清楚是来自手术本身还是低肿瘤负荷（低LDH）?相反的报道称手术切除范围并不影响预后，更好的获益可能来自于手术联合化疗或联合放疗；更新的一些回顾性和前瞻性的报道称非手术治疗效果等同甚至好于手术治疗；手术治疗在PGL-DLBCL中地位如何，还需要更多的前瞻性试验结果证明。,1.Ann Oncol 1993; 4: 831837.；2. Gastroenterology 1993; 105: 16621671；3 . Ann Oncol 1997; 8: 419421.;4. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 63: 6571,SG：手术或手术联合化疗和/或放疗；MG：化疗和/或放疗,手术治疗较放/化疗的10年OS 未显示统计学差异(P = 0.25),Cirocchi et al. World Journal of Surgical Oncology 2011, 9:145,放射治疗（RT）,RT行巩固治疗的地位仍待商榷；回顾性研究显示化疗+RT较单独化疗可以降低复发率；一项前瞻性研究应用6个疗程CHOP14+病变区域RT（40Gy）的方案，使42个月的存活率达到91%；RT在PGL的治疗中扮演何种角色，还需要更多的临床研究探明。,Leuk Lymphoma 1999; 33: 531541.2. J Clin Oncol 2005; 23: 70507059,化学治疗,PGL的治疗方案在过去的二十年中发生了巨大的变化，但目前仍然存在很多争议，尚无标准治疗方案；既往的化疗方案有CHOP, CEOP 或 CNOP；利妥昔单抗因能够提高治疗获益而被加入新的治疗方案中；化疗的并发症包括幽门梗阻、出血。穿孔相对少见。,不同治疗方法OS比较,Ann Surg 2004;240: 4450,589例胃DLBCL均为E、期，分为手术组、手术+放疗组、手术+化疗组和单化疗组。化疗采用CHOP方案，放疗40Gy。,结果显示完全缓解率各组类似，10年EFS单化疗组高达92%（P0.001），10年的总生存率单化疗组达96%（P0.001）经过手术的患者远期毒性更加严重。说明化疗放疗是原发胃DLBCL初始治疗的选择。,OS,肠道DLBCL治疗尚无标准,目前对于PIL(原发肠道的NHL)多应用手术切除病变肠段用以诊断和治疗；因PIL病灶多且弥散，放疗可能不用于主要治疗手段；以蒽环类类药物为基础的全身化疗加放疗建议用于不适合手术的高度恶性DLBCL；一些研究显示术后化疗对患者有较好获益。,手术后是否需要化疗？,局限性PIL-DLBCL患者 (Lugano stage I/II)，手术加化疗较单纯化疗降低疾病复发率（15.3% vs.36.8%,p 0.001）显著提高3年OS（91% vs.62%, P 0 .001）显著提高3年PFS（82%vs.52%,P 0.001） 显著提高了CR率（85.3%vs.64.4%, P 60岁，ECOG 2-4分，白细胞增高（10109/l），LDH3倍正常值，低白蛋白血症，B症状，1个以上结外受累，Ann Arbor分期III-IV期，骨髓受累，中枢受累分组：低危（0个危险因素） 中危（1个危险因素） 高危（2个以上危险因素）,Double-hit lymphoma,Blood.2014 Oct 9;124(15):2354-61.,MD Anderson回顾性研究N=129例DHL/THL其中DLBCL84例，BCLU35例，FL3级2例，FL向DLBCL转化7例FISH检测 MYC+BCL2重排93例 MYC+BCL6重排15例 MYC+BCL2+BCL6重排14例CNS侵犯5例,Double-hit lymphoma,Br J Haematol. 2014 Sep;166(6):891-901.,应用R-EPOCH患者EFS比R-CHOP方案显著延长,P=0.008,P=0.096,Double-hit lymphoma,进展期患者中，接受SCT患者EFS优于未接受移植患者，但未达统计学差异,P=0.065,Double-hit lymphoma,危险因素分层DHIPI：ECOG2分，骨髓受累危险分组： 低危：0分 中危：1分 高危：2分,p0.01,p60 Years of Rx-Moving beyond R-CHOP,1949,1963,1997,02,Rituximab,RIT,RCHOP2-CDA,1999,1975,CHOPABVD,NitrogenMustard,VincristineDoxorubicin,1993,CHOPWins!,VP-16,1978,Autologous SCTCis-platinum,03,Bort,1953,Methotrexate,1983,07,LenalidomideEverolimusVorinostat,05,Bendamustine,09,PralatrexRomadep,2011,SGN-35,Era of Targeted Therapy,After R-CHOP, 50% of patients have disease progression and/or relapseAnd 30% will ultimately die of their disease,Ibrutinib, CAL101, ABT-263,Genomic tools in B cell lymphomas,Molecularly refine the disease(diagnosis),Prognostic: (clinical response)Predictive: (response to drug),Identify biologic molecular abnormalities,Design targeted therapy,Translating Genomics in Cancer Care,Next Gene SequencingPrincipal and Application in B-cell lymphomas,Long tail distribution: many gene mutations and low frequency,Biomarkers for diagnosis,New targets by oncogenic pathways,BCR/NF-kB: ABC,PCNSL,CLL/MCL Apoptosis/BCL-