心境稳定剂的合理使用2

,心境稳定剂的合理使用,中南大学精神卫生研究所李乐华 教授,I. 临床发作形式的多样性,躁狂发作、轻躁狂发作 抑郁发作 混合性发作 环性心境障碍,II. 双相障碍病程的复杂性,自然病程 躁狂或混合性发作约数周至6个月 平均约3个月（轻躁狂可短至13天） 抑郁发作约313个月，平均9个月 不加医疗干预多数可自发缓解 10%可转为慢性病程，是以其抑郁发作 持续两年以上，期间可有与M或HM并存的 混合形式,90%以上为反复发作 终生平均发作9次，平均每年0。5次 青少年首次发作多为D，连续数次转为 M或HM，成人首次发作M与D机会相似 随发作次数增多，其间歇期逐渐缩短， 频率则增多 间歇交替发作：MI-DI或DI-MI 循环发作：MDI，DMI，约占25% 快速循环发作（RC）：自发或诱发,发作的方式,转相及发作变频,抗精神病药物治疗躁狂时可促转 向抑郁 第一代者第二代 者 Hal. 为10.1% (12W)Olan. 为6.3% (12W),抗抑郁剂治疗双相抑郁（BP-D）时 可转为M、HM、Mixed及RC,* Game等（2004）报道单用ADs治 疗BPD转躁为84.2%，（合用MSs 时下降为31.6%）。循环频率增加25.6%， 新发生的RC为32.1% * Bottlender(2001)报道158例BPID 单用TCAs转躁率82%，合用MSs则为58%， 说明TCAs转躁率很高。 * 各种抗抑郁剂转躁率大小，依此可能为： TCAsSNRI、NaSSASSRIs丁胺苯丙 酮(Bupropion),快速循环发作：为恶性病程 定义：在12个月中发作四次以上不论 其发作为M、HM或D，均应达到症状学 诊断标准，但不要求达到相应的病期标 准 发生率：国内：RC在MD中约占7.9% 在BPD中占28.81% 国外：分别为15%与15.2 24。2% RC多发生于BP-II型中，约占7583.5%,RC发生的易感因素 女性、绝经期 甲状腺功能低下（包括临床下甲低） DMI发作模式者 BP-II型者 情感旺盛气质者 环性心境障碍者,RC发生的危险因素 酒精滥用 饮咖啡 使用兴奋剂 暴露于白光下 使用BZDs（尤以阿普唑仑） 睡眠剥夺 服用抗抑郁剂,治疗所面临的挑战,躁狂与轻躁狂症状（急性期治疗与维持治疗）双相抑郁症状（急性期治疗与维持治疗）对锂盐治疗无反应的躁狂发作精神病性症状的治疗药物的不良反应药物之间的相互作用治疗的依从性,治疗目的,建立和维持一种治疗联盟监测、评估、治疗疾病状态提供精神卫生教育增加患者的治疗依从预测和干预患者的应激 确定新一次发作的早期症状 尽量减少功能损害,Definition on mood stabilizer in guideline of BP (APA) ： 心境稳定剂是具有抗躁狂和抗抑郁双重作用的药物(1994)，但在2002年第二版中，因未对心境稳定剂的概念形成共识，没有给出确切定义中国双相障碍防治指南定义：心境稳定剂是指对躁狂或抑郁发作具有治疗和预防复发的作用，且不会引起躁狂与抑郁转相，或导致发作变频的药物(2003),Treatment of acute manic symptomsTreatment of acute depressive symptomsPrevention of manic symptomsPrevention of depressive symptoms,Bauer MS. et al. Am J Psychiatry. 2004;161:3-18.,严格意义上的心境稳定剂符合下列四项标准：,What is a mood stabilizer?,Has 1 primary therapeutic objective efficacy in acute mania, acute depressionefficacy in prophylactic useCan be administered during the acute, continuation or maintenance phase does not worsen an acute episode does not increase affective switch,An effective mood stabilizer：,Dr. Gary S Sachs,比较公认的心境稳定剂：碳酸锂、丙戊酸盐、卡马西平、（奥卡西平）有大量的双盲对照研究证实碳酸锂、丙戊酸盐和卡马西平具有心境稳定剂的性质美国FDA批准用于双相障碍的药物有：碳酸锂、丙戊酸盐、奥氮平、利培酮、拉莫三嗪 其他侯选心境稳定剂的疗效有待于进一步的研究证实,碳 酸 锂,优势 对急性躁狂疗效6080% 锂预防抗抑郁剂转躁效好转躁率1012%，优于单用抗抽搐剂或不用MS者（约45%） 对双相抑郁有一定疗效，对难治抑郁有增效作用 预防双相复发，尢以BP I 首选 维持治疗中锂的预防自杀用锂时，自杀行为下降85.7%停用锂，自杀危险增加7.5倍（目前仍无证据说明Ads有可靠的预防自杀及降低死亡率的作用）维持治疗期间血锂也应在0.6mmol/L以上,不足之处,起效慢，1014天 对混合性及RC效不好（分别为35%、25%） 对双相抑郁急性发作效不如抗躁狂，但维 持治疗可防抑郁复发 过去躁狂发作4次以上者效不好 对严重躁狂效不好 安全性差：治疗量与中毒量接近，甲状腺 及肾功损害,丙戊酸钠,优势 混合性：急性80%，预防80% RC ： 躁狂急性70% ，预防80% 抑郁急性42% ， 预防45% （Calabrase等，1993） 双相躁狂： 4171% （Bowden等，1994；Pope等，1991） 对严重躁狂效优于锂 起效较锂快，5天后达到有效剂量 （Bowden等，1996） 预防双相复发有效，与锂相似，但耐受性较好 有效血浓度应达到有效抗癫痫血药浓度,不足之处,对双相急性躁狂疗效略差于锂 对双相抑郁效微，不如锂 不良反应：胃肠道（轻），神经系统有思睡、手颤、共济失调、兴奋不安等，少见。过敏、血小板减少、白细胞减少、转氨酶升高，稀见。 药物相互作用：与卡马西平合用时，两者血浓度均降低，与第一代精神病药、TCAs及MAOs合用时，本药效果降低。,卡马西平,临床适应症同丙戊酸钠 不足之处常见眩晕感、头痛、思睡、共济失调少见者有口干、恶心、呕吐、腹泻、皮疹偶见白细胞或血小板减少、再障贫血、肝肾功能失常,三个经典药物: 心境稳定剂?,AgentAcute maniaBipolar depressionProphylaxis of mania / depressionDoes not worsen mania / depression or cause switch or cycling,Lithium+?+,Divalproex+?+,Carbamazepine+?+?+,候选的心境稳定剂,新型抗抽搐（抗癫痫）药物代表药物：加巴喷丁、托吡酯非典型（第二代）抗精神病药物代表药物：奎硫平、齐拉西酮 阿立哌唑,拉莫三嗪(Lamotrigine),安慰剂双盲研究（n=195）证实对双相抑郁的疗效可达51%，但对双相躁狂疗效欠佳单一或与其他心境稳定剂合用可治疗双相快速循环发作难治性抑郁的增效剂随机对照研究证实有预防各类发作的复发，抑郁躁狂2002年被APA推荐为双相抑郁的一线用药,拉莫三嗪 （Lamotrigine，LTG）,优势 对双相抑郁疗效51%（200mg/天），优 于安慰剂 对双相躁狂疗效，与锂相似 （Calabrese等，1991，单用，双盲，对照） 预防BP II 复发效果与锂相似 对RC的维持治疗有效51%，优于安慰剂 （Calabrese等，2000，双盲，对照）,不足之处,常见皮疹、嗜睡、震颤、头痛、口干 Stevens-Johnson综合症： 一种过敏性红斑病（皮肤、粘膜、心肌）， 发生率1 ，有致命危险。 与Val合用不影响Val血浓度，但Val抑制 LTG代谢（21%）及延长其半衰期由29小时延至59小时（与Val剂量有关），除可提 高LTG疗效外，也增加24%皮疹发生率。 因此，LTG起始量为12.5mg/天,AgentAcute maniaBipolar depressionProphylaxis of mania / depressionDoes not worsen mania / depression or cause switch or cycling,Lamotrigine-+?+,Gabapentin?+ ?,Topiramate?+?+,新型抗癫痫药物:心境稳定剂?,第二代抗精神病药物 （包括奥氮平、利培酮、奎硫平等）,除抗精神病作用外，具有较好心境稳定作用 单用可改善双相躁狂、抑郁、混合性及快速 循环 与MS合用提高疗效 可与MS合用于维持治疗，预防BP复发 转抑郁率低于Hal，Olan6.3%（12W）,非典型抗精神病药奥氮平(olanzapine, 再普乐),随机双盲对照研究结果证实，奥氮平对躁狂发作和混合发作的疗效显著优于安慰剂，与丙戊酸钠、碳酸锂的疗效相当（Tohen等；1999，2000，2002）2000年美国FDA批准奥氮平治疗双相躁狂发作治疗剂量范围5mg20mg/d不良反应有体重增加、口干、嗜睡、糖脂代谢异常等国内目前正在进行大样本的治疗急性躁狂双盲对照临床试验缺乏维持治疗的研究，能否预防复发尚不清楚,Segal等(1998)双盲对照试验显示利培酮与氟哌啶醇和碳酸锂对躁狂症状具有相同的疗效Chengappa等(1998)综合9项临床研究资料，利培酮合用心境稳定剂对躁狂发作的总有效率达70%Sachs等(2002)的研究表明利培酮联合心境稳定剂治疗急性躁狂发作的疗效好于单独使用心境稳定剂，并具有良好的耐受性已批准治疗躁狂发作的适应症,非典型抗精神病药利培酮(Risperidone，维思通),利培酮合并心境稳定剂,Sachs等(2002)进行了为期3周的合并治疗对照研究，发现奎硫平与锂盐或丙戊酸盐合用治疗双相躁狂发作比合用安慰剂的疗效好，单一治疗的疗效尚未确定对双相抑郁和维持治疗缺乏研究证实主要不良反应有嗜睡、头晕及体位性低血压,非典型抗精神病药奎硫平(quetiapine, 思瑞康),DelBello et al 2001,asignificant group difference, t=-2.2, df=28, p=0.05,VPA + placebo,p0.01,p0.001,remission,Baseline,Week 6,Baseline,Week 6,VPA + Seroquel,Change in YMRS score,奎硫平合并心境稳定剂的疗效,0,5,10,15,20,25,30,35,OLZ,RIS,SER,Acute maniaBipolar depressionProphylaxis of mania / depressionDoes not worsen mania / depressionor cause switch or cycling,Agent,ZIP,CLOZ,+?+?+,+?+?+,?+?+?+,+?,+?+?+,OLZ, olanzapine; RIS, risperidone; SER, Seroquel; ZIP, ziprasidone; CLOZ, clozapine,非典型抗精神病药物:心境稳定剂?,非典型抗精神病药物治疗双相障碍,奥氮平 - 双盲对照 利培酮 - 双盲对照 齐拉西酮 限定的双盲对照 奎硫平 - 开放和双盲对照 氯氮平 - 开放试验 阿立哌唑 双盲对照,治疗急性躁狂发作的临床试验：,迄今为止，尚无单药预防复发的双盲研究Nick等心境稳定剂与抗精神病药物合用预防双相情感障碍的复发比较研究 一年内复发率分别为23%、27%和25%，三者没有差别,Nick CP, et al. NIMH, 2003,非典型抗精神病药物预防复发,单独使用心境稳定剂（N=157）心境稳定剂合并经典抗精神病药（N=84）合并非典型抗精神病药（奥氮平或利培酮）（N=238）,心境稳定剂的再分类,A、B两类A类：对躁狂发作有比较肯定的急性期治疗和预防疗效，对抑郁的疗效可疑锂盐、丙戊酸盐、FDA批准的非典型抗精神病药B类：对双相抑郁有急性期治疗和预防疗效，不会诱发躁狂和加重快速循环拉莫三嗪,如何选择心境稳定剂,双相障碍的临床相（躁狂、抑郁、混合状态、自杀）双相障碍的病期（ 急性期、缓解期）发作类型（I型、II型、快速循环）躯体状况、年龄、经济状况,联合用药治疗,双相障碍通常需要联合用药来控制症状和预防再次发作 联合用药可能增加药物不良反应或药物相互作用危险性，必须评估 risk-benefit ratio特别注意：lamo