抗生素合理应用及各种注意事项.ppt

抗生素的合理应用 1928年弗莱明发明青霉素 1941年上市 标志着人类进入抗生素时代 青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼 1944年链霉素问世 用于结核病治疗 目前氨基苷类有10余个品种 1952年红霉素问世 近年来新大环内酯类有新发展 60 70年代以来 内酰胺及喹诺酮类开发和应用 抗菌药物 大爆发 目前投入市场超过200种 抗菌药物 大爆发 美国PinnerRW报道 尽管强有效的抗菌药物使用于临床 1980 1992年感染性疾病总的死亡率增加39 呼吸道感染的死亡率增加20 败血症的死亡率增加83 抗菌药物的滥用及耐药问题 中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一 由此造成的细菌耐药性问题尤为突出 抗菌药是国内耗量最大的药物 抗菌药占门诊处方量的24 以上 比例最大 住院患者79 应用了1种或1种以上抗菌药 而根据药敏实验而选择的只占14 调查范围患者使用频率 占药品总经费比例 WHO3015 30国内40 8025 45 医院内抗菌药物使用频度及经费 90年代国内抗菌药物使用经费占药品总经费比例 耐药性 Resultofantibioticabuse 滥用 二重感染 过敏反应 感染未有效控制 反而加重 我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用 细菌耐药的现状 40年代纯化获得青霉素 60年代研制成第一代头孢菌素 各种 内酰胺类抗生素广泛应用于临床 真菌或机会菌 特别是三代头孢的广泛应用 针对各种抗生素的耐药菌显著增多 几十年来抗生素的进一步开发 VRE MRSA AmpC ESBLs PRSPMRSA E VREVRSAESBLs 超广谱 内酰胺酶 AmpC酶 高产头孢菌素酶 金属酶 90年代后面临的耐药性问题 耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌多重耐药G 杆菌第三代头孢耐药G 杆菌耐碳青酶烯类部分G 杆菌 信号和警示 抗生素时代 1941 1975 已经结束 我们将回到 抗生素前时代 多重耐药预示我们进入了 后抗生素时代 Post antibioticera 抗菌药物合理应用的必然性 第二个新时代 尚未到来 可能需20 30年 感染性疾病面临新局面 新出现的感染 已经控制的感染 死灰复燃 细菌耐药 宿主的变化 老年人 免疫抑制宿主增加 目前需要的是 优化抗生素治疗 耐药性 抗菌作用 致病作用 机体 抗菌药 病原体 宿主 抗菌药与病原体间的相互作用 抗病能力 体内过程 防治作用与不良反应 优化抗生素治疗策略目标 清除致病菌 恢复机体应有的功能 是抗菌治疗的首要目的防止和减少不良反应的发生减少和预防耐药节约医疗费用 优化抗生素治疗策略 强调抗菌药物的应用指征尽早查明感染病原 根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订强调综合治疗 提高机体抵抗力强调个体化给药 一 强调抗菌药物的应用指征 次要指征 由部分真菌 结核杆菌 支原体 衣原体 螺旋体 立克次体及部分原虫等所致的感染 缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据 不应使用抗生素 主要指征 细菌性感染 青霉素类抗生素的适应证 1 窄谱的第一代天然青霉素类 是链球菌属感染的首选药物 包括A组 溶血性链球菌和肺炎球菌 亦可用于不产酶的化脓性球菌的感染 2 窄谱的第二代异恶唑青霉素类 是抗葡萄球菌青霉素 对产酶和不产酶的葡萄球菌都是首选药 但对非产酶耐药菌无效 如MRSA PRP和VRE等 3 中谱的第三代的氨基青霉素类 它具有包括天然青霉素的抗菌谱 并对部分不产酶的革兰阴性杆菌有效 如 流感嗜血杆菌 大肠杆菌 奇异变形杆菌和志贺氏 沙门氏菌有效 在青霉素类中 氨基青霉素是粪肠球菌的首选药 4 广谱的第四代青霉素属于抗绿脓杆菌的青霉素类 它们除了具有氨基青霉素的抗菌谱外 并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌 肠杆菌属 沙雷氏菌和普通变形杆菌等有效 抗生素应用 头孢菌素类 头孢一代 头孢二代 头孢三代 G 球菌部分G 菌部分厌氧菌有肾毒性 G 菌 一代G 菌 一代对酶的稳定性增强肾毒性很弱或无 G 菌相当或较弱G 菌 前两代对酶高度稳定肾毒性很弱或无ESBL 菌无效 头孢四代 G 菌 G 菌对酶高度稳定肾毒性很弱ESBL 菌 一代头孢主要作用于G 球菌 包括 金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 A群溶血性链球菌 草绿色链球菌 D群链球菌有较强的作用 对部分G 杆菌和球菌亦有作用如 白喉杆菌 大肠杆菌 流感杆菌 部分厌氧菌如消化链球菌 消化球菌和梭状芽胞杆菌敏感 头孢唑啉头孢氨苄头孢羟氨苄头孢唑啉头孢拉啶 二代头孢头孢呋辛头孢孟多头孢克洛头孢替安头孢美唑 三代头孢头孢噻肟头孢曲松头孢唑肟 代谢产物对G 菌有效脑膜通透性好 对G 菌 G 菌 厌氧菌具免疫调节作用抗菌谱与头孢噻肟相似 半衰期长达 小时 脑膜炎时可达到有效浓度对G 杆菌杀菌作用强 三代头孢头孢哌酮头孢他啶 对绿脓杆菌有良好抗菌活性 对其它G 菌 G 菌抗菌活性与头孢噻肟相似对G 菌作用不如一代头孢及头孢噻肟 对绿脓有强大抗菌作用 对不动杆菌作用优于头孢噻肟 四代头孢头孢吡肟 对酶稳定 不易被破坏 对细胞壁的通透性更强 和青霉素结合蛋白 PPB 的亲和力更高 对染色体介导和质粒介导的 内酰胺酶 AmpC 耐受性好 杀菌作用更强 头孢匹罗头孢唑喃 抗生素的应用 内酰胺酶抑制剂 克拉维酸抑酶谱广 对革兰阳性球菌和革兰阴性菌产生的酶菌有抑制作用 对I型诱导酶的作用差 舒巴坦对I型诱导酶无作用 与青霉素和头孢菌素联合应用有协同作用 体内过程与氨苄西林相似 他唑巴坦半合成的酶抑制剂 抑酶谱广 包括所有II V型酶和少数I型酶 酶的抑制作用优于克拉维酸和舒巴坦 体内过程与哌拉西林相似 抗生素应用 内酰氨类 头霉素类头孢替安对G 菌及G 菌有效 对脆弱类杆菌有效 酶稳定性好 对产ESBL的大肠杆菌有效 头孢西丁 相当3代头孢菌素 抗生素应用 内酰氨类 碳青霉烯类泰能 亚胺培南 西司他丁 特点 1对 内酰氨酶十分稳定2谱广 作用强 快速杀菌3对厌氧菌活性在 内酰胺类中最强 抗生素应用 内酰氨类 氨曲南抗菌谱窄 仅对G 菌有较强抗菌活性 对假单胞菌有活性 抗生素应用 氨基糖甙类 特点对需氧革兰阴性菌有强大抗菌活性 部分品种对绿脓有效对G 菌作用差 但葡萄球菌有效副作用 耳肾毒性 神经肌肉阻滞作用 代表药物庆大霉素阿米卡星 抗生素应用 氟喹诺酮类 特点对G 菌 G 菌 支原体及分枝杆菌均有效对大肠杆菌菌耐药率达50 以上副作用 胃肠道反应 皮疹 光过敏 精神神经反应 肌肉损伤 关节病变和肝损害 与茶碱有相互竟争排泄 代表环丙沙星左氟沙星 抗生素应用 氟喹诺酮类 第一代 吡哌酸 第二代 环丙沙星左旋氧氟沙星 用于肠道感染 第三代 加替沙星 对肺炎球菌等革兰阳性菌 第四代 莫西沙星对革兰阳性菌和厌氧菌具强的活性大 抗生素应用 大环内酯类 特点G 菌作用强部分厌氧菌对衣原体 支原体 军团菌 幽门弯曲菌有效非特异抗炎作用副作用 胃 肠道反应 皮疹 静脉炎 肝损害 红霉素罗红霉素阿奇霉素 抗生素应用 多粘类抗生素 万古霉素 稳可信 去甲万古霉素 窄谱杀菌 对G 菌抗菌活性强副作用 变态反应 红人综合征 耳肾毒性替考拉宁 抗生素的应用 甲硝唑 对厌氧菌有极强杀菌活性 作用优于克林霉素 氯霉素 头孢西丁 仅次于亚胺培南 厌氧菌对该品不易耐药对阿米巴原虫和滴虫有效 抗真菌药 氟康唑制霉菌素主要针对口腔及皮肤黏膜感染 抗生素应用 氯霉素 特点 广谱抑菌剂 对G 杆菌 G 菌 螺旋体 立克次体 支原体 衣原体有效 对厌氧菌活性好 脂溶性好 易透过血脑屏障副作用 骨髓抑制和再障 抗生素应用 林可霉素类 克林霉素磷酸酯抗菌谱 与红霉素相似 对厌氧菌 人型支原体和沙眼衣原体敏感 二 尽早查明感染病原 根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物 有条件的医院 抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及药敏结果而定 无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治疗 获知细菌培养及药敏结果后 对疗效不佳的患者调整给药方案 三 按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 药效学 抗菌作用独特 对患者安全 最好还能增强机体免疫能力药动学 在感染部位药物浓度足够高 理想 品种 PK PD 指导合理用药和防止耐药的新理论 AU C 药动学 药效学 PK PD的主要参数 PK Cmax AUC T1 2PD MICPK PD AUC MICCmax MICT MIC PK PDparameters g mL Cmax MIC TimeaboveMIC Cmax MIC AUC MIC AUC BC 血药浓度与疗效及毒性关系 根据药物吸收的程度和速率选药轻 中度感染 口服易吸收的抗菌药严重的感染 宜选用静脉给药 以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响 根据药动学特点选择抗菌药 PK 根据药物的分布特点选药不同的抗菌药其分布特点不同 不同部位的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药 脑膜炎青霉素G 磺胺嘧啶 第三代头孢骨克林霉素 林可霉素 氧氟沙星 环丙沙星前列腺氟喹诺酮 红霉素 磺胺甲恶唑 甲氧苄啶胆汁大环内酯 林可 利福 哌酮 曲松 庆大 氨苄胎儿循环氨基糖苷类 氯霉素 磺胺类 不用 根据药物的排泄特点选药 泌尿道感染 主要以原形从肾排泄的药物 如青霉素类 头孢菌素类 氨基糖苷类等 尿药浓度比血药浓度高数十倍以上 胆道感染 胆汁浓度较高的药物 如大环内酯类 林可 克林 氨苄 第三代头孢等 可达血药浓度的数倍以上 根据药效学特点选择抗菌药 PD 抗菌活性 主要参数 最低抑菌浓度 MICs MinimalInhibitoryconcentrations 最低杀菌浓度 MBCs MinimalBactericidalConcentrations 优点 评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性 PAE 抗生素后效应 系指细菌与抗菌药短暂接触 当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度 MIC 或消除后 细菌的生长仍受到持续抑制的效应 PAE成为设计给药方案新的参考依据之一 MIC MBC的缺点 缺憾 不能说明杀菌活性的持续时间 也不能提供是否有抗生素接触后产生的持续抑制作用 抗生素PK PD分类 类 浓度依赖型 抗生素 代表药 氨基糖苷类 喹诺酮类 两性霉素B等 定义 杀菌作用取决于峰浓度 Cmax 与作用时间关系不密切 当血药浓度超过MIC甚至达到8 10 MIC时 达到最大的杀菌效应 特点 有首次接触效应 firstexposureeffect 有较长的抗生素后效应 用药方案 通过提高Cmax来提高疗效 给药间隔时间也逐渐转向一天一次 但因为药物毒性与峰值浓度相关 应监测血药浓度 保证其安全性 类 时间依赖型 抗生素 代表药 大环内酯类中的阿奇霉素 碳青霉烯类 糖肽类及肽类抗真菌药等 定义 杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度 与同细菌接触时间密切相关 而与Cmax关系较小 当4 MIC时 MIC和PAE已达最大值 即杀菌效应便达到了饱和的程度 特点 此类药物无首次接触效应 又有较强的PAE 用药方案 关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是Cmax T 超过MIC的时间 药物的PAE时间 类 其它 时间依赖型 抗生素 代表药 大部分 内酰胺类 部分大环内酯类 林可霉素类等 定义 同II类 此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间密切相关 而与Cmax关系较小 特点 无首次接触效应 并具极短的PAE者 用药方案 持续静脉给药或多次给药 维持较为稳定的超过MIC的血药浓度 T MIC至少在40 50 时 才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性 四 抗菌药物治疗方案应综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订 根据病原菌 感染部位 感染严重程度和患者的生理 病理情况制订抗菌药物治疗方案 包括抗菌药物的选用剂量给药次数给药途径疗程联合用药 给药剂量 按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药较大剂量 治疗剂量范围高限 重症感染 如败血症 感染性心内膜炎等 和抗菌药物不易达到部位的感染 如中枢神经系统感染等 较小剂量 治疗剂量范围低限 单纯性下尿路感染 由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度 最佳剂量 ATS IDSA AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 给药途径 轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物 重症感染 全身性感染患者初始治疗应予静脉给药 病情好转应及早转为口服给药 抗菌药物的局部应用宜尽量避免 皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度 反易引起过敏反应或导致耐药菌产生 因此局部应用只限于少数情况 给药次数 青霉素类 头孢菌素类和其他 内酰胺类 红霉素 克林霉素等消除半衰期短者 应一日多次给药 氟喹诺酮类 氨基糖苷类等可一日给药一次 重症感染者例外 疗程 抗菌药物疗程因感染不同而异一般感染宜用至体温正常 症状消退后72 96小时 特殊情况 妥善处理 败血症 感染性心内膜炎 化脓性脑膜炎 伤寒 布鲁菌病 骨髓炎 溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎 深部真菌病 结核病等需较长的疗程方能彻底治愈 并防止复发 联合应用 联合用药的目的是发挥药物的协同作用 以增强疗效 扩大抗菌范围 延续或减少抗药性的产生 降低毒副作用 但不合理的联合用药 不仅不能达到上述目的 反而增加不良反应的发生率 所以联合用药必须有明确的指征 1 联合用药的指征 病因不明的严重感染 用单一药物难于控制病情者 如败血症 亚急性细菌性心内膜炎等 单一药物不能控制的严重混合感染 如慢性尿路感染 腹膜炎 严重的创伤感染等 长期使用一种抗菌药 细菌易产生耐药者如治疗结核病常用链霉素 异烟肼 抗菌药物不易渗入感染病灶部位时如 青霉素 SD治疗流行性脑脊髓膜炎青霉素 克林霉素 喹诺酮类治疗骨髓炎 单一抗菌药不能有效控制的感染如 青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染 为了防止二重感染在使用广谱抗生素的同时常加用抗霉菌药物治疗 以减少二重感染的机会 为了减少不良反应如 两性霉素B 氟胞嘧啶联合治疗深部真菌感染时 可使前者用量减少 从而减少毒性反应 抗生素的不良反应 神经 精神系统 中枢神经系统青霉素 青霉素脑病异烟肼 惊厥 癫痫甲硝唑 共济失调 癫痫 脑病鞘内注射青霉素 氨基糖甙类 两性霉素B会引起脑膜刺激征 惊厥 截瘫和死亡 抗生素的不良反应 神经 精神系统 颅神经听神经损害 氨基糖甙类与剂量疗程有关 其他诱发因素 与其它耳毒性药物合用 万古霉素 利尿剂 奎宁 失水 缺氧 肾功能减退 老年人 婴幼儿神经肌接头阻滞作用氨基糖甙类 林可霉素和四环素 抗生素的不良反应 神经 精神系统 周围神经炎链霉素 庆大霉素 氯霉素 甲硝唑 异烟肼 乙胺丁醇神经症状喹诺酮在老年人可引起烦躁 多动 幻听 慎用 抗生素的不良反应 肾脏 氨基糖甙类肾毒性强度依次为庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星一代头孢菌素利福平间质性肾炎万古霉素损伤近曲小管 抗生素的不良反应 肝脏 药物 四环素 红霉素酯化物 抗结核药 喹诺酮类 林可霉素 氯霉素 青霉素 头孢菌素表现 一过性转氨酶升高和胆汁淤滞性肝炎 抗生素不良反应 血液系统 血细胞毒性氯霉素 再障 溶血性贫血呋喃类 喹诺酮 溶血性贫血抗结核药 红霉素 影响红细胞生成 造成贫血 抗生素的不良反应 变态反应 过敏性休克 1型变态反应 青霉素最为多见 氨基糖甙类 头孢菌素也可发生皮疹 氨苄西林 青霉素 氯霉素多见药物热 潜伏期7 12天 短则1天 长达数周 内酰胺类多见血清病样反应血管神经性血肿 抗生素的不良反应 二重感染 发生时间 多在用药后2 3周发生率 2 3 发生部位 呼吸道 消化道 泌尿道 严重可致败血症致病菌 葡萄球菌 肠杆菌科 假单胞菌和真菌 多为耐药菌 抗生素的不良反应 二重感染 口腔念珠菌感染念珠菌肠炎抗生素相关性肠炎 也称菌群交替性肠炎 急性假膜性肠炎 由艰难梭菌外毒素引起 多见于胃肠道肿瘤术后 尿毒症 糖尿病 血液病等免疫功能低下患者应用广谱抗生素过程中 老年人易出现 2 联合用药的注意事项 联合用药时应注意药物之间的理化性质 药效学 药动学之间的配伍禁忌与相互作用 联合用药仅适用于少数情况 且一般二药联合即可 无需三药或四药联合 联合用药应有明确的针对性 防止盲目的组合 联合用药应有明确的针对性 防止盲目的组合 抗菌药物大致分为4大类 I类 繁殖期或速效杀菌剂 如 内酰胺类 类 静止期或慢效杀菌剂 如氨基糖苷类 类 速效抑菌剂 如四环素类 大环内酯类 氯霉素等 类 慢效抑菌剂 如磺胺类 协同作用 青 庆 类引起细胞壁缺损 有利于 类药物进入细菌细胞内作用于靶位 拮抗作用 青 红或青 氯 类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成 使细菌处于静止状态 致使作用于细菌繁殖期的 类药物杀菌作用减弱 而出现拮抗作用 相加作用 青 磺胺 相加或增强作用 庆 红 毒性增加 庆 磺胺 相加作用 氯 SD 注 1 抗菌谱一致的同一类药物 一般不作联用 如氨基糖苷类药物之间 2 作用机制 靶点 相似的药物不能合用 如氯霉素 大环内酯类 林可霉素类等出现竞争性拮抗 50S亚基 耐药性 抗菌作用 致病作用 机体 抗菌药 病原体 宿主 抗菌药与病原体间的相互作用 抗病能力 体内过程 防治作用与不良反应 五 强调综合治疗提高机体抵抗力 综合治疗措施注意饮食和休息 维持水 电解质和酸 碱平衡 改善微循环 补充血容量 治疗原发病和局部病变等 六 强调个体化给药 特殊生理状态老年人新生儿儿童孕妇特殊病理状态肝功能不全肾功能不全 老人的病理生理特点 肾功能减退 半衰期延长 血浓度高肝解毒功能降低组织退化 防御功能低 胃 尿 胆汁中常有菌水量减少 药物在脂肪中浓度高白蛋白减少 游离药物多 老人抗菌治疗 宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM 特别用肾毒性药物时 剂量低 分次 成人的3 4 注意全身状态 心功能 水盐平衡 小儿的病理生理特点 肝药酶系统不成熟 血浓度偏高肾发育不全 药物排泄减少胞外溶液量大 药物消除慢药物与血浆蛋白的结合松 游离药物多 小儿抗菌治疗 剂量宜低 按体表面积或体重折算避免应用毒性明显的药物 氨基糖甙 多粘 磺胺 呋喃 喹诺酮避免肌注 孕妇的病理生理 血容积大 肾血流量大 分布容积大对药物毒性敏感药物通过胎盘 影响胎儿 妊娠期抗菌药物的