《定稿02药效学》PPT课件.ppt

第二章药物效应动力学Pharmacodynamics 郑州大学药学院王振基 本章重点内容提要 药物效应的功能分类 药物作用的选择性 药物的吸收作用是否等同于对全身多器官的作用药物作用的两重性 如何理解对因治疗的 因 熟悉不良反应的各种类型阈剂量 最小有效量 最大有效量 极量 最小中毒量 最小致死量 ED50 LD50 治疗指数 安全指数 安全范围量效关系 量反应 质反应 药物的效能 作用强度 量效关系曲线及其斜率 本章重点内容提要 续 常见的药物作用机制受体的调节药物与受体的亲和力 pD2如何以亲和力和内在活性对药物进行分类 各种拮抗药及其对激动药量效关系曲线的影响 pA2 第一节药物的基本作用 一 药物作用的性质和方式 Drug Drugaction药物作用 Drugeffcet药物效应 Effect Target 1 药物作用的性质 兴奋 抑制 衰竭 药物效应 2 药物作用的方式 局部作用 全身作用 吸收作用 系统作用 亢进 麻痹 二 药理效应的选择性和两重性 一 药物作用的选择性 药物影响的器官或功能的多少 影响因素 药物特异性 机体分布 细胞结构的差异 问题 药物作用的选择性是不是决定药物好坏的标准 治疗作用Therapeuticaction effect 符合用药目的 达到防治效果的作用 二 药物作用的两重性 不良反应Adversereaction Untowardreaction effect 不符合用药目的 并给病人带来不适和痛苦的反应 1 治疗作用Therapeuticaction effect 1 对因治疗etiologicaltreatment 2 对症治疗symptomatictreatment 3 补充治疗supplementarytherapy 注意对病因 症状的不同认识 2 不良反应 1 副反应 副作用sideeffect reaction 2 毒性反应toxicreaction 急性毒性 慢性毒性 三致反应 治疗剂量 剂量过大或时间过长 轻微可逆 可预料 多损害循环 呼吸 神经系统 常损害肝 肾 骨骼 血液 内分泌 致癌carcinogenesis 致畸teratogenesis 致突变mutagenesis 生命体征 2 不良反应 1 副反应 副作用 2 毒性反应 急性 慢性 三致反应 6 免疫 变态 效应 7 特异质反应idiosyncrasy 5 停药反应withdrawalreaction 治疗剂量 剂量过大或时间过长 反跳 3 继发性反应secondaryreaction 4 后遗反应residualeffect 有效浓度以下 图2 1使用沙立度胺 反应停 的后果 海豹儿畸形 第二节药物的量效关系 图2 2 1 药物剂量示意图 阈剂量 一 药物的剂量 最大有效量 最小中毒量 最小致死量 0 剂量 EAmax EBmax EAmax 1 2 效应 A疗效 B毒性 剂量 或浓度 01234 C死亡 图2 2 2 药物剂量示意图 1阈剂量 2最大有效量 3最小中毒量 4最小致死量 二 药理作用的量效关系 在一定范围内 药物剂量的大小与药物效应的强度有关 量效关系 药物效应分类 量反应质反应 连续增减的量变 可测量 EAmax EBmax EBmax 1 2 EAmax 1 2 效应 最大效应百分率 A B 剂量 或浓度 对数剂量 或浓度 A B 1 0 0 0 0 4 0 8 0 6 0 2 图2 3药物作用的量效关系曲线 量反应 1 量反应gradedresponse 最大效应 效能 Maximumefficacy 作用 效价 强度potency 曲线中段斜率slope 半最大效应浓度EC50 最小有效浓度Minimumeffectiveconcentration 最小有效浓度Minimumeffectiveconcentration 最大效应 效能 Maximumefficacy 作用 效价 强度potency 曲线中段斜率slope 半最大效应浓度EC50 每日尿钠量 mmol 剂量 mg 0 1 1000 0 3 300 100 30 10 3 1 A B C D 图2 4几种利尿药的效价强度和最大效应比较 Dose EffectCurves 图2 5身高频数分布示意图 2 质反应all or noneresponse 图2 6质反应的频数分布和累加量效曲线 半数有效量Medianeffectivedose ED50 半数致死量Medianlethaldose LD50 治疗指数Therapeuticindex TI E C 图2 7药物的安全性 TherapeuticIndex Thisisafigureoftwodifferentdoseresponsecurves Youcanobtainadifferentdoseresponsecurveforanysystemthatthedrugeffects Whenyouvarythedrug thisistheIndependentvariable whatyouaremeasuringisthe ofindividualsrespondingtothedrug Hereweseethedrugseffectsonhypnosisanddeath Noticethattheeffectivedosefor50 ofthepeopleis100mgandifyoudoublethedoseto200mgthen1 ofyoursubjectsdie Thus ifyouwanttousethisdrugtohypnotize99 ofyoursubjects intheprocessyouwillkill2 3 ofyoursubjects 安全指数 质反应 对数剂量 lgED50lgLD50 100500 药物A药物B A B 图2 8药物的治疗指数与安全界限 安全范围 距离 LD5 ED95 第三节药物的作用机制 1 理化反应酸碱度 渗透压 2 参与或干扰细胞代谢补充不足或抗代谢 3 影响生物转运离子转运等 4 对酶的影响 5 作用于离子通道钙 钠等 6 影响核酸代谢 7 非特异性作用蛋白质变性 影响膜活性 8 受体 第四节药物的受体机制 一 受体研究的由来 Langley1878 1905nicotinecurine 1908Erlich receptor 20世纪70年代以来 匹鲁卡品 增加分泌 阿托品 减少分泌 作用部位 接受物质 二 受体的概念 1 受体 是一类存在于细胞的功能蛋白质 能识别周围环境中的某些微量化学物质 首先与之结合 并通过中介的信息放大系统 触发后续的生理反应或药理效应 二 受体的概念 1 受体 是一类存在于细胞的功能蛋白质 能识别周围环境中的某些微量化学物质 首先与之结合 并通过中介的信息放大系统 触发后续的生理反应或药理效应 配体ligand 体内能与受体特异性结合的物质受体都有相应的配体 图2 9受体示意图 图2 9受体示意图 图2 9受体示意图 2 受体的特征 特异性 饱和性 可逆性结合 高亲和力 生物体存在内源性配体 亚细胞或分子特征 多样性 3 受体的命名 1 以递质 2 以药物 乙酰胆碱 肾上腺素 胰岛素 阿片 3 以受体结构或功能 G 蛋白偶联受体 三 受体类型和受体调节 一 受体类型 1 按照受体存在的位置 2 按照受体的结构和功能 细胞膜 细胞浆 细胞核受体 离子通道型受体G 蛋白偶联受体具有酪氨酸激酶活性的受体核受体细胞因子受体其它酶类受体 二 受体调节 1 受体调节的概念 2 向上调节和向下调节 与配体作用过程中受体数量和敏感性的改变 Upregulation downregulation 3 同种调节和异种调节 Homospecificregulation heterospecificregulation 四 药物受体作用方式 占领学说 备用受体学说 备用受体 符合质量作用定律 药物 亲和力 内在活性 四 药物受体作用方式 占领学说 备用受体学说 速率学说 二态模型学说 静息态 活化态 符合质量作用定律 A R AR 效应 B RBR无效应 经推导得 D R DR E RT R DR 综合应用 依质量作用定律 当 D KD时 亲和力指数pD2 logKD 内在活性 决定药物的最大效应 图2 10三种药物对受体的亲和力和内在活性 A三药与受体的亲和力不等 但内在活性相等B三药与受体的亲和力 pD2 相等 但内在活性不等 AB 五 作用于受体的药物分类 激动药较强强100 部分激动药较强弱0 100 拮抗药较强无0 亲和力内在活性 表2 1作用于受体的药物分类 1 分类 2 拮抗药对激动药量效曲线的影响 竞争性拮抗药 拮抗参数pA2 竞争作用强度 药物性质 图2 11竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响 激动药与拮抗药并用时 拮抗药使加倍浓度的激动药仅引起原浓度激动药的效应 此时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值 非竞争性拮抗药 B 0 E Lg A mol L 100 50 图2 12非竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响有非竞争性拮抗药B时 激动药A的量效曲线 B 2 B 4 图2 13有部分激动剂B时 激动剂A的量效曲线有非竞争性拮抗药B时 激动药A的量效曲线 部分激动剂 六 药物作用与信号转导 1 配体跨膜调节胞浆基因表达肾上腺皮质激素 性激素 维生素D 甲状腺素2 配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶胰岛素 表皮生长因子 PDGF等3 配体门控离子通道N胆碱受体 GABA A受体 甘氨酸受体4 G蛋白的信号转导 图2 14药物激活受体的方式 图2 15G蛋白偶联受体 CaM DAG i GDP i Ri AC s GDP s GTP GTP GTP GDP GTP GDP ATP cAMP 5 AMP PDE Na Na Cl Cl Rs R R R R APK APK T P T H 1 H 2 H 3 Hi 5 Hs 4 8 H 7 H 6 H PLA AA PGs Ca2 G PLC GC PIP IP3 CPK H GTP cGMP GPK Ca2 MLCK CaM E 图2 16药物作用与信号转