克罗恩病治疗原则

克罗恩病治疗共识,European Crohns and Colitis Organisation (ECCO),依据,目的,缓解疾病症状 缓解粘膜炎症 维持疾病处于缓解状态 减少复发和并发症 提高患者的生存质量,内容,活动期的药物治疗活动期治疗的常用药物缓解期的维持治疗缓解期维持治疗的常用药物手术治疗特殊情况,治疗前的评估,疾病活动性和严重度 病变的部位和范围 肠外并发症 既往药物治疗的效果,疾病严重度判断,轻度,中度,重度,回盲部局限性活动性轻度克罗恩病,布地奈德9mg/d 疗效最佳 EL2a, RG B部分病人不做任何处理可自行缓解 EL5, RG D5-ASA作用有限 EL1a, RG B抗生素不推荐使用EL1b, RG A,布地奈德 VS 安慰剂,布地奈德 VS 5-ASA,回盲部局限性活动性中度克罗恩病,布地奈德9mg/d EL1a, RG A全身应用皮质激素 EL1a, RG A免疫调节剂皮质激素的方案同样合适激素依赖、抵抗、不耐受者，可选择抗-TNF制剂EL1b, RG B怀疑脓毒血症者加用抗生素 EL5, RG D,布地奈德 VS 传统皮质激素,布地奈德 VS 传统皮质激素,回盲部局限性活动性重度克罗恩病,全身应用皮质激素 EL1a, RG A复发者，抗-TNF制剂和（或）免疫调节剂EL1a, RG B频繁复发者，皮质激素免疫调节剂的方案部分病人，可考虑手术治疗 EL5, RG D,结肠活动性克罗恩病,轻度者选用5-ASA EL1b, RG A或全身应用皮质激素 EL1a, RG A中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）免疫调节剂EL1a, RG B频繁复发者，皮质激素免疫调节剂的方案抗-TNF制剂或免疫调节剂治疗前，部分病人可考虑手术治疗 EL5, RG D,小肠广泛性活动性克罗恩病,全身应用皮质激素加巯基嘌呤或MTX EL5, RG D中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）AZA EL5, RG D合适的营养辅助支持治疗 EL4, RG C临床表现提示预后不佳者，尽早应用巯基嘌呤、MTX或抗-TNF制剂 EL5, RG D疾病早期，可考虑手术治疗,Gastroenterology.2007,食管、胃十二指肠性活动性克罗恩病,PPI制剂EL5, RG D，必要时加用皮质激素EL4, RG C、巯基嘌呤或MTX EL4, RG C重度或激素抵抗者，抗-TNF制剂 EL4, RG D伴梗阻症状者，可考虑内镜下扩张术或手术治疗 EL4, RG C,早期复发,加用免疫抑制剂，可降低再次复发的风险中重度复发者，抗-TNF制剂抗-TNF制剂免疫抑制剂方案疗效更佳,激素抵抗型克罗恩病,抗-TNF制剂EL1a, RG B和（或）巯基嘌呤、MTX疾病早期，可考虑手术治疗,抗-TNF制剂在治疗激素抵抗型克罗恩病中的作用,内容,活动期的药物治疗活动期治疗的常用药物缓解期的维持治疗缓解期维持治疗的常用药物手术治疗特殊情况,5-ASA,有效性早期研究：口服5-ASA对回肠、回盲部和结肠CD有效 Gastroenterology 1979 Gastroenterology 1984近期荟萃分析：口服5-ASA可使CDAI指数降低63，而安慰剂使CDAI指数降低45 （p0.04） Clin Gastroenterol Hepatol 2004,副反应与监测：副反应发生的几率，5-ASA与安慰剂类似 Aliment Pharmacol Ther 2004头痛、恶心、上腹痛、腹泻常见，胰腺炎、粒细胞缺乏症等罕见 Gut 20025-ASA治疗过程中，若患者存在肾损害或同时应用肾毒性药物时，需监测肾功能5-ASA治疗过程中，每36月检测血细胞计数,抗生素,有效性甲硝唑纵然可以降低CDAI指数，但在诱导缓解方面，与安慰剂相比无统计学意义 Gastroenterology 1982环丙沙星与5-ASA效果相仿，有效率在4050% Am J Gastroenterol 1999,皮质激素,有效性在诱导缓解方面，皮质激素明显优于安慰剂：强的松60 VS 30；甲强龙83 VS 38 Gastroenterology 1979 Gastroenterology 1984 局部或全身应用的选择取决于疗效与副作用间的平衡,副作用与监测早期效应：水肿、满月脸、皮肤细纹、情绪异常、糖耐量降低等长期应用：骨质疏松、股骨头坏死、肌病、感觉异常 Engl J Med 1994； Gut 1997 Cochrane Database Syst Rev 2005皮质激素应用12周者，建议补充钙剂和维生素D预防骨质疏松,抗-TNF制剂,有效性在诱导缓解方面： IFX明显优于安慰剂: 81 VS 17% N Engl J Med 1997 ADA明显优于安慰剂： 36% VS 12% Gastroenterology 2006 CTZ明显优于安慰剂： 33 VS 15% Gastroenterology 2005,有效性SONIC研究：IFX+AZAIFXAZA: 57%45%30% Gut 2008GAIN实验:IFX无效或不能耐受者，ADA优于安慰剂21% VS 7% Ann Intern Med 2007COMMIT实验：加用MTX不能提高缓解率 Gastroenterology 2008,副作用输注过敏反应少见 Gastroenterology 2004发热、关节僵硬疼痛、肌痛、不适等常见 Gut 2009机会感染：结核 N Engl J Med 2001T细胞淋巴瘤 Gastroenterology 2008,所有抗-TNF制剂在疗效、副反应方面相当，应个体化选择EL5, RG D一种抗-TNF制剂不耐受时，可换另一种抗-TNF制剂EL1b, RG A抗-TNF制剂治疗失效时，需重新判定疾病的活动度、排除并发症，部分病人可考虑手术治疗EL5, RG D,抗-TNF制剂小结,抗-TNF制剂治疗失效时，可适当增减剂量EL5, RG D或换用其他制剂EL1b, RG A12周内可判定抗-TNF制剂是否有效EL3, RG C抗-TNF制剂可能会导致机会感染，应特别护理EL5, RG D避免长期应用免疫抑制剂加抗-TNF制剂，否则增加T细胞淋巴瘤的发病风险EL4, RG D,Natalizumab （ anti-a4 integrin）Alicaforsen (anti-sense oligonucleotide to human ICAM1)Fontolizumab (anti-interferon- )Ustekinumab (anti-IL12/23 p40 ),其他生物制剂,免疫调节剂,有效性在诱导缓解方面： AZA和MP明显优于安慰剂: OR 2.36 Cochrane Database Syst Rev 2000 MTX明显优于安慰剂: 39% vs 19% N Engl J Med 1995 CsA明显优于安慰剂: 59% vs 32% N Engl J Med 1989,副作用AZA:流感样症状、粒细胞减少症、肝毒性、淋巴瘤 Gut 2002MTX: 胃肠道反应、肝毒性、肺炎、致畸 Eur J Gastroenterol Hepatol 2003,营养疗法,无安慰剂对照研究营养疗法可作为支持疗法用于CD的缓解治疗 Curr Opin Nutr Metab Care 2001,内容,活动期的药物治疗活动期治疗的常用药物缓解期的维持治疗缓解期维持治疗的常用药物手术治疗特殊情况,局限性的初发患者,巯基嘌呤EL1a, RG A或MTX EL1b, RG A口服5-ASA的有效性未形成定论EL1b, RG B部分病人可不做任何处理 EL5, RG D,5-ASA VS 安慰剂,局限性的复发患者,适当增加维持治疗药物的剂量EL5, RG D激素不能用于维持缓解治疗EL1a, RG A部分患者可考虑手术治疗EL4, RG D,广泛性病变者,推荐使用AZA维持缓解治疗EL1b, RG A,激素依赖性患者,巯基嘌呤或MTX EL1a, RG A和（或）抗-TNF制剂EL1a, RG B部分患者可考虑手术治疗,MTX VS 安慰剂,AZA或MP治疗方案复发者,MTX EL1b, RG B抗-TNF制剂 EL1a, RG B部分病变局限者，可考虑手术治疗 EL4, RG D,抗-TNF制剂诱导缓解者,继续规律应用抗-TNF制剂 EL1b, RG BAZA、AZA+抗-TNF制剂（巯基嘌呤无效者） EL1b, RG C,IFX ADA CTZ,维持治疗的时间,AZA维持治疗者，连续4年处于缓解状态可停药 EL2b, RG CMTX或抗-TNF制剂维持治疗者，维持时间未形成定论，病情需要可长期应用 EL3, RG C,内容,活动期的药物治疗活动期治疗的常用药物缓解期的维持治疗缓解期维持治疗的常用药物手术治疗特殊情况,5-ASA,荟萃分析结果千差万别，5-ASA用于维持缓解仍存争议 EL1b美沙拉嗪和奥沙拉嗪维持缓解的证据不够明确 EL1b不推荐使用5-ASA维持缓解,抗生素,抗生素维持缓解证据不足EL1b ,皮质激素,皮质激素对于维持缓解无效 EL1a布地奈德可以延迟复发，但对连续12个月维持疾病处于缓解状态无效 EL1a激素依赖型，布地奈德可替代强的松以提高耐受性EL1b不推荐使用皮质激素维持缓解,布地奈德 VS 安慰剂,免疫调节剂,AZA(22.5 mg/kg/day)用于维持缓解疗效肯定EL1a早期应用AZA可提高成功率 EL1bMP (11.5 mg/kg/day)疗效等同于AZA EL1bMTX(15 mg/w)用于维持缓解疗效肯定 EL1bCsA可用于维持缓解治疗 EL1b他克莫司、环磷酰胺、骁悉等证据不足 EL3b,AZA优于安慰剂：83 VS 57；OR 5.22 Lancet 1971 Am J Dig Dis 1975MP优于安慰剂: P=0.007 Cochrane Database Syst Rev 2000MTX优于安慰剂：65 VS 39 N Engl J Med 2000,抗-TNF制剂,抗-TNF制剂诱导缓解者，可用IFX 、ADA 或 CTZ维持缓解治疗 EL1b 荟萃分析，IFX明显优于安慰剂 ：RR 2.50 Gut 2008 CHARM和CLASSIC 2实验， ADA明显优于安慰 剂 ：RR 3.28； RR 1. 82 Gastroenterology 2007 Gut 2007 PRECISE 2实验： CTZ明显优于安慰剂 Engl J Med 2007,饮食疗法,研究结果千差万别，-3 脂肪酸用于维持缓解仍存争议 EL1b，现有证据不支持应用-3 脂肪酸维持缓解 -3 脂肪酸与安慰剂相比无统计学意义 Engl J Med 1996 -3 脂肪酸优于安慰剂：59 VS 26 Scand J Gastroenterol 1996肠内营养支持维持缓解治疗证据不足EL1b,益生菌制剂,益生菌制剂维持缓解证据不足EL1b ,内容,活动期的药物治疗活动期治疗的常用药物缓解期的维持治疗缓解期维持治疗的常用药物手术治疗特殊情况,小肠或回盲部病变者,病变局限于回盲部，伴梗阻症状，无明显活动性炎症者，应手术治疗 EL2b, RG C小肠活动性病变，并发腹腔脓肿，必要时经皮或手术引流后行切除术 EL3, RG C病变狭窄 10cm者，可尝试非传统的狭窄成形术 EL2a, RG C,小肠或回盲部病变者,Wide lumen stapled side-to-side 吻合术式最佳EL2a, RG B回盲部病变需切除者，推荐使用腹腔镜EL2a, RG B复杂性或复发性病变需切除者，首选腹腔镜治疗，证据不足EL3, RG C,结肠病变者,病变局限者（6w，是术后并发症发生的危险因素EL2b, RG B手术期间，AZA可继续安全应用EL2b, RG B,手术时机,复杂的、伴并发症的CD患者，疾病早期，手术是一种有效的治疗手段 EL4, RG D复杂的、伴并发症的CD患者，推荐多学科联合讨论交流合作 EL4, RG D,内容,活动期的药物治疗活动期治疗的常用药物缓解期的维持治疗缓解期维持治疗的常用药物手术治疗特殊情况,术后复发者,预防是关键 EL1, RG A，持续时间2年 EL1b, RG B ，所有患者术后应戒烟 EL1a, RG B预防内镜下或临床复发，巯基嘌呤优于5-ASA和咪唑类抗生素 EL1, RG A有早期复发危险因素者，应选用AZA或MP EL3, RG C回肠切除者，高剂量5-ASA治疗有效EL1b, RG B回结肠切除者，咪唑类抗生素有效EL1a, RG A,瘘管形成者,单纯性肛周瘘管出现症状者，推荐行瘘管切开术EL3, RG D，同时应用甲硝唑或环丙沙星EL3, RG D复杂性肛周瘘管者，首选抗生素AZA(MP)联合手术治疗EL4, RG D复杂性肛周瘘管者， IFX EL1b, RGA、ADA EL1b,RGB为二线方案复杂性肛周瘘管者，推荐安置Seton管EL4, RG D,瘘管形成者，应用AZA(MP) EL2B, RG C、IFX EL1b, RG A、ADA EL1b,RG B、 Seton管引流 EL3 RG C维持治疗维持时间1年EL1b, RG A,青少年和儿童CD,诱导缓解缓解方面不论病变部位和活动度，肠内营养和皮质激素均有效EL1a,RGA肠内营养具有副反应少和促