第05章单基因遗传病的遗传3学时

第五章 单基因疾病的遗传,Inheritance of monogenic disease,基础医学院细胞生物学与遗传学教研室 陈贤均,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,2,教学基本要求：,1.熟悉单基因遗传的基本特征、基本类型和主要分析方法2.掌握单基因遗传病的五个基本类型及各类单基因遗传病的基本特征、再发风险3.掌握Huntington舞蹈病、苯丙酮尿症、抗维生素D佝偻病、血友病的临床特征、遗传方式和遗传病因。4.了解影响单基因遗传分析的因素，熟悉或掌握有关遗传现象和基本概念,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,3,单基因疾病概述,1.概念：单基因病是由一对等位基因（主基因）异常改变所致的疾病。,常染色体显性遗传常染色体隐性遗传X-连锁显性遗传X-连锁隐性遗传Y-连锁遗传,2.基本类型,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,4,3.系谱与系谱分析（1）系谱符号,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,5,（2）系谱(pedigree)：是用系谱符号按一定的格式结构绘制成的一种家系图解，表明家系成员及其与先证者的关系，以及某种遗传病在该家系中的分布状况。,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,6,（3）系谱分析(pedigree analysis)：分析疾病在家系成员中的分布；分析基因的遗传方式；分析基因的遗传性质；分析该疾病向某些家系成员传递的概率。先证者(proband)：某家族中第一个被研究者发现的具有某种遗传性疾病或性状的成员。,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,7,第一节 常染色体显性遗传病的遗传,一、疾病举例；亨廷顿舞蹈病（Huntington disease, HD） 1. 临床症状（1872年由Huntington首次描述）主要表现为进行性加重的运动、认知及精神障碍三联征。常发于3050岁。,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,8,2. 发病机制：突变的Huntington蛋白为毒性蛋白，毒害抑制性神经元，兴奋性信号不断传出，神经功能紊乱。突变的Huntington 蛋白聚集于文状体中并被酶解成片段，氨基末端的短片断形成聚集物。聚集物损害神经元，神经系统退行性改变，纹状体及大脑皮层深部神经元脱失，大脑皮层萎缩；聚集物破坏神经元突起结构，阻断局部神经传输。,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,9,3. 遗传学基础：1993年发现HD基因， 基因长210kb，67个外显子，命名为IT15，位于染色体4p16.3上，编码约350kD的多肽。 IT15基因突变导致Huntington 蛋白 异常；突变的分子基础是(CAG)n重复序列的重复次数增加。,(CAG)n,Normal: n36HD: n=37150,IT15,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,10,Hontington舞蹈病一家系的系谱,患者右上方的数字表示发病年龄。表现出连代遗传、男女发病率相当、延迟显性、经父遗传有遗传早现现象等特征。,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,11,二、婚配类型与子代患病风险,婚配类型 子代基因型子代患病风险,AaAa,Aaaa,AA, Aa, aa(1 : 2 : 1),Aa, aa(1 : 1),75%,50%,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,12,三、常染色体完全显性遗传病的遗传特征,（）与性别无关，男女患病机会相同。（）患者双亲必定有一人为患者，双亲无病，子女一般无病。否则，可能是新发生的突变所致。（）同胞中或子女中约有1/2可能性为患者。（）有连续传递现象。,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,13,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,14,其他常染色体显性遗传病举例,成骨不全,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,15,其他常染色体显性遗传病举例,成骨不全（示蓝色巩膜）,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,16,其他常染色体显性遗传病举例,多指,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,17,其他常染色体显性遗传病举例,并指,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,18,其他常染色体显性遗传病举例,短指,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,19,其他常染色体显性遗传病举例,缺指（趾）,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,20,第二节 常染色体隐性遗传病的遗传,概念或基本特征：致病基因在常染色体上，为隐性基因。隐性基因纯合时才表现性状。一、疾病举例: Tay-Sachs病(泰-萨氏病, 黑蒙性痴呆)1.临床症状出生后36个月开始发病，主要表现为神经系统的退行性变性，智能与体能不断退化；随即致盲，伴有抽搐，肝脾肿大等；3岁左右死亡德系犹太人发病率约1/3600，大多数其他人群约1/360000。,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,21,2.发病机制溶酶体内氨基己糖苷酯酶A缺陷或缺乏，神经节苷酯在以神经元为主的细胞中堆积。3.遗传学基础氨基己糖苷酯酶A的亚单位点突变，基因定位于15q23-24。,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,22,患者体能退化卧床不起，四肢常呈蛙样姿态,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,23,二、婚配类型及子代发病风险,婚配类型子代基因型子代发病风险子代携带者频率,AAAa,AAaa,AaAa,AA, Aa (1 : 1),Aa,AA, Aa, aa (1 : 2 : 1),0,0,1/4,1/2,1,1/2,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,24,三、常染色体隐性遗传病的遗传特征,1.男女发病风险相同；2.系谱中常见不到连续传递，在小系谱中常只有先证者患病；3.患者双亲往往表型正常，但都是致病基因的携带者；4.患者同胞患病的可能性为1/4，表型正常的同胞中约2/3为携带者；5.近亲结婚，子女患病风险大为增加。,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,25,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,26,四、常染色体隐性遗传病分析时应注意的 两个问题,（一）对患者同胞发病率的统计常常大于预期的1/41. 原因是不完全确认2. Weinberg校正公式（应用于多个同质家系）：,C：校正后的比例；a：先证者人数；r：同胞中受累人数；s：同胞人数（二）近亲婚配明显提高发病风险,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,27,其他常染色体隐性遗传病举例,垂体性侏儒 白化病患儿,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,28,其他常染色体隐性遗传病举例,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,29,第三节 X连锁显性遗传病的遗传,一、疾病举例：抗维生素D佝偻病1.临床症状1岁左右发病；会行走后下肢弯曲（不累及脊柱和骨盆），严重者有进行性骨骼发育畸形、多发性骨折、骨疼、不能行走；生长发育缓慢，体格矮小。,性连锁遗传有别于常染色体遗传的特征是什么？性连锁遗传病为什么男女发病几率不同？,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,30,2.发病机制肾小管对磷酸盐再吸收障碍，血磷下降，尿磷增加；肠道对磷、钙吸收不良影响骨质钙化，导致佝偻病。3.遗传学基础肾小管上皮细胞膜转运蛋白缺陷；基因定位于Xp22.1-22.2；主要突变形式是缺失和点突变。,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,31,二、婚配类型和子代发病风险,婚配类型子代基因型女儿患病风险儿子患病风险,XDXd XdY,XdXd XDY,XDXd, XdXd, XDY, XdY,XdXD, XdY,1/2,100%,1/2,0,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,32,三、X连锁显性遗传病的遗传特征,1.女性患者多于男性患者，女性患者病情较轻；2.患者双亲中有一名该病患者；3.男性患者的女儿全为该病患者，儿子全正常；4.女性患者（杂合子）的子女中，女儿与儿子各有1/2的患病机率；5.系谱中常可见连代遗传。,Turn to Page 36,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,33,抗维生素D佝偻病患者照片,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,34,抗维生素D佝偻病患者X光照片,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,35,连代传递父亲的疾病只能传给女儿，母亲的疾病可传给女儿和儿子系谱中女性患者多于男性患者,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,36,其他X-连锁显性遗传病举例,色素失禁症（色素失调症）,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,37,其他X-连锁显性遗传病举例,口面指（趾）综合征I型,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,38,第四节 X连锁隐性遗传性病的遗传,一、疾病举例：血友病A (hemophilia A)1.临床表现凝血时间延长，伤后出血不止； 瘀斑，乌青块，皮下血肿，膝、踝、肘关节、肌肉出血多见，可致跛行。,关节腔因多次出血而致关节肿大,皮下淤血斑与软组织血肿,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,39,2.发病机制参与凝血过程的第8凝血因子（F） 中的抗血友病球蛋白（AHG）结构异常，功能丧失。3.遗传学基础基因定位于Xq28 ，与G6PD基因紧密连锁；基因全长186 kb，26个外显子，mRNA约9 kb；有遗传异质性；有80多种点突变、6种插入突变、7种小缺失及约60种大片段缺失。,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,40,二、婚配类型和子代发病风险,婚配类型子代基因型女患病风险女携带者风险子患病风险,XRXr XRY,XRXr, XRXR, XRY, XrY,0,1/2,XRXR XrY,XRXr, XRY,100%,1/2,0,0,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,41,三、X连锁隐性遗传病的遗传特征,1.男性患者多于女性患者，系谱中往往只有男性患者；2.双亲无病时，儿子有1/2的机率发病，女儿有1/2的机率是携带者；3.男性患者的兄弟、外祖父、舅、姨表兄弟、外甥、外孙等有可能患病；4.女性患者的父亲一定是患者，母亲一定是携带者（否则发生了新突变）。,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,42,一甲型血友病家系的系谱,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,43,其他X连锁隐性遗传病举例,鱼鳞病,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,44,其他X连锁隐性遗传病举例,无汗腺外胚层发育不良,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,45,第五节 Y连锁遗传病的遗传,Y染色体上定位的基因很少。外耳道多毛症呈Y连锁遗传。呈Y连锁遗传的性状还有多毛耳，色素性视网膜炎，无精子症，家族性软骨生成障碍，耳聋，兰格肢中部发育不良（SHOX基因相关）,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,46,外耳道多毛症的一个系谱,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,47,Y染色体上的致病基因,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,48,第六节 影响单基因遗传分析的因素,一、不完全显性(incomplete dominance) 1. 概念：杂合子的表型或症状介于显性纯合子与隐性纯合子之间。表现型与基因型一致（又称半显性）。2. 病例：如软骨发育不全。二、共显性(codominance)1. 概念：指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合时两种基因的作用都完全表现出来。2. 实例：ABO血型遗传,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,49,三、延迟显性(delayed dominance)1.带有显性致病基因的个体，需要到一定的发育阶段才发病的现象。2.病例：Huntington舞蹈病，脊髓小脑共济失调四、不规则显性(irregular dominance)1.概念：杂合子的显性基因由于某种原因可能不表现出相应的性状，因此有可能在系谱中出现隔代遗传的现象。不规则显性涉及表现度和外显率的问题。2.病例：如多指症。,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,50,五、表现度(expressivity)1.概念：指致病基因的表达程度。2.病例：多指。六、基因多效性(pleiotropy)1.概念：一个基因的作用引起多种效应的现象。2.病例：半乳糖血症 半乳糖1-磷酸尿苷转移酶缺乏。智能发育不全，黄疸、恶心、呕吐、腹胀、腹水、肝硬化，白内障。,多指表现度的差异,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,51,七、遗传异质性(genetic heterogeneity)1.概念：由不同的基因控制产生同一种表现型或疾病的现象。2.病例：如已知导致先天性耳聋(AR)的基因位点有35个。每一个位点的纯合都将产生耳聋；小脑脊髓萎缩(SCA)(AD)的位点有12个,每一个位点的变异都将导致SCA。八、同一基因可产生显性和隐性突变见p62-63。,2017/11/24,医学遗传学教研室 陈贤均,52,九、遗传早现(anticipation)1. 概念：某种遗传病一代比一代发病提前和严重的现象。2. 病例：如小脑共济失调。P63，图5-17十、遗传印迹(genetic imprinting)1. 概念