《抗菌药物序贯疗法》PPT课件.ppt

抗菌药物序贯疗法SequentialAntimicrobialTherapy SAT 四川大学华西医院周陶友M D 概念 抗感染药物antiinfectiveagents抗微生物药物antimicrobialagents包括消毒防腐药及临床治疗用抗微生物药物抗生素antibiotics高稀释浓度下对某些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物 包括抗肿瘤 抗寄生虫 抗生素的衍生物抗菌药物antibacterialagents 抗菌药物范畴对细菌和其他微生物具有抑制和杀灭作用的物质统称为抗菌药物包括 天然及半合成抗生素 化学合成药 如磺胺类 呋喃类 喹诺酮类 具有抗菌作用的中草药 G 球菌 葡萄球菌属链球菌属肠球菌属G 杆菌 棒状杆菌属产单核李斯特菌枯草杆菌属阴道加特纳菌 临床常见细菌 G 球菌 奈瑟菌属莫拉菌属G 杆菌 肠杆菌科 22属 埃希菌属克雷伯菌属沙门菌属志贺菌属肠杆菌属 临床常见细菌 G 杆菌 肠杆菌科 22属 非发酵菌 假单胞菌属不动杆菌属产碱杆菌属黄杆菌属军团杆菌属莫拉菌属 临床常见细菌 抗菌药物分类 抗菌药物特性 抗菌活性 杀菌剂抑菌剂 广谱抗菌药Broadspectrum能够杀灭或抑制多种革兰阳性或阴性菌窄谱抗菌药Narrowspectrum仅对革兰阳性或阴性菌有效Limitedspectrum仅对单一病原菌有效 抗菌药物特性 抗菌谱 按对菌群的干扰程度分类不干扰者 青霉素G 头孢克罗 头孢拉定 多粘菌素 强力霉素 红霉素 喹诺酮类 复方新诺明 替硝唑等2 干扰小者 头孢呋新 头孢噻肟3 干扰菌群明显者 有氨苄西林 阿莫西林 苯唑西林 哌拉西林 头孢哌酮 头孢三嗪 头孢他定 亚胺培南 氯林可霉素 四环素 甲硝唑 细菌结构及抗菌药物作用靶位 作用于细胞壁的抗菌药物 药物种类作用机理抗菌活力 内酰胺类抑制细胞壁后期合成繁殖期杀菌剂糖肽类中期合成同上磷霉素类早期合成同上 药物种类作用机理抗菌活力 内酰胺类抑制细胞壁后期合成繁殖期杀菌剂糖肽类中期合成同上磷霉素类早期合成同上 药物种类作用机理抗菌活力 内酰胺类抑制细胞壁后期合成繁殖期杀菌剂糖肽类中期合成同上磷霉素类早期合成同上 药物种类作用机理抗菌活力 内酰胺类抑制细胞壁后期合成繁殖期杀菌剂糖肽类中期合成同上磷霉素类早期合成同上 内酰胺类抗生素 系指化学结构式中具有 内酰胺环的一类抗生素具有抗菌活性强 毒副反应少 临床疗效好的共同特点 目前在临床上广泛应用本类抗生素中近年来不少新药问世 但细菌的耐药性的问题也日益严重 临床常用青霉素类药物的抗菌活性 头孢菌素类 头孢菌素类 Cephalisporins 以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C为原料 经半合成 改造其侧链 后得到的一类抗生素与青霉素类药物相比 头孢菌素类药物具有抗菌作用强 耐青霉素酶 过敏反应较少 与青霉素约有10 的交叉过敏反应 等特点 目前开发的头孢菌素分一 二 三 四代 针对不同细菌其抗菌活性均有差异 头孢菌素类 第一代头孢菌素的特点比较 第二代头孢菌素抗菌谱更广 对耐药葡萄球菌等G 菌的作用稍次于第一代 对革兰阴性菌的作用更强 且对部分产气杆菌 肺炎克雷伯菌 枸橼酸杆菌有一定抗菌活性几乎无肾毒性 能顺利透过血脑屏障 第三代头孢菌素 对各种G 杆菌和肠杆菌科作用突出 毒性低 对 内酰胺酶稳定 头孢噻肟 cefotaxime 对肠杆菌科作用优于其它三代头孢 但对绿脓杆菌的作用较差 头孢他啶 ceftazidime 是头孢菌素中对铜绿假单胞菌 沙雷菌属等作用最优的品种 对不动杆菌属 葡萄糖不发酵革兰阴性杆菌也有一定作用 头孢哌酮对铜绿假单胞菌作用仅次于头孢他啶 头孢曲松 头孢三嗪 ceftriaxone 的抗菌作用介于上述两品种之间 除头孢哌酮 cefoperazone 外 多数都能在脑脊液血药浓度均高 第三代头孢菌素比较 笫四代头孢菌素对广谱 内酰胺酶和部分超广谱酶更为稳定 与酶亲和力低 尤以AmpC酶 对细菌细胞膜穿透力强 并对青霉素结合蛋白亲和力更强 与第三代头孢菌素无交叉耐药 毒副反应少现已研发出第四代头孢菌素还有 头孢匹罗 Cefpirome 头孢吡肟 Cefepime 头孢唑兰 Cefozopran 与头孢噻利 Cefoselis 等 常用口服头孢菌素 各代头孢菌素抗菌活性比较 各代口服头孢菌素用法与剂量 碳青霉烯类 进入临床应用的有亚胺培南 Imipenem 美洛培南 Meropenem 比阿培南 帕尼培南 Panipenem 共同特点 抗菌谱极广 抗菌活性极强 对革兰阳性菌 革兰阴性菌 厌氧菌 需氧菌 多重耐药菌及产 内酰胺酶的细菌均有作用 亚胺培南可被肾去氢肽酶 所水解灭活 故与等量西司他丁合用 同时也影响其肾毒性 美洛培南可单独应用于临床 适用于严重的革兰阴性菌感染 混合感染 耐药菌感染和免疫缺陷者感染 也是对产ESBLs和AmpC酶菌株感染疗效最佳的品种 较易引起二重感染 碳青霉烯类药物比较 几种广谱抗菌药物的比较 头霉素类 包括头孢美唑 头孢西丁和头孢替坦等抗菌谱与第二代头孢相似 头孢米诺为头霉素衍生物 抗菌谱类似第三代头孢 对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也具良好的抗菌活性 毒性低 对 内酰胺酶非常稳定 对ESBLs也较稳定 对AmpC酶不稳定 适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染 也可作为产ESBLs菌株感染的选用药 头孢西丁与头孢美唑相似 头孢美唑的抗菌作用稍强 血药浓度稍高 头孢替坦和头孢拉宗应用较少 头孢西丁与头孢美唑的比较 氧头孢烯类 主要有拉氧头孢 噻吗灵 和氟氧头孢 氟吗灵 具第三代头孢菌素类似的抗菌谱 但对G 菌有较强作用 且对各种厌氧菌具强的抗菌作用 对 内酰胺酶稳定 血药浓度高而持久 可透入脑脊液 拉氧头孢可影响凝血机制导致出血 严重者可造成患者死亡 加用vitk后反应可减少 氟氧头孢对金葡菌 链球菌属的作用与头孢唑啉相仿 对肠杆菌科细菌的作用与拉氧头孢相似 对耐甲氧西林金葡菌 流感杆菌和脆弱类杆菌有高效 血药浓度高 为拉氧头孢的1 5倍 肾毒性比头孢唑啉低 对凝血功能影响小 单环菌素类 氨曲南 Aztreonan Azactam 抗菌谱狭窄 仅对大多数需氧革兰阴性菌 包括大肠杆菌 肺炎克雷伯杆菌等克雷伯菌属 沙门菌属 志贺菌属 变形杆菌属 产气杆菌 赫夫尼亚及普罗威登菌等 有很强的抗菌活性 对大多数肠杆菌科细菌的作用与第三代头孢菌素相似或略优 与拉氧头孢相似 次于亚胺培南 对铜绿假单胞菌作用与头孢哌酮 哌拉西林相似 对多种 内酰胺酶稳定与其他 内酰胺类抗生素无交叉过敏反应 内酰胺酶 革兰阴性菌的主要耐药机制窄谱酶 水解青霉素广谱酶 水解青霉素类 1或2代头孢菌素 超广谱酶 ESBLs 可水解3代头孢菌素 头霉素和酶抑制剂有效AmpC酶 头孢菌素酶 可水解3代头孢菌素和头霉素 酶抑制剂无效 金属酶 可水解包括碳青霉烯在内的绝大多数 内酰胺类 酶抑制剂无效 但氨曲南稳定 常用药物诱酶能力大小 具有高度诱导性轻中重 内酰胺酶抑制剂 酶抑制剂A类酶B类酶C类酶D类酶克拉维酸强 强舒巴坦强 弱强他唑巴坦强 弱强 lactam lactamase联合药物 抑制剂联合药物商品名克拉维酸氨苄西林优立新阿莫西林安奇 安美汀替卡西林特美汀舒巴坦头孢哌酮舒普深 进口 舒氨新 海滨 铃兰欣 哈药 氨苄西林舒他西林施坦宁他唑巴坦 哌拉西林特治星 抑制剂联合药物商品名克拉维酸氨苄西林优立新阿莫西林安奇 安美汀替卡西林特美汀舒巴坦头孢哌酮舒普深 进口 舒氨新 海滨 铃兰欣 哈药 氨苄西林舒他西林施坦宁他唑巴坦 哌拉西林特治星 糖肽类 目前认为是针对革兰阳性菌的最后防线 主要用于MRSA MRSE PRSP VRE1 第一代糖肽类抗生素 直接来源于微生物的代谢产物 万古霉素是治疗MRSA和MRSE等多种耐药G 菌株感染的首选药物 口服不易吸收 可用于难辨梭菌 葡萄球菌所致的伪膜性肠炎及肠道感染 不良反应有耳毒性 肾毒性 血栓性静脉炎 静脉给药 去甲万古霉素临床应用 不良反应与万古霉素几乎相同 替考拉宁 壁霉素 抗菌谱与万古霉素相似 肾 耳毒性和局部静脉炎均明显少于万古霉素 与万古霉素可能有交叉耐药 2 第二代糖肽类抗生素 系对天然产物修饰得到的衍生物 欧利万星抗菌谱与万古霉素类似 能与 内酰胺类抗生素或氨基糖苷类抗生素协同作用 具有较长的抗生素后效应 达巴万星的抗菌活性最强 但对VanA型肠球菌活力不高 泰拉万星 Telavancin 的活力中等 但能干扰细菌脂合成 雷莫拉宁 Ramcplanin 对葡萄球菌的抗菌率是万古霉素和替考拉宁的4 8倍 细胞毒性较小且无交叉耐药问题 但由于分子较大 口服吸收不好 糖肽类 抑制蛋白质合成的抗菌药物 药物种类作用机理抗菌活力氨基糖苷类抑制细菌蛋白质合成静止期杀菌剂大环内酯类同上快效抑菌剂林可霉素类同上抑菌剂四环素类同上快效抑菌剂氯霉素类同上广谱抑菌剂恶唑烷酮类链阳菌素类 氨基糖苷类 浓度依赖性 mycin micin链霉素streptomycin庆大霉素gentamicin新霉素neomycin西索米星sisomicin卡那霉素kanamycin小诺米星micronomicin巴龙霉素paromomycin阿司米星astromicin大观霉素spectinomycin妥布霉素tobramycin地贝卡星dibekacin奈替米星netilmicin阿米卡星amikacin异帕米星isepamicin阿贝卡星arbekacin依替米星etimicin 氨基糖苷类 杀菌剂 抗菌谱广 一般不单用 有不同程度的肾毒性 耳毒性及神经肌肉接头阻滞作用 近年来 通过结构修饰研制出抗MRSA的新型药物 其中 依替米星 Etimicin 对庆大霉素耐药菌的敏感率高于奈替米星 对MRSA也有较强作用 阿贝卡星 Arbekacin 不易受到氨基糖苷钝化酶干扰 对多种氨基糖苷耐药菌有作用 其抗革兰氏阳性菌 阴性菌的活性强于阿米卡星 特别对MRSA有强大的抗菌活性 氨基苷类药物的毒性比较 1 亚临床耳毒性发生率约10 20 2 最近客观比较庆大 阿米卡星 奈替米星的耳毒性以庆大最大 阿米卡星次之 3 奈替米星的毒性低 尚无临床资料 大环内酯类 十四员环十五员环十六员环红霉素阿齐霉素螺旋霉素克拉霉素麦迪霉素罗红霉素乙酰螺旋霉素地红霉素柱晶白霉素交沙霉素米欧卡霉素 大环内酯类药物 本类药物新品种有阿齐 克拉 罗红 地红 氟红 罗地 米欧卡霉素等 新品种优点 口服吸收完全 不受胃酸影响 血药及组织浓度增高 半衰期长 主要抗G 菌加强 也对支原体 衣原体 非结核分枝杆菌和弓形体等作用增强 副作用小 大环内酯类抗生素特点 四环素类 短效 四环素 金霉素 土霉素中效 地美环素 美他环素长效 多西环素 米诺环素新品种 罗利环素 氯莫环素 胍甲环素甘氨环素 赖甲环素 甲氯环素 抑制蛋白质合成 林可霉素类 林可霉素克林霉素氯霉素类 氯霉素 甲砜霉素恶唑烷酮类 Linezolid利奈唑胺链阳菌素类 Synercidquinupristin dalfopristin 抑制核酸形成 药物种类作用机理抗菌活力喹诺酮类抑制细菌DNA合成静止期杀菌剂利福霉素类抑制细菌RNA合成静止期杀菌剂磺胺类抑制细菌叶酸 DNA合成静止期抑菌剂 药物种类作用机理抗菌活力喹诺酮类抑制细菌DNA合成静止期杀菌剂利福霉素类抑制细菌RNA合成静止期杀菌剂磺胺类抑制细菌叶酸 DNA合成静止期抑菌剂 1962年 在研究抗疟药氯喹诺酮类药物时 发现具有中等抗革兰阴性菌活性的中间产物 萘啶酸 nalidixicacid 由此产生第一代喹诺酮类药物 第一代喹诺酮类药物还包括吡咯酸 只对大肠杆菌 痢疾杆菌 克雷白杆菌有效 因疗效不佳 现已少用或不用 第二代喹诺酮类药物包括吡哌酸 pipemidicacid 西诺沙星 cinoxaci 和甲恶喹酸 后2种在国外上市 抗菌谱有所扩大 对枸橼酸杆菌 绿脓杆菌 沙雷杆菌也有一定抗菌作用 喹诺酮类 氟喹诺酮类药物的抗菌作用比较 1 肠杆菌科细菌包括大肠埃希菌 变形杆菌 肠杆菌 摩根菌 克雷柏菌2 0无抗菌活性 1抗菌活性弱 2抗菌活性中等 3抗菌活性强3 作用微弱 有作用 有强作用 第三代氟喹诺酮类药物 第三代喹诺酮类药物主要品种有诺氟沙星 norfloxacin 氟哌酸 氧氟沙星 oxfloxacin 氟嗪酸 培氟沙星 pefloxacin 依诺沙星 enoxacin 氟啶酸 环丙沙星 ciprofloxacin 等 其抗菌谱进一步扩大 对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用 对一些革兰阴性菌的抗菌作用进一步加强 包括对绿脓杆菌均有良好抗菌作用 是目前临床应用最多的一类喹诺酮类抗菌药 第四代喹诺酮类抗感染药物 第四代喹诺酮类药物在结构上有较大改进 除保持第三代产品抗菌谱广 抗菌活性强 组织渗透性好等优点外 抗菌谱进一步扩大到衣原体 支原体等 且对革兰阳性菌和厌氧菌的活性作用显著增强 但对铜绿假单胞菌的作用较差 第四代具有代表性的药物为加替沙星 gatifloxacin 和莫西沙星 moxifloxacin 因对当前耐药性最严重的肺炎链球菌有非常好的疗效 又被称为 呼吸道喹诺酮类药物 喹诺酮类药物作用特点 抗菌谱广 除对G 杆菌有强大作用外 尚对部分G 菌 军团菌 衣原体 支原体 分枝杆菌有较好抗菌活性 属杀菌剂 体内分布广 其蛋白结合率低 能渗透入各组织和体液中 细胞内浓度高 生物利用度高 适用于临床各部位的感染 多数药物既能口服 又能静脉注射 可用于序贯疗法 血浆消除半减期较长 有后效作用 属浓度依赖型抗菌药物 每日仅需给药1 2次 使用方便 喹诺酮 安全性与耐受性 皮肤 光毒 潮红 LOM SPX 跟腱 跟腱炎 跟腱撕裂 all CNS centralnervoussystemGAT gatifloxacin GRX grepafloxacin LOM lomefloxacin LVX levofloxacin OFX ofloxacin SPX sparfloxacin TVA trovafloxacinBreenJ etal JRespirDis 1999 20 suppl11 S70 S76 CNS 眩晕 TVA11 GAT3 失眠 OFX 中风 LOM 头痛 GAT4 Heart QT间期延长 SPX GRX 胃肠道 恶心 GAT8 LVX1 3 腹泻 GAT4 用药注意事项 不宜用于孕妇 哺乳期妇女 不宜常规用于16岁以下小儿各种感染 不宜用于中枢神经系统疾病患者 尤其有癫痫史者 避免与茶碱类 咖啡因和口服抗凝药 华法令 等药同用 不宜与阿的平和H2受体阻滞剂同用 不宜与制酸剂同用 喹诺酮类与第二 三代头孢菌素比较 适应症轻 中 重感染中 重度感染耐药性较易 尤以铜绿不易 铜绿除外 血药浓度 10mg L数10 100mg L以上抗生素后效应有对G 无细胞内杀菌易进入不易前列腺易进不易炎性CSF进入少达有效水平禁忌儿 孕 神经系疾病无给药方式浓度依赖时间依赖 抗厌氧菌药 抗生素 亚胺培南 头孢西丁 头孢美唑 头孢米诺 克林霉素 氯霉素复方制剂 特美汀 替卡西林 克拉维酸 合成抗菌药 硝基咪唑类 如甲硝唑 替硝唑 奥硝唑 塞克硝唑及阿扎硝唑 抗菌药物及其作用机理 药物种类作用机理抗菌活力 内酰胺类抑制菌细胞壁后期合成繁殖期杀菌剂糖肽类中期合成同上磷霉素类早期合成同上氨基糖苷类抑制细菌蛋白质合成静止期杀菌剂大环内酯类同上快效抑菌剂四环素类同上快效抑菌剂林可霉素类同上抑菌剂氯霉素类同上广谱抑菌剂恶唑烷酮类 oxazolidinine 同上低 抑 高 杀链阳菌素类 Streptogramins 同上低 抑 高 杀利福霉素类抑制细菌RNA合成静止期杀菌剂喹诺酮类抑制细菌DNA合成静止期杀菌剂磺胺类抑制细菌叶酸 DNA合成静止期抑菌剂 抗真菌药 深部 全身 用药二性霉素B及其脂质体注射剂5 氟胞嘧啶氟康唑 胶囊 注射液 伊曲康唑 胶囊 口服液 注射液 制霉菌素 口服片剂 卡泊芬净 Caspofungin 伏立康唑 Voriconazole 咪康唑 抗真菌药特点 两性霉素B深部真菌感染 毒性大 制霉菌素肠道珠菌感染 氟胞嘧啶毒性小 易耐药 与两性霉素B合用咪唑类以氟康唑为代表 口服吸收迅速而安全 CSF浓度可达血浓度70 90 抗真菌药应用 深部真菌病念珠菌病 两性霉素B 氟康唑 隐球菌病 两性霉素B 5 FC 可再加氟康唑曲霉菌病 伊曲康唑或两性霉素B 局部 外用 用抗真菌药克霉唑特比奈芬咪康唑萘替芬益康唑环吡酮胺噻康唑联苯苄唑酮康唑那他霉素 匹马霉素 那他真 奥苷康唑 抗真菌药 抗菌药的杀菌作用特性与PK PD参数 抗菌药物应用范围 螺旋体感染流脑预防支原体感染结核病预防细菌感染风湿热复发预防衣原体感染菌尿症立克次体感染术后感染预防 治疗应用预防应用 目前热点耐药菌 G co 耐甲氧西林葡萄球菌 MRS MethicillinResistantStaphylococci耐青霉素肺炎链球菌 PRSP PenicillinResistantStreptococcuspneumoniae耐万古霉素肠球菌 VRE VancomycinResistantenterococcus耐万古霉素金黄色葡萄球菌 VRSA VancomycinResistantS aureus 目前热点耐药菌 G b 超广谱 内酰胺酶 ESBL Extended spectrum lactamases头孢菌素酶 AmpC 多重耐药结核分枝杆菌Multi drugresistantTB 抗菌药物序贯疗法 1987年Quintiliani等提出SAT疗法 即在经过相对短疗程 48 72h 静脉抗菌药物治疗 临床症状基本稳定或改善后 改为口服抗菌药物治疗主要根据抗菌药物的药代动力学 药效动力学 药物稳定性因素及病人自身疾病状况提出的一种给药方法SAT疗法是几种常用序贯治疗的统称 序贯疗法 降级疗法 转换疗法 序贯疗法 sequentialtherapy 是指同一种抗生素不同剂型间的转换 即由静脉给药变为口服 其药效不变如阿莫西林 克拉维酸或左氧氟沙星由注射剂换成片剂 降级疗法 stepdowntherapy 又称 下行疗法 是指相同或不同种类抗生素由静脉给药改为口服给药 其药效下降一般是由高级抗菌药物改为低一级的抗菌药物 转换疗法 switchtherapy 是指不同抗生素由静脉给药改为口服给药 其药效不变一般是同一级抗生素不同药物间的转换 序贯治疗的适应证 序贯疗法主要适应症 急性 中重度感染社区获得性肺炎 泌尿系感染 骨髓炎 盆腔炎 重症呼吸道感染 皮肤和软组织感染不宜用于 感染性心内膜炎 败血症 化脓性脑膜炎及中枢神经系统感染由于口服给药常不能达到所需的血药浓度水平 仍然必须选