中药血必净注射液治疗脓毒症的研究进展.doc

中药血必净注射液治疗脓毒症的研究进展 脓毒症（Sepsis）是引起危重病患者死亡的重要原因，其来势凶猛，病情进展迅速，病死率高，在治疗方面，现代医学尚无明确的治疗方法及药物。近年来，采用中西医结合成为治疗脓毒症的新的重要措施之一。血必净注射液的主要成分为赤芍、川芎、丹参、红花和当归等活血化瘀药物，现代药理证明，活血化瘀中药能改善微循环，增加血流量，减少血小板的粘附和聚集，降低急性炎症毛细血管的通透性，减少炎症渗出，改善局部血液循环，促进炎症吸收。因此，血必净自问世以来，得到了越来越多的应用及认可，相应的研究也在各大医院纷纷出现。本文拟就中药血必净注射液治疗脓毒症的研究进展做一简要综述。1 脓毒症的免疫学特点脓毒症（Sepsis）是严重感染、严重创（烧）伤、休克、外科手术后常见的并发症之一，其诊断标准为：系统性炎症反应综合症（SIRS）+感染证据（感染灶或细菌学检查）。严重的脓毒症往往可导致脓毒症性休克甚至多器官功能障碍综合征（MODS）,已成为临床危重病患者的重要死亡原因之一。在美国每年大约有30万40万人发生脓毒症，其中死亡人数超过10万。我国的一项研究表明，烧伤面积30%者约40%并发脓毒症，其中约20%的脓毒症患者最终转为MODS，死亡率高达50%左右。对危重病患者的研究显示，脓毒症发病率为15.7%，其中61.1%进一步发展为MODS,病死率为30.6%。在过去的十几年中，脓毒症的发病率未见下降反而有上升的趋势。2002年10月，美国危重病协会（ESICM）、美国胸科医学会(SCCM)和国际脓毒症论坛提出了巴塞罗那宣言，共同呼吁采取措施减少世界最古老、最具杀伤力的疾病脓毒症，争取在今后5年内将脓毒症的死亡率降低25%。由此可见，脓毒症是现代危重病学的一个突出难题，加强脓毒症的研究具有十分重要的理论价值和临床意义。 严重创（烧）伤、手术或感染后，机体免疫功能表现为双向性改变，即一方面表现出以全身性炎症反应综合症（SIRS）为特征的过度炎症反应，另一方面则表现为以吞噬功能和白细胞介素-2（IL-2）等产生降低为代表的代偿性抗炎反应综合症（CARS）。SIRS一般采用1992年ACCP/SCCM推荐标准，包括下列2项或2项以上体征：体温38或36；心率90次/min；呼吸频率20次/min或过度通气使动脉血二氧化碳分压（PaCO2）32mmHg；外周血白细胞计数12109个/L或4109个/L，或未成熟粒细胞10%。这两方面共同作用，当平衡打破时，就会构成机体免疫功能的紊乱，进一步诱发多器官功能不全综合征（MODE）的发生。 近年来，危重病研究医学认为，在脓毒症（Sepsis）的发生发展中，感染只是一个诱因，过度的炎症反应（SIRS）是Sepsis患者病情发生、发展、加重或恶化的基础，其严重后果就是MODS。Sepsis的临床特征是继发于各种病因后的持续高代谢状态、高动力循环状态以及过度的炎症反应。多种炎症因子释放并失控，对机体产生了诸多危害。目前发现的炎症因子已达数十种之多，其中与危重病患者病情严重程度最为密切相关的事PCT和IL-6、TNF-a、IL-1。这些炎症因子的释放，共同导致了SIRS-Sepsis- Sepsis shock-MODS这一瀑布效应的发生和发展。 2.血必净注射液的生物学特性 中医学认为：脓毒症属“伤寒”、“温病”学的范畴，运用伤寒、温病的理论研究脓毒症非常合理，这不仅体现在脓毒血症的临床特点与伤寒、温病的临床特点相似，更重要的是两者之间研究的对象一致。中医学在此类疾病方面累积了丰富的临床经验，整个中医学的发展史实际上就是认识治疗感染性疾病，即脓毒症的历史。 血必净注射液的主要成分是红花、赤芍、川芎、丹参和当归，具有活血化瘀、疏通经络、溃散毒邪的作用，能够拮抗内毒素，拮抗TNF-a的作用，可用于治疗脓毒症、多脏器功能失调综合症等。有研究提示它有强效拮抗内毒素的作用，也有强效拮抗内毒素诱导单核细胞/巨噬细胞产生的内源性炎症介质失控性释放的作用；可以增加血小板及纤维蛋白原含量，减少血小板聚集率，使血浆血栓素B2含量减少，缩短凝血酶时间及凝血原时间，改善弥散性血管内凝血的凝血功能异常；对内毒素所致的中毒性损伤有治疗作用，同时可提高超氧化物岐化酶活性；对血清肿瘤坏死因子-a水平升高有拮抗作用；能提高血清中抗氧细胞抗体的水平，提高廓清指数K值和吞噬指数a值，激活、增强网状内皮系统吞噬功能；增强体液免疫功能。可以减轻肠道黏膜的再灌注损伤，保护肠粘膜屏障功能，防止肠道内毒素入血。 3.血必净的临床应用与进展 血必净自问世以来，再严重创伤、烧伤、外科感染、脓毒血症、COPD、MODS、药物中毒的多个领域中得到了广泛的应用，并得到了一致的认可。 3.1 基础研究进展 谢小军通过使用盲肠结扎穿孔法建立腹腔重症感染大鼠模型，分别给予太能、血必净、太能加血必净或不予治疗，测定血浆内毒素（LPS）、肿瘤坏死因子、白细胞介素-6及白细胞介素-10，发现血必净能降低血浆内毒素、TNF-a、IL-6水平，联合应用太能和血必净两者协同作用，能有效的降低IL-6/IL-10比值。 郑军等通过制作急性肺损伤大鼠模型，发现血必净能够有效阻抑内毒素导致的炎症反应，同时可以改善肺泡毛细血管血流灌注状态，降低血清中TNF-a，IL-8的含量，可能是其有效减轻肺损伤的机制。 李志军等发现，与模型组比较，血必净治疗组大鼠48h和72h存活率显著升高，且血必净注射液有延长存活时间的作用。24h血必净治疗组肝脏病理学损伤改变明显减轻。在4096条基因中，有差异表达的基因122条，下调基因主要涉及神经细胞与神经传导、细胞信号传导、各种基本生物化学物质代谢酶类基因、能量代谢相关基因；上调基因主要涉及细胞骨架与运动类蛋白、细胞周期调控、各种基本生物化学物质代谢酶类基因以及能量代谢相关基因。结果显示血必净注射液能延长脓毒症大鼠的存活时间，并具有肝脏保护效应，其作用环节可能涉及物质代谢、脂类代谢基因、免疫、细胞信号传导等多方面。 3.2 临床应用及进展 血必净自问世以来，被广泛的应用于严重创伤、烧伤、外科感染、脓毒血症、COPD、MODS、药物中毒的多个领域，相应的研究也纷纷涌现出来，成为脓毒症及MODS研究的一个热门话题。 林福清等通过对比血必净治疗组患者中性粒细胞功能以及APACHE III评分，发现“血必净”注射液可明显降低SIRS患者中性粒细胞活性，减少自身组织的破坏，改善患者的预后。 王蔼卿等15对照观察血必净治疗组与对照组患者病死率.急性生理与慢性健康评估(A PA CH EII)评分及血浆蛋白C水平，缓解临床症状，降低死亡率。 明自强等160例老年脓毒症患者随机对照研究，发现2组患者治疗后TNF-a和IL-6均较治疗前下降，治疗组较对照组下降更明显（P均0.05）；两组血浆丙氨酸转氨酶(ALT).天冬氨酸转氨酶(AST).肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)均较治疗()前明显降低（P均0.01），且治疗组前三项指标较对照组下降明显；两组血浆乳酸脱氢酶（LDH）.肌酸激酶（CK）及其同工酶（CK-MB）均较治疗前明显降低（P均0.05）。提示血必净对老年脓毒症的肝.肾.心脏功能有较好的保护作用。 潘永17组患者治疗前及治疗72h时胃张力计盐水胃黏膜pH值（pHi），发现血必净注射液具有保护脓毒症患者胃肠道黏膜的作用。 孙成考18净注射液对重症急性胰腺炎(SAP)患者血浆内皮素(ET).一氧化碳（NO）和丙二醛（MDA）的影响，并讨论其可能的作用机制。发现治疗前治疗组.对照组较正常组ET.NO.ETPNO.MDA及内毒素均明显增高；治疗后治疗组较对照组各值明显降低。得出结论SAP时血必净通过调节血管内皮细胞分泌ET和NO，优化其比值，抗脂质过氧化保护内皮细胞，同时拮抗内毒素，对SAP有一定的治疗作用。 黄勇波19生素的基础上给予血必净联合治疗，观察血必净注射治疗液治疗外科感染性疾病的疗效。发现治疗组的病人短期内感染得到控制，住院时间缩短，而住院费用未有明显增加。 唐冰，朱家源20患者治疗前后的肝功能.肾功能.凝血指标.心肌酶.动脉血气分析.血清白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子a(TNF-a)，血必净注射液能显著降低严重烧伤患者炎症介质的释放，有效保护患者的脏器功能。 王玉春21患者治疗前和治疗后5d的血白细胞计数（WBC）.C反应蛋白（CRP）.气道压力.动脉血气以及成功撤机率、重症加强治疗病房（ICU）病死率，发现血必净注射液有利于机械通气患者拔管撤机，能降低机械通气患者的ICU病死率。 王庆，赖国祥22净与甲泼尼龙的治疗效果，发现血必净组治疗7天后APACHE III评分从（77.98. 8）分降到（57.612.0）分；甲泼尼龙组从（75.85.2）分降到（58.615.6）分，两组与治疗前比较差异均有显著性（P均0.05）；两组治疗后WBC、N%、CRP、TNP-a和ALT、AST、TbiL、SCr均较治疗前显著下降，差异有显著性(P0.05或p0.01)；血必净组和甲泼尼龙组的总有效率分别为95.0%和95.2%，两组比较差异无显著性(P0.05)。提示血必净注射液对脓毒血症具有较好的治疗作用，其机制与甲泼尼龙的抗炎作用类似。 陈齐红，郑瑞强23前后患者的生命体征、白细胞计数（WBC）和Marshall评分，并抽取外周血，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清白细胞介素-6（IL-6）和IL-10水平，并记录患者28d的病死率。结果显示疗程结束时血必净组体温(37.20.6)C比（37.90.6）C、(9.6+2.2)X109/L比（11.21.5）X109/L、Marshall评分(2.11.9)分比（2.81.8）分、IL-6(0.370.34)ng/L比（2.332.06）ng/L、IL-10(0.820.66)ng/L比（2.981.99）ng/L及28d的病死率（4.2%比25.0%）明显低于对照组（P0.05或P0.01）。说明血必净注射液可以改善脓毒性休克患者预后，其作用机制可能为通过调控炎症反应实现。 刘清泉等【24】进行血必净注射液治疗脓毒症的中心临床研究，发现血必净注射液能够明显缩短病程，尤其在降低体温、改善呼吸急促方面有优势，是治疗脓毒症的临床有效药物。 综上所述，血必净注射液在治疗脓毒症方面有独特的疗效，得到了众多医疗工作者的认可。然而，血必净的临床效果究竟有多大，其作用机理在那里，则有待大样本、多中心、前瞻性随机对照临床研究来揭示。参考文献1. 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