铁代谢的基础与临床OPT

铁代谢的基础与临床 目录 铁的代谢 铁缺乏与相关疾病 缺铁性贫血的诊断 铁的重要性 2 红细胞 RBCs 的生成 骨髓 血液循环 铁 CFU E在高浓度的促红细胞生成素的存在下形成原红细胞 计数的细胞是网织红细胞 它占血液循环的总红细胞数的1 红细胞能存活120天 被脾脏破坏 红细胞的生成应该等于红细胞的破坏 Kalantar Zadehetal AdvChronicKidneyDis 2009 16 143 51 细胞成熟的时间 天 01218202225 干细胞 BFU E 早期红系祖细胞 CFU E 晚期红系祖细胞 RBCs 网织红细胞 原红细胞 BFU E在白介素 3和促红细胞生成素的存在下形成CFU E 促红细胞生成素 3 铁是红细胞合成的必须因素 4 铁 Fe 是合成血红蛋白的必需原料促红细胞生成素 EPO 主要促进晚期红系祖细胞 CFU E 的增殖 促进红系组细胞向原红细胞分化 促进网织红细胞的成熟与释放肾脏是产生EPO的主要部位 5 10 的EPO由肾外组织 如肝脏 产生叶酸和维生素B12是DNA合成过程中的重要辅酶 4 铁参与血红蛋白的合成 5 原卟啉 铁 血红素 血红蛋白珠蛋白 血红蛋白结构 血红素分子 铁原卟啉IX 结构 李蓉生 中国全科医学 2006 1579 1580 四个亚基两个 亚基两个 亚基铁亚铁血红素结合4O2 红细胞 链 铁 链 链 链 亚铁血红素组 斜齿轮形状的多肽分子 5 目录 铁的代谢 铁缺乏与相关疾病 缺铁性贫血的诊断 铁的重要性 6 铁 铁元素普遍存在的氧化态是亚铁 Fe2 和三价铁 Fe3 在我们周围占最大比例的铁是具有较低生物利用度的氧化Fe3 只有Fe2 能被人体吸收 7 钱忠明 柯亚主编 铁代谢与相关疾病 北京 科学技术出版社 2010 P1 7 铁的来源 陆再英 钟南山主编 内科学 人民卫生出版社 2008 P571 铁的来源 内源性衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬后 分解出的铁被利用 是人体铁的主要来源 8 十二指肠肠细胞膜上的DMT1 二价金属离子转运蛋白1 铁吸收的过程 亚铁 Fe2 食物中的高铁 Fe3 小肠绒毛顶端的铁还原酶Dcytb 铁吸收主要部位是十二指肠和空肠上段 胃酸 小肠 吸收 进入到细胞 钱忠明 柯亚主编 铁代谢与相关疾病 北京 科学技术出版社 2010 P11 9 铁吸收的形式 来自铁盐 铁蛋白 含铁血黄素及植物性食物中的高铁化合物等吸收取决于铁原子的价数 可溶性及食物中鳌合剂的存在Fe 易吸收 胃酸可增加非血红素铁的溶解度 来自血红蛋白 肌红蛋白及动物性食物的其它血红素蛋白血红素蛋白经消化后游离出血红素分子 直接被肠粘膜细胞摄取血红素的吸收一般不受食物成份影响 吸收率高 血红素铁 非血红素铁 钱忠明主编 铁代谢 基础与临床 科学出版社 2000 P45 10 铁的转运及分布 食物中的铁 Fe 10mg 铁吸收 铁转运 转铁蛋白 储存铁 肝 脾 网状内皮细胞 促红细胞生成素 骨髓 红细胞生成 红细胞200mg 促红细胞生成素 肾脏 1 2mg 1 2mg 肠 11 铁在机体内的状态及分布 吸收 转运 转铁蛋白 转运铁 功能铁 储存铁 25 的铁 约800 1200mg 储存于肝 脾 骨髓网状内皮系统主要以铁蛋白和含铁血黄素的形式存在当储存于组织细胞中的铁过剩时 浓缩形成含铁血黄素 成份约占机体总铁量的75 功能性铁以血红蛋白结合铁为主 约2500mg 肌红蛋白及各种酶含活性铁400mg 极少部分 约4mg 以转铁蛋白结合铁的转运铁形式存在于血浆中 处于储存铁与功能铁之间 李蓉生 中国全科医学 2006 1579 1580 12 铁的排泄 铁每天主要随胃肠道上皮细胞 胆汁等排出 泌尿生殖道及皮肤 汗液 脱落细胞亦可丢失极少量的铁 总量约为1mg育龄妇女平均每天排出的铁约为1 5 2 0mg 李蓉生 中国全科医学 2006 1579 1580 13 铁吸收的调节 小肠对铁的吸收速度有调节能力小肠粘膜细胞的铁含量决定铁的吸收量 粘膜细胞在不依赖于体内铁储存状态的情况下 短期控制铁吸收铁缺乏患者血红素铁的吸收显著高于正常人 铁调肽 铁调节激素 Hepicidin 是一种细胞因子诱导的抗菌蛋白 在肝脏中产生 在血液中循环 从尿中排泄Hepicidin是一种铁平衡的中心调节器 因为它控制母体 胚胎铁转运的效率 饮食铁的吸收和网状内皮系统的铁再循环血浆Hepcidin浓度降低 使小肠粘膜细胞中的膜铁转运蛋白数量增加 铁吸收也增加铁和炎症性细胞因子可上调Hepcidin产生 低氧可下调Hepcidin产生 钱忠明 柯亚主编 铁代谢与相关疾病 北京 科学技术出版社 2010 P83 85 14 影响铁吸收的因素 胃液中的胃酸及覆盖在肠粘膜上的粘液与黏蛋白在非血红素铁的吸收中起重要作用 钱忠明 柯亚主编 铁代谢与相关疾病 北京 科学技术出版社 2010 P83 85 食物的影响 15 储存部位 肝脏 脾 肺 骨髓和巨噬细胞 铁的储存 贮存形式 铁卟啉类 非铁卟啉类 血红蛋白 肌红蛋白和细胞色素及酶 转铁蛋白 铁蛋白 乳铁蛋白 含铁血黄素 无机铁和不稳定的储存铁或铁池 在所有细胞中 如果摄取的铁超越其当时代谢的需求 铁将被暂时贮于铁蛋白中 其中 网状内皮系统的巨噬细胞和肝细胞最适于铁的贮存 钱忠明主编 铁代谢 基础与临床 科学出版社 2000 P101 102 16 各脏器和铁代谢 合成铁调肽人体1 3的储存铁存在于肝脏合成转铁蛋白在必要时 如红细胞生成增多需要释放贮存的铁时 肝脏参与铁进入和输出红细胞的双向运输过程 铁贮存的部位红细胞生成及血红素合成的部位机体利用铁的主要部位 铁贮存的部位破坏衰老红细胞 释放出血红素 血红素进一步降解为铁和胆绿素 1 钱忠明主编 铁代谢 基础与临床 科学出版社 2000 P101 1022 陈宝安等 癌症 2010 29 4 500 504 17 铁的毒性 1e 1e 1e 1e O2 O2 H2O2 OH H2O 2H OH H 18 铁离子具有毒性 是因其具有催化不同的氧化 还原反应的能力 它能催化体内有毒性的活性氧 ROS 的形成 ROS 特别是 OH 是非常强的氧化剂 它反应非常快 非选择性的作用于活细胞中发现的几乎所有分子类型 糖 蛋白 核酸和脂肪酸术语 氧化应激 是指细胞成分 例如DNA 蛋白 脂肪和糖 被氧化到一定程度而对细胞或组织产生伤害 ROS是当氧分子 O2 被还原为水 H2O 时在系列的1 电子摄取4步反应中出现的化学簇 18 铁中毒 当肠腔内铁的浓度很高 如口服大剂量铁盐时 小肠会失去吸收铁的调节能力 结果大量铁可进入肠粘膜细胞 因此误服大剂量无机铁盐可以引起急性铁中毒急性铁中毒死亡率高 20 多数一周内 见于儿童 成人比较少见中毒剂量 金属铁致死剂量200 900mg kg血浆铁 91 mol L是中重度中毒标志机理 抑制线粒体功能表现 腹痛 呕吐 呕血 黑便和代谢性酸中毒治疗 去铁敏 去铁胺 19 钱忠明 柯亚主编 铁代谢与相关疾病 北京 科学技术出版社 2010 P4 19 目录 铁的代谢 铁缺乏与相关疾病 缺铁性贫血的诊断 铁的重要性 20 铁缺乏的原因 OliveiraF etal JClinLabAnal 2014May 28 3 210 8 21 一些铁储备足够或甚至过多的患者 当其储存的铁不能快速转运以满足骨髓受到EPO刺激后生成红细胞时对铁的大量需求 可能发展为功能性缺铁为使重组人促红细胞生成素 rHuEPO 治疗达到最佳效果 应有充足的铁以维持血清铁蛋白 100mg L 低色素红细胞 10 转铁蛋白饱和度 20 1检测功能性缺铁有三个重要方法 即检测血清铁蛋白 转铁蛋白饱和度和低色素红细胞功能性缺铁是rHuEPO治疗反应差的最常见原因 治疗功能性缺铁可优化rHuEPO治疗效果 并防止rHuEPO浪费 功能性铁缺乏 1 EuropeanBestPracticeGuideline2004 22 铁缺乏的分期 正常 储铁减少 缺铁性红细胞生成减少 正常 缺铁性贫血 第1阶段体内贮存铁减少或消失 但尚未影响红细胞生成 血清铁 血红蛋白都正常 第2阶段 指红细胞生成所需铁已供给不足 表现为储铁减少或消失 血清铁 转铁蛋白饱和度下降 但尚未出现明显贫血 第3阶段指循环内血红蛋白总量减少 除上二阶段表现外 还有血红蛋白浓度 红细胞积压下降 贮存铁 转运铁 红细胞系铁 钱忠明主编 铁代谢 基础与临床 科学出版社 2000 P185 23 内科住院患者铁缺乏常见 内科住院患者铁缺乏常见对329例内科住院患者进行铁指标检测 45例 13 7 患者铁缺乏高达2 3内科住院患者可能未进行铁缺乏诊断 BalthasarL Hug etal SwissMedWkly 2013 143 w13847 24 慢性肾脏性疾病患者铁缺乏常见 CKD 期贫血患病率即高达22 随着肾功能下降贫血患病率进一步升高 CKD 期高达98 86 1CKD分期越晚 贫血患病率越高1促红细胞生成素缺乏和铁缺乏是CKD患者贫血的主要原因2超过1 3的CKD患者铁缺乏215 22 的HD患者和41 45 的PD患者绝对铁缺乏3 1 丁小强等 复旦学报 医学版 2009 36 562 5652 AgarwalAK JAmMedDirAssoc2006 7 S7 123 IainC Macdougall etal NephrolDialTransplant 2000 15 20 32 25 COPD患者中缺铁性贫血较常见 Silverbergetal BMCPulmonaryMedicine2014 14 24 一项对住院的107例COPD患者研究发现 43 9 的患者贫血 对其中18例患者进行铁指标检测 全部患者均铁缺乏 COPD患者中铁缺乏常见贫血增加患者住院率和死亡率COPD患者贫血主要由炎症引起 细胞因子的增加引起贫血和铁缺乏 26 缺铁性贫血和缺血性中风相关 与无IDA缺血性患者相比 IDA缺血性患者调整后的OR值为1 45 95 CI 1 43 1 58 ChangYL etal PLoSOne 2013 8 12 e82952 27 铁缺乏和慢性心力衰竭 30 50 的慢性心力衰竭患者铁缺乏铁缺乏增加慢性心力衰竭患者死亡率和心脏移植的风险铁缺乏是慢性心力衰竭严重程度的独立预测因子目前铁缺乏是慢性心力衰竭的一个新兴治疗靶点 Cohen SolalA etal Heart 2014 pii heartjnl 2014 305669 28 非酒精性脂肪肝患者易发生缺铁性贫血 非酒精性脂肪肝患者易发生缺铁性贫血 发生率高达34 与无铁缺乏的非酒精性脂肪肝患者相比 铁缺乏的患者具有显著的肥胖症 糖尿病 代谢综合征 P 0 01 AsmaSiddique etal ClinicalGastroenterologyandHepatology2014 12 1170 1178 女性 男性 无肥胖 肥胖 经期规律 经期不规律 无DM DM 无MS MS 血清铁调肽 ng Ml P 0 01 P 0 05 29 缺铁性贫血是炎性肠道疾病 IBD 产生的一个最常见原因 贫血是患者发生IBD病理过程的一个重要原因铁缺乏是患者贫血的最常见原因 DanilaGuagnozzi etal WorldJGastroenterol 2014 3542 3551 30 缺铁性贫血的临床表现 陆再英 钟南山主编 内科学 人民卫生出版社 2008 P571 31 目录 铁的代谢 铁缺乏与相关疾病 缺铁性贫血的诊断 铁的重要性 32 GalenicaGruppe24 03 2020 缺铁性贫血的诊断 血红蛋白Hb降低贫血 铁状态的评估 缺铁性贫血 IDA MCV 80 血清铁蛋白 SF MCV 80 33 缺铁性贫血的诊断 第八版内科学2013 34 小细胞低色素性贫血 IDA慢性感染性贫血地中海贫血环状铁粒幼性贫血 MCV 80 FESLOW FESHIGH FES 35 骨髓可染铁 正常人体的贮存铁为铁蛋白 在骨髓中铁蛋白聚合成为含铁血黄素骨髓内含铁血黄素减少或消失是铁缺乏的特征表现1诊断缺铁性贫血的 金标准 2 1 钱忠明主编 铁代谢 基础与临床 科学出版社 20002 欧阳维富 使用医学杂志 2008 4127 29 36 血清铁 SI 血清铁 SI 是指血浆中与转铁蛋白结合的铁 测定机体循环铁含量1正常情况下仅以其总量的1 3与铁结合 这部分为血清铁 血清铁是与转铁蛋白结合的铁量 2 3未与铁结合的运铁蛋白可称为未饱和的运铁蛋白但血清铁受近期口服铁 感染和炎症等多种因素影响而波动1炎症和恶性肿瘤能导致SI降低 有明显的昼夜变化2 3不能做为反映机体储存铁的可靠指标2 临床上需将SI与血清铁蛋白 转铁蛋白结合起来才能做出诊断3 1 CharM Witmer PediatrClinNAm 2013 1337 13482 赵成艳等 中国实验诊断学 2008 628 6313 钱忠明主编 铁代谢 基础与临床 科学出版社 2000 37 转铁蛋白和总铁结合力 TIBC 1 钱忠明主编 铁代谢 基础与临床 科学出版社 2000 P1942 CharM Witmer PediatrClinNAm 2013 1337 1348 主要由肝脏和巨噬细胞合成分布于血浆及血管外液中 血管内外的转运率每小时5 有效运铁能力大约保持8天 转铁蛋白 正常人运铁蛋白血浆浓度为44 80 moI L 应用间接法测定 即为总铁结合力 反映转铁蛋白的水平1缺