VD诊断哈尔滨王慕一.ppt

血管性痴呆的诊断与治疗 中国医科大学第一医院神经内科 王慕一 简介 19世纪90年代 人们认识到反复的临床卒中和无临床症状的多发性小的缺血性损害能导致进行性认知功能减退 从而有了血管性痴呆的现代概念 20世纪初 人们注意到动脉硬化能引起脑血管进行性狭窄 之后产生脑损害 进而导致痴呆 因此 很长一段时间里 常用动脉硬化来命名不同类型的痴呆综合征 甚至病人没有血管性损害时也是如此 20世纪70年代Hachinski提出了多发性梗塞性痴呆 multi infarctdementia MID 这一术语 使血管性痴呆的概念基本成型 可以理解为有局灶性神经体征和症状的多次临床卒中支持MID诊断 实际临床工作中 MID也被用于诊断所有单次卒中后发生的痴呆 因此 目前我们认识到由血管性疾病 无论缺血 出血 单发或多发 所致的任何类型的综合征都应归类于VaD 然而 临床上VaD的诊断却并非容易 问题是 1 脑血管病本身就存在着异质性 有些病人可在单次或多次损害后发生痴呆 有些病人出现了进行性认知功能减退 影像学上也可见多发性缺血损害 但无临床卒中的表现 2 AD可以与严重的脑血管病同时存在 这种情况下很难识别认知功能减退是单纯血管因素造成的还是潜在的AD的结果 一些研究发现伴有脑血管病的AD患者仅仅需要较轻的AD病理学改变就会表现为痴呆综合征 神经病理研究发现超过50 的血管性痴呆患者有AD的病理学改变 于是有人假想是否因为有脑血管病 从而降低了AD的临床症状表现的阈值 病理研究还发现与无颞叶内侧萎缩者相比 有萎缩者在卒中后发生痴呆的风险更高 血管性痴呆 血管性痴呆 Vasculardementia VaD 是各种脑血管病引起的获得性智能损害和认知障碍的综合征 是一种慢性进行性疾病 在导致痴呆的多种病因中 VaD是仅次于Alzheimerdisease的第二大病因 在亚洲 VaD的发病率和患病率似乎高于西方国家 血管性痴呆的流行病学 关于血管性痴呆的发病率 各家报告不一 这和研究人群 筛选方法 诊断标准有关 欧美的调查表明AD占痴呆病的50 60 而VD仅占10 20 而亚洲VD的发病率却较高 且研究表明随年龄增长 VD的发病率呈指数上升 大约在十几年前 在巴黎的痴呆研究会上日本的长谷川和夫教授曾发表论文 说在日本VD比AD多 当时就有代表说 你是不是把诊断搞错了 尽管会上日本教授再三强调亚洲人一过性脑缺血发作的机制和欧美不同 欧美以微小栓塞为主 而日本则是小梗塞多 且这一点已被剖检证实 又动脉硬化的类型两地也不一样 日本人血管性痴呆多 主要是颅外脑动脉硬化轻 而脑内动脉硬化明显 欧美的学者还是表示不能理解 随着病例报告的增加 欧美的学者逐渐地了解了血管性痴呆的现况 对VD的认识及关心程度也不断提高 虽然如此 在美国精神病学会的精神障碍诊断和统计手册 DSM R 中 对脑血管病痴呆也仅以多发梗塞痴呆为题 做了以下记载 A 痴呆 参考痴呆一项 B 疾病的初期症状为断片样分布 如某些机能障碍 但其它无障碍 C 局灶性神经症状 如 深反射亢进 病理反射 假性球麻痹 步行异常 肢体无力等 D 既往史 物理检查或检查所见能从病因学角度判断有脑血管病的存在 类型 多发梗塞痴呆 有谵妄有妄想有抑郁状态无合并症从以上标准看 可以说较简单 甚至有些敷衍 又 仅提及了多发梗塞痴呆 另外 关于谵妄 妄想 抑郁 无合并症和AD项目中是一样的 且也不一定合适 也就是说当初起码在欧美对脑血管性痴呆缺乏足够的关心 血管性痴呆的诊断 VaD的诊断标准都强调 1 必须有痴呆 2 要有CVD的证据 病史 临床表现和神经影像学证据 3 两者之间存在着相关性 即卒中后一定时间内发生痴呆 比较认同的是卒中后3个月内出现痴呆可被认为与血管事件有关 但 完全是人为规定的 目前 VaD的诊断都是以AD的标准来鉴别 没有恰当的用于诊断VaD的认知损害模式 脑血管病痴呆究竟有多少 美国纽约十年前 60岁以上缺血性脑血管病生存者中 有痴呆的占26 3 以此推断 仅美国就有43万人即有脑血管病 又有痴呆 其中至少有26 6万 62 是因卒中的结果造成痴呆 又 Cambridgeuk的75 79岁女性 100人中就有1 5人 Appignano 意大利超过80岁的男性100人中有16 3人 男性较多 意大利的调查表明70岁以上者脑血管性痴呆比AD多 日本证实脑血管性痴呆占剖检证实的痴呆的54 65 可是脑血管性痴呆绝非少见 关于脑血管性痴呆的危险因素 由于VD是可以预防的痴呆 因而危险因素的确定就显得格外重要 遗憾的是除年龄因素外 尚无充分证据表明下面介绍的诸因素就是VD的危险因素 年龄因素 发病率随年龄增长而成倍增加人种差异 VD更多见于中国 日本 俄罗斯 而黑人VD及Alzheimer型老年痴呆两者均较多性别 男性较女性易发生VD 受教育程度 相对较高的学历被认为是痴呆的保护因素 动脉硬化 具有较多血管疾病危险因素者易发生VD 如高血压 吸烟 心梗 糖尿病及高胆固醇血症等 这些因素均与卒中有关 而卒中可导致VD 糖尿病 看来是最强的危险因素 与VaD有关的神经放射学危险因素包括左侧大脑半球卒中 大脑前动脉和大脑后动脉供血区病变 而不是其他供血区 以及大动脉粥样硬化 对患者在诊断VaD前4 5年的放射学特征研究发现 脑室容积和白质损害与痴呆有关 基因因素 与无痴呆的个体相比 载脂蛋白 apoE 4等位基因在相对年轻 70岁 中进行的研究则未发现VaD与apoE 4等位基因有关 基因因素与VaD的关系尚不清楚 但CADASILCARASIL分别为常染色显性遗传及隐性遗传的家族内发病的血管性痴呆 目前 多数人认为 只有很少的VaD病人发病可能与纯粹的基因因素有关 多数VaD病人为基因与其他因素相互作用的结果 许多环境因素 如吸烟 也是由基因决定的 正因如此 很难确定VaD的真实患病率 因为有些患者可能在卒中发病前就存在其他疾病导致的痴呆 如AD 在因急性卒中住院的患者中 约6 30 在发病3个月内出现痴呆 流行病学研究发现VaD的患病率为1 8 8 发病率为每年1 3 1000人 如果将合并AD的VaD病例也包括在内 则可达到14 1000人 之所以之间差异较大 可能因为诊断标准不同 尽管VaD与AD有很多相同之处 实际上仍存在很大差别 应用AD的标准就很容易将临床表现类似于AD的VaD诊断为AD 也很容易将伴随脑血管病的AD诊断为VaD 这是以往VaD诊断中存在的最大问题之一 其次是 诊断VaD时认知障碍已经很重 不利于发现早期病例 众所周知 所有VaD标准都对痴呆有不同的定义 这是可靠性研究中评价者之间存在较大差异的重要原因 标准 DSM 标准 神经疾病诊断与统计手册第四版 是1 1的原则 即要求存在记忆缺损和至少一项其他认知功能方面的障碍 NINDS AIREN标准 美国国立神经系统疾病和卒中研究中心与瑞士神经科学研究国际协会 要求存在记忆和至少2项其他认知方面损害 ADDTC标准 美国加利福尼亚州Alzhermer病诊断和治疗中心 要求存在认知功能减退至影响日常生活能力的水平 而不是强调具体认知功能方面的损害 按照DSM 标准 NINDS AIREN标准 就可能发现损害较重的病例 且有将AD患者纳入其中的风险 尤其是NINDS AIREN标准 血管性痴呆的分类 多发梗塞性痴呆大血管闭塞出现了包括皮质 皮质下 多发性 大的完全闭塞 重要部位单一梗塞痴呆角回栓塞 大脑后动脉闭塞 大脑前 中动脉等支配皮质 皮质下重要区域的梗塞 记忆回路的单发梗塞 海岛 丘脑 前交通动脉瘤破裂继发脑血管痉挛出现重度健忘及行为异常也包括在内 有痴呆症状的小血管病变小血管病变所致痴呆包括位于皮质 皮质下的病灶 皮质下病灶包括腔隙梗塞及白质病变 多见于老年脑 包括在皮质下痴呆中 其特征是记忆力下降 实施能力障碍 精神运动迟延 人格 情绪变化等 病因种种 因丘脑背内侧核 尾状核 额叶皮质背外侧部 及联系这些部位的白质病变所致如为基底节及桥脑的多发腔隙梗塞 可出现假性球麻痹 如为多发的额叶白质腔隙梗塞则出现伴明显额叶症状的痴呆综合征 Binswanger病也归类到此项中 限局在白质的弥漫性脱髓 淀粉样血管病也可出现血管性痴呆 低灌流性痴呆心脏骤停或明显的高血压所致广泛的灌流量减少 包括脑室周围 分水岭梗塞出现限局性缺血 出血性痴呆慢性硬膜下血肿 蛛网膜下腔出血后遗症 脑内血肿等 另外 淀粉样血管病引起出血 亦可致血管性痴呆 从这一角度看 以往的多发性梗塞性痴呆做脑血管性痴呆的代名词 不一定合适 另外 慢性硬膜下血肿致痴呆 SHA致痴呆是否应属脑血管性痴呆 目前看法不一 其它除上述障碍外 其他不明因素的参与也可能在痴呆出现的病理机制上起作用 如神经介质等 血管病变发生部位不同 临床表现不尽相同 其共同点是急性发病 阶段性症状加重 进展 中等度的记忆力减退 做为额叶症状出现意欲及自发性低下 感情失禁 左半球出现言语及计算力障碍 右半球出现认知障碍及人格改变 与AD不同 血管性痴呆常呈 掉牙状 智能障碍 且伴神经系统局灶症状 偏瘫 语言障碍 锥体束征等 血管性痴呆的诊断 目前关于其诊断可分 国际上普遍采取 很可能 可能 和 肯定 诊断的血管性痴呆诊断标准 很可能VD的诊断标准 1 痴呆 认知能力由原来水平明显减退 伴有记忆力及下述二项以上认知水平障碍 定向力 注意力 语言 视空间能力 运用 运动掌握及行为 要由临床及神经心理学测试证明 且其受累应不单是中风引起的纯粹躯体性影响所致日常生活障碍 排出标准 意识障碍 谵妄 神经症 重症失语或明显的感觉运动障碍等 及如AD这样可致认知及记忆障碍的疾患 2 不论既往有无脑血管病 如有偏瘫 巴氏征阳性 构音障碍等有神经系统缺失症状的脑血管病 且经CT MR证实有脑血管病存在 包括梗塞及脑室周围白质病变 3 上述两者相关联 且具有以下一个或两个特点 a 痴呆发生于脑中风后3个月内 b 认知水平急剧下降或呈波动性 渐进性进展 应提及的是这里提的3个月 无明确的根据 与血管性痴呆的诊断一致的临床征候有以下几点 a 早起步行障碍 小步症 步行失调或呈帕金森样步行 b 走路不稳 经常跌倒c 假性球麻痹d 人格 情感变化 意志丧失 抑郁状态 情感失禁或其他精神运动迟滞 实施机能异常等皮质下机能障碍 注意有以下情况时 诊断应慎重 a 画像诊断上无与病灶相对应的局灶体征 但疾病初期有记忆力下降的进行性恶化 且伴有其他认知能力如言语 超皮质感觉失语 失用及失认等水平下降 b 缺乏除认知能力受损外的其他神经系统定位体征 c CT MR上无脑血管病病变 可能诊断 痴呆的存在有神经系统局灶性缺失症状但无明确诊断为脑血管病的影像学所见或痴呆与卒中的关连时期不确切 或认知能力下降隐袭出现 或呈波动性 肯定诊断 有很可能诊断的临床诊断标准活检或剖检证实有脑血管病的病理所见不存在超出年令范围的阿尔采默 神经元缠结及老年斑不存在痴呆以外的其他临床病理所见 这个诊断标准过于严格 脑血管性痴呆的影像学诊断 诊断血管性痴呆在影像学上要特别注意其损伤部位及重症度 注意重症度的标准中应除外小梗塞如1 2个腔梗或脑室周围帽等 另外如是AD 在影像学上有大血管卒中 发病超过3个月 即使存在脑血管病的影像学改变也不应诊断为混合性痴呆 血管性痴呆的影像所见 1 局部所见至少包括下列之一或有二个以上 1 因以下领域的大血管病变所致卒中两侧大脑前动脉包括大脑后动脉 丘脑旁中央梗塞 颞叶下内侧病变 连合区域 顶颞 颞枕 包括角回 分水岭区 额 顶区 2 小血管病变基底节及额叶白质病变广泛的脑室周围病变两侧丘脑病变 2 重症度涉及上述领域 伴有相关影像学病变优势半球大血管病变至少包括全部白质1 4受累 支持血管性痴呆的几个临床症状 1 卒中3个月内出现急速进展的智能减退 呈波动性 阶段性 但Binswanger病缓慢发病智能减退呈缓慢进展 阶段性加重 2 有步行障碍或常跌倒这样的既往病史 3 痴呆出现的早期有尿频或尿失禁 4 神经系统体征有偏瘫 颜面下部无力等局灶症状 包括视野缺损在内的感觉障碍 假性球麻痹 以肌张力增强 运动减少为主的锥体外路症状尤其是Binswanger病多见 抑郁 情绪变化及其他精神症状等 诊断血管性痴呆时几点注意 1 不要过分强调使用Hachinski缺血量表 因为无明显脑卒中发作病史的痴呆 剖检发现最终诊断为脑血管性痴呆者约占20 有脑卒中发作病史 一打分 很容易超过7分 可能使诊断面过宽 2 有偏瘫等后遗症 之后认为又出现了血管性痴呆时 应诊断为脑梗塞或脑出血后遗症 血管性痴呆 3 混合性痴呆 应仅限于AD与VD的混合 4 脑卒中发作3个月内出现痴呆无理论根据 日本学者大有英一曾观察平均约78 9岁的老年脑卒中病例 出现痴呆的时期是半年27 5 一年41 2 2年68 7 三年86 当然病例平均年龄较大 但根据标准不知这些病例应如何诊断 记忆 至少其他2个认知方面的障碍 并影响日常生活活动 智能减退并足以影响生活中的日常事务 并不仅限于单纯的智能执行范畴 而与意识水平无关 体检发现局灶性神经体征 CT和MRI上相应CVD证据 由病史 神经体征和 或 影像学证据判断的2次或2次以上的卒中病史 或与痴呆发病有明确时间关系的1次卒中CT和 或 T1加权MR证实存在至少1个小脑以外的梗塞灶 卒中3个月内出现痴呆 认知功能突然恶化并呈波动性和阶梯样病程 痴呆 CVD 相关性 NINDS AIREN ADDTC NINDS AIREN和ADDTC中VaD标准诊断的三要素 明确的时间关系 脑血管性痴呆的诊断标准不多 其间差异不小 比较广泛应用的有DSM 美国精神病协会的精神障碍诊断与统计学手册 第四版 ICD 10 世界卫生组织的国际疾病分类 第10版 NINDS AIREN 美国国立神经系统疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会的诊断标准 及ADDTC 美国加利福尼亚州Alzheimer病诊断和治疗中心的诊断标准 几个标准的共通点是用脑血管病痴呆替代了以往的多发性梗塞性痴呆 均强调了诊断中一定有痴呆 且通过病史 体检 CT MRI等证实有脑血管病存在 不同的是有的标准没有强调脑血管病与痴呆发生之间有明确的时间关系 最近 多数学者非常强调两者之间的关系 NINDS AIREN就指出要在脑卒中后3个月内发生痴呆 ADDTC则以强调影像诊断及病理学诊断为特征 值得指出的是3个月内这个明确的时间界限并无具体依据 完全是人为划定的 这样就出现了诸如Binswanger病这种缓慢发病的认知功能减退逐渐进展 阶段性加重应怎样判定 又事实上老年卒中病人在卒中后半年 一年 二年 甚至三年出现痴呆的比例明显比卒中后3个月内高 这些病人如何诊断 另外 影像学改变与痴呆发生的相关性有时很难界定 包括病灶大小 部位 表现形式等 因此 有可能把AD诊断成VD 尽管大家都知道早期诊断 血管性痴呆 并对其治疗有重要意义 但目前为止尚无统一标准 Wetterling连续抽取神经精神科老年病人167人 对照以上四个标准进行比较分析 显示各标准之间的一致性较差 原因是各标准对VD的卒中史 神经系统症状和体征 影像学检查等方面要求不同 面向临床应用的标准较松 因而敏感性高而特异性较差 用于研究目的的标准则较严 因此 特异性高 敏感性差 目前国际和国内应用较为广泛的是NINDS标准 血管性痴呆的治疗 对VaD的治疗应该包括对脑血管危险因素的控制和对症治疗 研究表明 收缩压升高可以使认知功能缺损的出现时间提前10年 降低收缩压可以降低痴呆的发生率 一些药物已经试验性地用于血管性痴呆的治疗 包括抗栓及抗凝药物 黄嘌呤衍生物 己酮可可碱等 益智药物等 但多数因样本量小 存在临床异质性和缺乏明确转归评价指标 尚缺乏高级别临床证据的支持 从循证医学角度 目前证据级别最高的治疗药物为胆碱酯酶抑制剂 ChE1 和N 甲基 D 天冬氨酸 N methyl D aspartate NMDA 受体拮抗剂 20世纪70年代 Deutsch提出了中枢胆碱能突触就是记忆突触的假说 强调胆碱能突触是记忆的结构和生理基础 VaD病人脑内胆碱能功能下降支持ChEI在其治疗中的作用 病理证实 AD 70 的病人胆碱能神经元脱失 VaD 40 的病人胆碱能神经元脱失 且皮质 海马 纹状体和脑脊液中乙酰胆碱 acetylcholine Ach 活性下降 VaD患者常有海马萎缩 而高血压 糖尿病常引起海马萎缩 海马CA1区神经元对缺血敏感 胆碱能神经元对缺血不耐受 人的前脑基底部胆碱能神经元接受穿通动脉供血 而穿通动脉受高血压影响容易发生动脉硬化 使胆碱能神经元脱失 基底节及其临近白质缺血可以阻断胆碱能纤维的皮质投射 导致VaD患者脑内胆碱能功能不足 研究表明 VaD患者的认知障碍程度与Ach合成减少和AchE活性相对增高有关 关于安理申治疗VaD 安理申 多奈哌齐 属于六氢吡啶衍生物 为中枢可逆性ChEI 2003年有2项研究观察了1219例符合NINDS AIREN诊断标准的轻 中度很可能或可能的VaD患者 入组者受试前均经CT MR证实有相应的脑血管病变并排除了AD及混合性痴呆病例 分为安慰剂组安理申5mg及10mg组观察了24周 从认知功能 整体功能及日常生活和社会功能角度评价 结论是 安理申能改善轻 中度VaD患者认知功能 整体功能和日常生活能力 对重度患者的治疗作用还有待进一步观察 非胆碱能药物 尼莫地平美金刚 为兴新型低到中度亲和力 电压依赖 非竞争性NMDA受体拮抗剂 能降低谷氨酸的毒性又具神经保护作用 目前有两组大宗报告 应用美金刚20mg 与对照组相比较 结果显示美金刚20mg能显著改善患者的认知功能 但对临床印象改善和整体功能评价无显著影响 表明认知功能改善尚未转换为临床可观察到的变化 VaD治疗研究中极待解决的问题 1 由于对VaD采用的诊断标准不同 其特异性及敏感性不同 结果导致入选人群的差异影响了研究结果的判定 2 VaD为异质性临床情况 MID型 以突发的局灶性神经症状和皮质受累为特点 重要部位梗塞型 皮质下缺血型 主要是小血管病变所致多发性基底节和白质腔隙性病灶 或广泛的白质病变 这些患者可以有感觉和运动功能缺损 步态障碍 锥体外系症状 构音困难 假性球麻痹 尿失禁 抑郁情绪 情感淡漠和情绪不稳 在神经心理学方面 可以表现为执行功能缺损 信息处理速度减慢和任务转换能力缺损 甚至表现为额叶认知障碍 最近研究认为 皮质下梗塞导致的认知功能缺损是基底核到新皮质的胆碱能通路破坏所致 额叶前皮质下环路受损 以执行功能损害和精神行为异常为突出表现 对药物的治疗反应与MID有所不同 混合型 AD 脑血管病 临床研究发现 药物只能对某一特殊亚型而非所有VaD有效 这种异质性导致了研究结果的差异 3 VaD功能评价仍沿用AD的评价工具 影响了疗效评价的敏感性 尤其在前额叶和皮质下功能方面 4 对VaD的自然病程了解甚少 有些研究结果显示安慰剂组比治疗组行为能力的改善好 提示血管危险因素和合并症方面的差异可能对VaD的病程产生影响 脑血管病导致认知功能损害占比例很大 在认知功能明显损害前干预是及其重要的 以往VaD的概念 其内涵和诊断标准较混乱 VaD诊断通常是沿用AD型痴呆的诊断标准 因此有些因CVD导致的认知功能障碍不能被发现 尤其是未达到痴呆者 不利于早期预防和治疗 1995年Bowler和Hachinski提出了血管性认知功能损害的概念 血管性认知功能障碍的概念 VCI VCI是指各种脑血管病变所引起的认知功能障碍 血管因素主要指脑内血管 可以是血管本身病变 也可以是颅外大血管及心脏病变间接影响脑内血流灌注 认知功能障碍包括了各种水平的认知功能下降 可见VCI是一个很实际的概念 有利于发现可治疗的血管性原因和危险因素 诊断出早期或处于症状前期的病例 有利于早期进行二级和一级预防 不仅如此 VaD与AD的神经心理学损害有所不同 AD早期损害位于颞叶内侧 因此记忆和学习能力下降为早期突出的症状 而VaD除MID和关键部位梗死型外 多数为皮质下缺血性血管性痴呆 SIVD 额叶和基底节是小血管病变的好发部位 执行功能损害和情感行为异常最早及突出 其特征是思维过程慢 决策困难 组织能力差 注意力不及中 表情淡漠 其原因是基底节与前额叶的联系中断 VaD患者的神经心理学改变呈斑片状 完全不同