头孢菌素类抗生素的临床应用.pptVIP

头孢菌素类抗菌药的合理应用 Contents 2 作用机制 3 PK PD特点 4 抗菌活性 6 不良反应 1 历史及发展 7 常用药物 5 耐药机制 历史及发展 1945年7月 意大利科学家GiuseppeBrotzu自撒丁海沿岸的污水中分离出产头孢菌素的真菌Cephalosporiumacinonium1956年牛津大学EdwardAbraham爵士自该真菌的培养液中分离头孢菌素C及头孢菌素N1961年 确定头孢菌素C的结构 头孢菌素类抗生素从此诞生 历史及发展 此后 通过对天然头孢菌素C化学修饰 半合成 或利用全合成的方法 相继合成了许多新型头孢菌素头孢菌素类于1960年代应用于临床 为目前应用最广的 内酰胺类据统计其用量占住院患者抗生素处方量的30 50 半合成头孢菌素的诞生 含酶抑制剂复合制剂及三代 四代头孢 头孢菌素的发展时期 1962年 70 80年代 80年代后 历史及发展 1 影响抗菌谱 2 影响对酶的稳定性 OCH3 头霉素类 3 影响抗菌效力 S用O替换成拉氧头孢 4 影响药动学及药效学 历史及发展 作用机制 作用机制 机制 通过竞争细菌的酶 即青霉素结合蛋白 penicillinbindingproteins PBPs 抑制细胞壁的肽聚糖合成 造成细菌细胞壁缺损 使细菌肿胀 破裂 死亡 2 增加细菌细胞壁自溶酶 autolyticenzyme 活性 使其自溶或水解 作用机制 特点 繁殖期杀菌剂对人和动物的毒性小 为时间依赖型抗菌药物 当达到有效血药浓度 再增加浓度 并不能增加其杀菌作用抗菌药物的抗菌作用与药物浓度不呈线性关系 在MIC4 5倍时杀菌率即处于饱和 而与抗菌药物浓度维持在细菌MIC之上的时间有关临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间T MIC为给药间隔的40 50 比较满意 60 70 满意 对于耐药菌 达到90 100 效果更佳 PK PD特点 PK PD特点 第一代 头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin头孢氨苄cefalexin头孢拉定cefradin头孢硫脒cefathiamidine等第二代 头孢呋辛cefuroxime头孢孟多cefamandole头孢克洛cefaclor头孢丙烯cefprozil等第三代 头孢噻肟cefotaxime头孢曲松ceftriaxone头孢他定ceftazidime头孢哌酮cefoperazone第四代 头孢匹罗cefpirome头孢吡肟cefepime头孢克定cefocidin头孢噻利cefoselis 分类 第一代对G 球菌具良好抗菌作用对需氧G 杆菌如大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 奇异变形杆菌等具有一定活性对 内酰胺酶稳定性差具不同程度肾毒性血脑屏障 BBB 穿透性较差 抗菌活性 第二代对G 球菌活性与1st头孢相仿或略差对G 杆菌如E coli 肺克 奇变等作用加强 对流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌 脑膜炎奈瑟菌 淋球菌均具活性对 内酰胺酶稳定性增高对肾脏毒性较轻或无肾毒性部分品种可透过炎性BBB 抗菌活性 第三代对G 球菌作用不如第一 二代头孢 但对肺链 化脓性链球菌及其他链球菌属的作用显著 对需氧G 杆菌如E coli 肺克 奇变等作用极强对流感 卡他 脑膜炎球菌 淋球菌作用优异对沙雷菌 肠杆菌属 不动杆菌及假单胞菌的作用不同品种之间差异较大 抗菌活性 第三代对 内酰胺酶高度稳定 但对ESBLs及AmpC酶不稳定无明显肾毒性可透过炎性BBB头孢他啶 头孢哌酮对铜绿假单胞菌具高度活性 抗菌活性 第四代抗G 球菌活性与头孢曲松相仿 对PRSP具抗菌活性抗G 杆菌活性与头孢他啶相仿 包括铜绿假单胞菌和产 内酰胺酶的肠杆菌对大多数 内酰胺酶稳定 诱导ESBLs活性低 但可被ESBLs及KPC酶水解无明显肾毒性脑膜炎症时 可透过BBB进入脑脊液 抗菌活性 四代后头孢菌素对MRSA具有活性对G 杆菌活性与3 4GCs相仿适应证 2008 3 19FDA批准适用于复杂性皮肤软组织感染 抗菌活性 抗菌活性 抗菌活性 酶抑制剂 按作用可分为三类可逆的竞争性抑制剂 邻氯西林 双氯西林不可逆的竞争性抑制剂 既可与 内酰胺类竞争酶的活性部位 又可与酶发生不可逆的化学反应 使酶失去活性 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦非竞争性抑制剂 不与 内酰胺类竞争酶的活性部位 而在其他部位与酶结合 使其变形失活 甲氧西林 酶抑制剂 产生水解酶酶与药物牢固结合靶位结构改变胞壁外膜通透性改变增强药物的外排自溶酶缺少靶旁路系统 耐药机制 ESBLs即ExtendedSpectrumBeta Lactamases 超广谱 内酰胺酶主要由肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生灭活青霉素类 头孢菌素类 单环 内酰胺类一般可被克拉维酸 舒巴坦和他唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类 耐药机制 AmpC酶即头孢菌素酶主要由阴沟肠杆菌 铜绿假单胞菌 枸橼酸杆菌 沙雷氏菌等产生水解以下抗生素 青霉素类 头霉素类 1 2 3代头孢菌素类 单环类 加酶抑制剂复合药 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦 克拉维酸不能抑制AmpC酶 能诱导细菌产AmpC酶 舒巴坦和他唑巴坦的抑制效果也非常有限通常不灭活碳青霉烯类和头孢吡肟 耐药机制 不良反应 过敏反应皮疹 荨麻疹 哮喘 药热 血清病样反应 血管神经性水肿 过敏性休克与青霉素类有不完全的交叉过敏 头孢菌素类之间交叉过敏发生率很低有青霉素过敏史者对头孢菌素的交叉过敏反应显著增多主要源于侧链相似的第1代头孢菌素 而第2 3代头孢菌素却并未增加 不良反应 胃肠道毒性恶心 呕吐 食欲不振 腹泻本类药物强力地抑制肠道菌群 可致菌群失调 引起维生素B族和K缺乏可引起二重感染 如肠球菌 念珠菌感染 等 尤以第二 三代头孢菌素为甚艰难梭菌肠炎 抗生素相关性腹泻最常见的致病原因 不良反应 凝血功能障碍维生素K缺乏 凝血酶原合成减少所有的头孢菌素都抑制肠道菌群产生维生素K具有硫甲基四氮唑侧链的头孢菌素 头孢哌酮 头孢孟多及拉氧头孢 尚在体内干扰维生素K参与的羧化反应 阻碍凝血酶原的合成致依赖VitK的凝血因子 水平降低血小板凝集功能异常在7位C原子的取代基中有COOH基团的头孢菌素 青霉素G 羧苄西林 替卡西林 舒他西林 拉氧头孢等 可阻断ADP与血小板膜受体结合 致血小板凝聚功能下降 不良反应 不良反应 双硫仑反应含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素因结构与双硫仑相似 可抑制乙醛脱氢酶 致体内乙醛积聚 出现戒酒样症状 头痛 恶心 呕吐 嗜睡 幻觉 血压下降 甚至休克 意识丧失应用期间及停药3天内应忌酒 头孢唑啉 先锋 新泰林 先伍 抗菌谱 肺炎链球菌 葡萄球菌 脑膜炎双球菌 链球菌属 部分大肠杆菌 肺炎克雷伯杆菌对铜绿假单胞菌 不动杆菌 产酶淋球菌耐药 对肠球菌 金葡菌抗菌作用差在体内不代谢 原型药从肾脏排出血液透析可排除给药量的40 50 常用药物 剂量 成人0 5 1g 2 4次 日 可增至6g 日 分2 4次 儿童 50 100mg kg肾功能减退时减量 头孢硫脒 阿威欣 仙力素 抗菌谱 肺炎链球菌 葡萄球菌 包括金葡菌 链球菌属 肠球菌 流血嗜血杆菌 白喉杆菌 产气荚膜杆菌 破伤风杆菌 炭疽杆菌对铜绿假单胞菌 不动杆菌耐药口服不吸收 不透过BBB 在体内几乎不代谢 原型药从肾脏排出血液透析可排除给药量的20 30 常用药物 剂量 成人2g 次 2 4次 日 儿童50 100mg kg 分2 4次 肾功能减退时减量 头孢拉定 泛捷复 抗菌谱同头孢唑啉 对产酶淋球菌也具活性 常用药物 口服后吸收迅速 肝组织浓度与血清浓度相当少量自胆汁排泄 其浓度为血清浓度4倍在体内很少代谢 大部分从肾脏排出能为血液透析和腹膜透析清除出现尿糖假阳性剂量 成人0 25 0 5gq6h 可增至1gq6h 儿童6 25 12 5mg kgq6h 常用药物 头孢呋辛 西力欣 力复乐 伏乐新 安可欣 抗菌谱 肺炎链球菌 金葡菌 链球菌属 流血嗜血杆菌 淋球菌 梭菌属 部分杆菌 梅毒螺旋体对铜绿假单胞菌 结核杆菌 布鲁氏菌无活性肝肾双排泄 可通过BBB剂量 0 75 1 5gq8h 1 5gq6h儿童50 100mg kg 分3 4次肾功能减退时减量 头孢曲松 罗氏芬 菌必治 安塞隆 对淋球菌 肠杆菌科有较强抗菌活性 对梅毒螺旋体 厌氧菌敏感 对绿脓杆菌抗菌作用差 对MRSA 粪链球菌 屎肠球菌耐药对大多数 内酰胺酶具有很高的稳定性半衰期长 是三代头孢菌素中唯一长效制剂可透过BBB 肝肾双排泄 60 以原形从肾脏排出 剂量 成人1 2gqd 新生儿20 50mg kg d 儿童20 80mg kg d伴有严重肝肾功能损害时减量 常用药物 头孢他啶 复达欣 赛之迅 对 球菌 G 杆菌有效 尤其是绿脓杆菌 克雷伯氏菌 大肠杆菌 变形杆菌 对MRSA 粪肠球菌 弯曲杆菌 艰难梭菌无作用 对多种 内酰胺酶稳定是目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者体内不代谢 以原形从肾脏排出易透过胎盘屏障 可透过炎性BBB剂量 成人1 6g分2 3次 新生儿20 60mg kg分2次 儿童30 100mg kg分2次 常用药物 头孢哌酮 舒巴坦 舒普深 铃兰欣 属于广谱抗生素头孢哌酮对铜绿假单胞菌 大肠杆菌抗菌作用强舒巴坦与头孢哌酮具有协同抗菌作用约84 舒巴坦和25 头孢哌酮经肾脏排泄 其余头孢哌酮大部分经胆汁排泄胆系浓度高为其主要特点之一 常用药物 剂量 成人1 5 3gq12h 最大剂量12g 日 舒巴坦最大剂量4g 日 儿童30 60mg kg 分2次 舒巴坦在新生儿患者中的日剂量不应超过80mg kg肾功能减退应调整剂量 GFR15 30ml min 舒巴坦2g d GFR 15ml min 舒巴坦1g d严重胆道梗阻或肝脏疾病时需调整剂量 头孢哌酮 他唑巴坦 艾尔力康 仙必他 属于广谱抗生素他唑巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌之外 对其他细菌无抗菌活性 但对多数 内酰胺酶具有不可逆抑制作用 常用药物 他唑巴坦及代谢产物主要通过肾脏排出 80 以原形药物排泄 剂量 成人1 125 2 25g q8h或q12h 儿童无推荐剂量肝 肾功能减退及胆道梗阻患者需减量GFR 30ml min 他唑巴坦 0 5g 12h 第三代头孢菌素药物比较 头孢吡肟 马斯平 对大多数G 菌 包括大肠杆菌 绿脓杆菌 阴沟杆菌 流感杆菌和淋球菌等具有强大抗菌作用对多数G 球菌有良好抗菌作用对厌氧菌中的类杆菌 产气荚膜梭状菌等敏感 对嗜麦芽窄食单胞菌 MRSA 粪肠球菌 脆弱类杆菌 艰难梭