乳腺癌抗血管生成治疗

乳腺癌抗血管生成治疗,重庆医科大学附属第一医院 刘胜春,目 录,目 录,血管生成是肿瘤生长转移的最基本因素,恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管阻止新生血管形成，能起到“饿死”肿瘤细胞的治疗作用,郝希山主编. 肿瘤学（供8年制及7年制临床医学等专业用，第二版）.2010: 113,通过阻断/干扰VEGF/VEGFR通路控制肿瘤生长,5,Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974.,目 录,贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的临床研究,N=2447 patients from 3 trials；Control(n=1008) ; BV+chemo(n=1439),Previously Untreated MBC,E2100Paclitaxel,AVADODocetaxel,RIBBON-1Capcitabine，Taxane or Anthracycline,RANDOMIZE,Chemo+Bev,Chemo+No Bev,TreatUntilPD,OptimalSecond-lineChemo+Bev（AVADO and RIBBON-1 only）*,*50% of patients received bevacizumab at crossoverPrimary endpoint: PFSHR for PFS relatively similar across trials,贝伐珠单抗联合化疗均显著延长PFS，提高ORR,1. Klencke et al. ASCO 2008.；2. J Clin Oncol. 2009;27(30):4966-72；3. J Clin Oncol. 2010;28(20):3239-47；4. Robert et al. ASCO 2009,a独立评审评估；bPFS在疾病进展前就进行非研究治疗方案的删失；c15mg/kg.q3w；d探索性P值P=紫杉醇；B=贝伐单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类,贝伐珠单抗联合化疗PFS获益，但OS并未获益,Cancer Treat Rev. 2012; 38(6):673-688,雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗,Multicenter，randomized，double-blind, placebo-controlled, phase 3 trialHER2-negative, unresectable, locally-recurrent or metastatic breast cancerNo prior chemotherapy or biologic therapy for advanced breast cancerPrimary endpoint: Investigator-Assessed PFS,Mackey JR et al. SABCS 2013. Abstract S5-04,雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗未能显著改善主要终点Investigator Assessed PFS,Mackey JR et al. SABCS 2013. Abstract S5-04,Investigator Assessed Progression Free Survival,雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗未能延长患者OS,Mackey JR et al. SABCS 2013. Abstract S5-04,Overall Survival,舒尼替尼用于晚期乳腺癌一线治疗的两项期临床研究均未获得生存益处,Clin Breast Cancer. 2011 ; 11(2): 8292；2.J Clin Oncol. 2012;30(9):921-9,SOLTI-0701研究：索拉菲尼用于HER2-晚期乳腺癌患者的一线或二线治疗,SOLTI-0701 was a randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIB screening trial. The primary end point was PFS. Secondary end points included OS, time to progression (TTP), overall response rate (ORR), duration of response, and safety.,J Clin Oncol. 2012;30(13):1484-91,18岁 HER2-曾接受蒽环类和/ 或紫杉类治疗晚期乳腺癌患者N=229,Capecitabine 1000 mg/m2 twice a day on days 1 to14 of a 21-day cycle + sorafenib 400 mg twice a day continuously,Capecitabine 1000 mg/m2 twice a day on days 1 to14 of a 21-day cycle + Placebo,RANDOMIZE1:1,SOLTI-0701研究：索拉菲尼显著改善患者 PFS,J Clin Oncol. 2012;30(13):1484-91,索拉菲尼组OS优于安慰剂组,J Clin Oncol. 2012;30(13):1484-91,小结：抗血管生成治疗用于乳腺癌一线治疗有效,目 录,RIBBON-2研究：贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗的研究,RIBBON-2 was an international, multicenter, placebo-controlled phase III trial.Bevacizumab was administered at 10 or 15 mg/kg IV every 2 or 3 weeks.The primary efficacy end point was PFS per investigator assessments. Secondary efficacy end points included ORR, OS, PFS within individual chemotherapy regimen, 1-year survival rate, duration of objective response, and safety.,J Clin Oncol.2011;29(32):4286-93,贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗显著延长患者PFS，降低疾病进展风险,J Clin Oncol.2011;29(32):4286-93,贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗显著提高ORR，却未能延长OS,J Clin Oncol.2011;29(32):4286-93,概率（%）,化疗+贝伐N=179,化疗+安慰剂N=362,*P=0.0193,#P=0.3741,舒尼替尼用于晚期乳腺癌二、三线治疗的研究均未取得显著疗效,J Clin Oncol. 2008 Apr 10;26(11):1810-6；Breast Cancer Res Treat. 2012 Dec;136(3):759-67 J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2870-8;Breast Cancer Res Treat. 2010;121(1):121-31；,AC01B07研究：索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者,AC01B07 was a double-blind, randomized, placebo-controlled phase IIb screening trial.The primary endpoint was PFS and the secondary endpoints were time to progression (TTP), overall response rate (ORR), duration of response (DOR), OS, and safety.,Clin Cancer Res. 2013;19(10):2745-54,*Sorafenib 400 mg twice daily. Gemcitabine was administered at a dose of 1,000 mg/m2 i.v. on days 1 and 8 of a 21-day cycle. Capecitabine was administered orally at a dose of 1,000 mg/m2 twice daily for the first 14 days of a 21-day cycle.,索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者显著改善患者PFS,Clin Cancer Res. 2013;19(10):2745-54,索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者患者OS略有延长，未见统计学显著性,Clin Cancer Res. 2013;19(10):2745-54,全国多中心研究：阿帕替尼用于非三阴性乳腺癌患者后续治疗,该研究为多中心 开放性 单臂的II 期研究。,Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820,主要入组标准：至少经历过一次至多四次方案治疗 末次化疗方案失败（蒽环类和/或紫杉醇或卡培他滨）至少一处可检测病灶（RECIST 1.0）HER2+患者至少接受过一次抗HER2治疗（不可抗原因除外）HR+患者至少经历过一次内分泌治疗方案失败或在前期内分泌治疗后6个月内出现复发ECOG标准0 或1未接受过TKI靶向治疗血液 肝肾 心脏功能正常,主要终点：PFS次要终点：DCR、ORR、 OS、安全性,实验设计,Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820,入组患者的临床特征,Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820,大部分入组的晚期乳腺癌患者发生远处转移,阿帕替尼治疗非三阴晚期乳腺癌的临床疗效,Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820,不良反应同阿帕替尼在晚期乳腺癌中的期临床研究中相似，以手足综合征、蛋白尿、高血压最常见,Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820,不良反应,全国多中心研究：阿帕替尼用于三阴性乳腺癌患者后续治疗,考察阿帕替尼在晚期难治性三阴乳腺癌患者中的疗效和安全性，并探索最佳剂量。分为a（单中心）和b（多中心）进行,Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19611969,主要入组标准：至少经历过三次化疗方案失败（蒽环类和/或紫杉醇）至少一处可检测病灶（RECIST 1.0）未接受过TKI和贝伐单抗治疗存活期3个月ECOG标准0 或1血液、肝肾、心脏功能检测血压 140/90 mmHg（可用药）,主要终点：PFS次要终点：DCR、ORR、 OS、安全性,Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19611969,实验设计：,患者基线特征,Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19611969,阿帕替尼治疗TNBC患者的临床疗效,Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19611969,a组CBR达到59.1%， b组CBR达到25%。在最后一次随访中每组各有一位病人维持PR，PFS分别为30.0个月和14.7个月。,阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析,IIa750mg给药剂量表现出更加严重的不良反应，超过1/3患者达到3级高血压，24%的患者为3级手足皮肤反应。,Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19611969,PR患者其血浆药浓度（阿帕替尼+M1）更高,取样时间为第3用药周期第1次用药前，血浆样本取自于15例处于稳定状态的患者,Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19611969,pVEGFR2表达水平可作为临床疗效预测指标,Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19611969,阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析,不良反应多为1-2级，3级不良反应手足综合症与高血压发生率最高，5例4级不良 反应均为血液毒性,Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19611969,阿帕替尼用于三阴性乳腺癌二线治疗患者中位PFS达到4.0个月（2.85.2个月）,BMC Cancer. 2014;14:820,阿帕替尼用于三阴性乳腺癌二线治疗患者中位OS达到10.3个月（9.111.6个月）,BMC Cancer. 2014;14:820,阿帕替尼治疗MBC的真实世界研究,单中心的真实世界研究中共有52名病人，PFS达到4.9M，OS达到10.3M。ORR达到22.2%，DCR为68.9%。,1，Lin Y . Wu Z , Zhang J et al； Tumour Biol. 2017 Jun;39(6),分层因素,前线是否使用过贝伐珠单抗不影响后线使用阿帕替尼的疗效，前线使用过蒽环类药物的患者使用阿帕替尼可显著性减缓疾病进展,除前线使用过蒽环类药物之外，年龄大于60岁，有手足综合征的患者更能从阿帕替尼中获益。无新发不良反应,1，Lin Y . Wu Z , Zhang J et al； Tumour Biol. 2017 Jun;39(6),阿帕替尼联合长春瑞滨治疗Her-2阴性乳腺癌II期前瞻性临床研究,HER2阴性经蒽环类或紫杉类治疗过一线治疗以上晚期乳腺癌患者N=40,阿帕替尼425/500联合长春瑞滨60-80mg/m2第1、8、15日，21日/周期给药,主要研究终点为PFS次要研究终点包括客观反应率（ORR）、DCR、总生存期（OS）以及安全性阿帕替尼的初始计量根据年龄、体重和患者一般情况由医生决定不良反应（AEs）根据CTCAE4.0评级,2017 ASCO Annual Meeting,所有患者每2周期（6周）接受CT/MRI评估疗效直至疾病进展,阿帕替尼联合长春瑞滨治疗Her-2阴性乳腺癌II期前瞻性临床研究,阿帕替尼联合化疗治疗转移性乳腺癌真实世界回顾性研究,既往接受过至少1个化疗方案，且最后一个化疗方案失败的患者（N=30）,化疗+阿帕替尼500mg qd （21天