合理使用抗生素.ppt

合理使用抗生素讲义 病例 一 抗生素使用的现状目前我国临床上乱 滥用抗生素的现象十分普遍 主要表现在以下方面 第一 信息的缺乏 担心疗效差和预后不理想等 导致不能确切诊断和选用最适合的药物 如 1 经验性或臆断性用药 用药前采标本做细菌培养的不到使用抗生素病例的1 100 2 适应证过宽或失控 3 药物品种选择失当 4 耐药率已高的抗生素未及时停止使用或限制使用 5 用药方法不当 第二 目前临床上尚无快速 全面 有效的检测细菌对抗生素耐药的技术 这也大大增加了正确使用抗生素的难度 在其他国家 不合理使用抗生素的现象也非常普遍 研究表明 在发展中国家 误用抗生素占抗生素使用的41 91 我国大肠杆菌对喹诺酮类耐药率达到50 60 以上 在国际上是最高的 MRSA的检出率如今已占到了金黄色葡萄球菌的27 特别在院内感染中比例更高 可达80 多耐药性结核杆菌的出现 则使 肺痨 这一在我国已基本绝迹的瘟疫再次死灰复燃 抗生素类药品占我国药品市场近1 3 2000年的市场销售额高达863亿元人民币 但有数据表明 现有抗生素药品中有60 70 为不合理使用 全年由于滥用抗生素所导致的社会资源浪费超过1500亿元 对人口危害超过亿人次 二 细菌耐药性产生和蔓延的实质1 耐药基因的来源 A 产抗生素细菌的自身保护机制 比如 产糖肽链霉菌的二肽连接酶使此菌对万古霉素有抗性 而肠球菌耐万古霉素基因簇中的VanA和VanB基因 与二肽连接酶有高度同源性 B 捕捉普通的管家基因 housekeepinggene 在许多细菌的染色体上存在着细菌生命活动中的正常基因 这些基因在抗生素出现以前就存在 原本与对抗生素的耐药性无关 如沙雷菌属 普罗威登肆菌属等的染色体上携带的氨基糖苷乙酰转移酶基因和 内酰胺酶基因 它们在这两类抗生素存在时体现耐药性状 若被转座子捕捉并传递给其它细菌 则出现耐药性的蔓延 C 基因突变 在有抗生素的环境中 由于自然选择的进化压力 基因突变产生新的耐药基因 可以使细菌在有抗生素的环境中生存 细菌耐药的机制有多种 溢出泵系统 改变细胞表面的表达以减少与抗生素的结合或对药物的通透性 酶灭活抗生素等 它们都是上述机制产生的耐药基因的表型 目前已经明确鉴定出超过2000种耐药基因 包括了对所有在临床使用的抗生素的耐药性 2 细菌耐药性的蔓延的机制细菌耐药性的演进主要是通过获得外源性的遗传成分而实现的 1 2 大多数情况下 这些遗传成分借助于可转移的遗传结构而散播 包括连接或移动性质粒 conjugativeormobilizableplasmids 细菌噬菌体 bacteriophages 及转座子 transposons 等 1 DeLaCruzF DaviesJ 2000 Horizontalgenetransferandtheoriginofspecies Lessonsfrombacteria TrendsMicrobiol2000 8 128 133 2 OchmanH LawrenceJG GroismanEA Lateralgenetransferandthenatureofbacterialevolution Nature2000 405 299 304 TypesofTransductionA generalizedtransduction PhagesthatmediategeneralizedtransductiongenerallybreakdownhostDNAintosmallerpiecesandpackagetheirDNAintothephageparticle 细菌获得和散播抗生素耐药基因仅仅发生在过去的50 60年中 从抗生素在临床使用起 耐药性就是抗生素治疗的障碍 除了少数几个特例外 几乎所有抗生素在进入临床使用后不久 就会在病原菌中发现对其的耐药性 1939年 发现细菌对磺胺 Su 的耐药性 并在肺炎链球菌中发现青霉素酶 1948年 发现分支杆菌对链霉素的抗性突变 1949到1951年 日本 分离到的志贺氏菌对磺胺的耐药性从10 遽升到90 1955年 日本 即临床上大量引入联合使用 streptomycin tetracycline chloramphenicol 抗生素后5年 第一例多耐药性被报道 1956年 有越来越多的志贺氏菌被发现同时对多达四种抗生素 Tc Cm Sm Su 有耐药性 3 同年 从同一个患者同时分离到了耐药的和敏感的志贺氏菌 而且从同一患者分离到的志贺氏菌和大肠杆菌通常带有相同的多耐药性 4 3 MitsuhashiS HaradaK HashimotoH etal Onthedrug resistanceofentericbacteria JpnJExpMed 1961 31 47 524 AkedoT KoyamaK IshikiY etal Onthemechanismofthedevelopmentofmultiple drug resistanceclonesofShigalla JpnJMicrobiol1960 4 219 227 早期的R质粒图谱显示存在着耐药性区域 而且也发现细菌间通过特殊的连接可以传递耐药性 到了1980 年代 由于观察到带有不同的抗生素抗性谱的转座子具有相同的DNA序列 而只在其所携带的耐药基因上有差异 人们发现了这些相同的DNA序列是遗传元件整合子 5 明确了转座子及其所携带的整合子借助于连接质粒 R plasmid 而在耐药基因的散播中发挥作用 至此 人们清楚地知道 转座子和整合子促成了1950 年代日本的第一次多耐药性爆发 5 MartinezandDeLaCruz GeneticelementsinvolvedinTn21site specificintegration anovelmechanismforthedisseminationofantibioticresistancegenes EMBOJ1990 9 1275 1281 3 转座子对耐药基因传播的影响无论在G 还是G 菌中 绝大多数耐药基因是被转座子所携带并散播的 大量资料显示在菌群间耐药性的散播是以基因水平传播的方式实现的 转座子具有巨大的转座 蔓延 能力 基因转座的过程涉及到转座子的复制 但不涉及转座子与靶点之间的任何序列同源性 因此 转座子可以插入到靶DNA的任何位置上 Transposonstructure Tn InsertionsequencesaresmallstretchesofDNAthathaveattheirendsrepeatedsequences whichareinvolvedintransposition Inbetweentheterminalrepeatedsequencestherearegenesinvolvedintranspositionandsequencesthatcancontroltheexpressionofthegenesbutnoothernonessentialgenesarepresent IS Manyantibioticresistancegenesarelocatedontransposons SincetransposonscanjumpfromoneDNAmoleculetoanother theseantibioticresistancetransposonsareamajorfactorinthedevelopmentofplasmidswhichcanconfermultipledrugresistanceonabacteriumharboringsuchaplasmid 复杂的耐药性表型 如需要几个基因或操纵子顺序或共表达的 也被转座子编码 比如万古霉素 替考拉宁耐药转座子Tn1546 就是通过其所携带的组成6个转录单位的9个基因的共表达而体现上述表型的 7 转座子还借助于泛宿主连接质粒 将耐药性转移给许多不同的宿主 7 EversS QuintilianiRJrandCourvalinP Geneticsofglycopeptideresistanceinenterococci MicrobDrugResist1996 2 219 223 4 整合子对耐药基因传播的影响整合子 Integrons 则是细菌常见的进化装置 是转座子的组成元件 能够在染色体的某些位点选择性地积蓄某些基因 并形成高移动性的结构 这种基因捕捉能力使整合子对多耐药性的演进起着重要影响 整合子是包含了开放阅读框的自然克隆和表达系统 并且能激活开放阅读框使其转变为功能基因 8 8 Rowe MagnusandMazelD Resistancegencapture CurOpinMicrobiol1999 2 483 4889 SundstromL Thepotentialofintegronsandconnectedprogrammedrearrangementsformediatinghorizontalgenetransfer APMISSupplementum1998 84 37 4210 LevesqueC BrassardS LapointeJ etal Diversityandrelativestrengthoftandempromotersfortheantibiotic resistancegenesofseveralintegrons Gene1994 142 49 54 Resistanceplasmids RTF ResistanceTransferFactor carriesthetransfergenes Rdeterminant carriestheresistancegenes Theresistancegenesareoftenpartsoftransposons Modeofactionofresistancegenesa Modification detoxification ofantibiotic e g lactamaseb Alterationoftargetsite e g Streptomycinresistancec Alterationofuptake Tetracyclineresistanced Replacementofsensitivepathway e g newfolicacidpathwayforresistancetosulfadrugs 耐药基因通过上述重组方式 借助整合子基本单元 构成了多耐药性的整合子 multi resistantintegrons MRIs 而且到现在MRIs已可携带高达5种不同的耐药基因盒 11 在霍乱弧菌中发现的一个超级整合子携带着超过179个基因盒 12 这使得临床治疗感染性疾病面临普遍耐药性危机 13 11 PoirelL LeThomasI NaasT etal BiochemicalsequenceanalysesofGES 1 anovelclassAextended spectrum lactamase andtheclass1integronIn52fromKlebsiellapneumoniae AntimicrobAgentsChemother2000 44 622 632 12 HeidelbergJF EisenJA NelsonWC etal DNAsequenceofbothchromosomesofthecholerapathogenVibriocholerae Nature2000 406 477 483 13 HallRMandCollisCM Antibioticresistanceingram negativebacteria theroleofgenecassettesandintegrons DrugResistanceUpdates1998 1 109 119 由于转座子和整合子的作用 当耐药性出现时 耐药基因就会在宿主菌所处的微生态环境中传播 如果致病菌出现耐药基因 则可能传播给正常菌群 反之亦然 E coli Pseudomonasaeruginosa Shigelladysenteriae Agrobacteriumtumefaciens土壤杆菌 t Rhizobiumleguminosarum根瘤菌 Hemophilusinfluenzae Klebsiellapneumoniae Serratiamarcescens粘质沙雷氏菌 Bacteroidesfragilis脆弱拟杆菌 Bacilluspumilus短小芽孢杆菌 Staphylococcusaureus Bacillussubtilis枯草芽孢杆菌 Pseudomonasfluorerscens Acinetobacterscalcoaceticus乙酸钙不动杆菌 Acetobacterhansenii汉氏醋杆菌 Aeromonassalmonicidal杀鲑气单胞菌 Neisseriagonorrhoeae淋球菌 Neisseriasubflava浅黄 Salmonellatyphimurium鼠伤寒杆菌 Pseudomonasputida恶臭假单胞 Proteusmirabiis奇异变形杆菌 Vibriocholerae霍乱弧菌 Rhizobiumtrifolii三叶草根瘤菌 Rhodospirillumrubrum深红螺菌 Genetransfersbetweendifferentspicesofbacteria Dr GeneMayer exchangeofgeneticinformation MedicalMicrobiology 3rd Ed Chapter5 2004 在我国分离出的大肠杆菌对喹诺酮类耐药率已达到50 60 以上 因此 可以想象 当新的细菌或致病菌在肠道定植后 必然会从大肠杆菌中获得对喹诺酮类的耐药性 此时用喹诺酮类治疗消化道感染 效果可想而知 E colistrainsundergoingconjugation WHO在2001年2月公布的 遏制抗微生物药耐药性的全球战略 中 14 将细菌感染人类所引起的疾病分为四大类 腹泻 呼吸道感染和脑膜炎 性传播疾病 医源性感染 这四大类疾病的病原菌也是出现耐药性频率很高的细菌 表1 4概述了引起这些病原菌出现耐药性及其耐药性蔓延的因素 提示了治疗前进行药敏试验的重要性 14 http 表1 细菌感染所致的腹泻 注 应根据 的分级 在遏制耐药性的产生和蔓延以及治疗中采取优先准则 表2 呼吸道细菌感染和脑膜炎 注 应根据 的分级 在遏制耐药性的产生和蔓延以及治疗中采取优先准则 表3 细菌感染的性传播疾病 注 应根据 的分级 在遏制耐药性的产生和蔓延以及治疗中采取优先准则 表4 医源性感染 注 应根据 的分级 在遏制耐药性的产生和蔓延以及治疗中采取优先准则 五 使用抗生素的合理对策 1 WHO的对策WHO在2002年版 防止医源性感染 操作指南第二辑 15 中明确指出 每一个医疗机构都应该制订自己的抗生素使用指南 目的是经济有效地用药以尽量避免细菌的耐药性 15 http documents antimicrobialresistance docs whocdscsreph200212 pdf 1 总的策略包括A 任何抗生素的使用都应该基于临床诊断和已知的或怀疑的微生物感染 B 在使用抗生素前必须进行细菌学检查 以确保治疗的准确性 C 对抗生素的选用不仅仅基于疾病及病原体本身 而且还要考虑病原体的药敏特性 患者的耐受性以及费用 D 医生必须及时了解本医疗机构的病原体耐药性的流行病学信息 E 尽量使用抗菌谱窄的抗生素 F 应避免联合应用抗生素 联合使用抗生素只应该局限于某些特殊的情况 如肠球菌性心内膜炎 结核病以及混合感染等 G 必须使用正确的剂量 剂量过低不能控制感染并会刺激耐药性的产生 剂量过高副作用增多 而且同样也不会阻止耐药性的产生 H 总的来说 根据不同的感染 抗生素的一个疗程应控制在5 14天 某些个别的感染 疗程还会更长 一种抗生素如果在治疗3天后未见疗效 就应该停用并再次评价患者的临床指征 2 关于预防使用抗生素预防使用抗生素只限于那些有报道其益处超过风险的适应症 包括 A 胃肠道手术 包括食道 胃及十二指肠 B 胆道 胰及小肠手术C 泌尿外科手术 前列腺切除术 假体移植 经直肠前列腺活检 D 妇产科手术 如子宫全切术 E 整形外科手术 联合置换手术 股骨骨折再接术 截肢术 F 血管外科 血管再造 切断 大动脉植入支架 G 胸外科手术 心脏手术 肺部手术 植入心脏起搏器或除颤器 预防用抗生素的选择必须基于手术室 病房及患者所定植或携带的细菌及其耐药性状 六 外科领域的抗生素预防性应用 注 近期文献报道 无相关报道单位耐药性检测的资料 1 抗菌药预防性应用的含义 F Pea等人认为抗菌药在外科领域预防性应用是指给予择期手术的病人预防性使用某种抗菌药 此病人不应有潜在的炎症或感染 预防性用药的主要目的是抑制细菌对手术中术野的污染或感染 16 临床对照试验已证实 预防性应用抗生素可降低术后感染的发生 因此可减少发病率 住院时间 抗生素的使用 并可减少脓毒血症的死亡率 17 16 PeaF VialeP FurlanutMI Antimicrobialagentsinelectivesurgery prophylaxisor earlytherapy JChemother 2003 15 1 3 1117 GeroulanosS MarathiasK KriarasJ KadasB Cephalosporinsinsurgicalprophylaxis JChemother 2001 13sec 1 23 6 2预防性应用抗菌药的适应证有效的预防性应用抗菌药是针对最可能引起感染的微生物 预防的对象只是手术野感染 surgicalsiteinfection SSI 包括切口感染和手术区深部感染 如胸腔 腹腔感染等 除外其它远隔部位的感染 外科手术感染中需要预防用药有两种情况 一是虽然不严重 但发生率高 5 的感染 二是虽然发生率低 5 但是一旦发生后果严重的感染 3 抗菌药的种类选择应根据不同的手术部位 不同的创伤程度相关的致病菌来选择有效的抗菌药 如在胸腔手术 血管的异物植入及神经外科手术感染中 最常见的病原菌是葡萄球菌 因此应选用能MRSA的药物 如以抗G 菌 SA 为主的一 二代头孢菌素 腹部及妇科手术的感染多由大肠杆菌 肠球菌及厌氧菌等引起 故应选用含 内酰胺酶抑制剂的青霉素类或头孢类 或克林霉素及甲硝唑 预防缺血性坏死下肢截肢术时的气性坏疽 应选用中等剂量的青霉素 18 18 殷凯生 殷民生 实用抗感染药物手册 M 第一版 北京 人民卫生出版社 2002 616 来源于择期手术者的皮肤或内源性菌丛的手术切口处细菌主要是非耐药性病原菌 则联合应用第一 二代头孢菌素 G 或氨苄西林 内酰胺酶抑制剂是最佳的选择 此时应避免将三代头孢作为预防性用药 它主要 G 应用于治疗性目的 包括已污染和感染的手术 因为三代头孢菌素的广泛使用会造成耐药菌株的繁殖 结果导致治疗时无效 19 19 DiPiroJT Short termprophylaxisinclean contaminatedsurgery J JChemother 1999 11 6 551 555 4抗菌药预防性应用的最佳时间和剂量通常认为 在手术切开皮肤前或麻醉诱导后的30分钟内给予单剂量的抗菌药物 可以保证在手术易感期血液和组织中有较高的药物浓度 对预防感染是有效的 20 一般病人用中等剂量即可 重症者可用最大的许可剂量 以避免剂量不足带来的危险 20 KriarasI MichalopoulosA TurinaM etal Evolutionofantimicrobialprophylaxisincardiovascularsurgery J EurJCardiothoracSurg 2000 18 4 440 6 理想状态是在切开皮肤到关闭切口的时间段中都能在组织中维持较高的预防药物浓度 然而 许多抗菌药的t1 2相对较短 只有1 2小时 如果手术的时间已超过药物t1 2的2倍时 血液及组织中很难维持有效的浓度 故术中应再追加一次剂量 但是这一点经常被人们忽视 研究证实 最易感染的时期是在手术临近尾声时 即关闭切口时 因此在手术经过2个药物t1 2后追加用药可以覆盖术后的一段时间 有助于预防感染 最近 Zanetti等人 21 在一项回顾性研究中评价了在心外科手术中追加使用头孢唑林对预防术后感染的作用 结果表明在手术进行4小时后追加一次剂量可使该情况下的感染率下降16 此外 如术中出血过多 则血液及组织中抗生素浓度下降 亦需追加用药 若使用t1 2长或有较长抗生素后效应 PAE 的药物 如头孢曲松 阿米卡星 甲硝唑等 则无须追加剂量 要想正确使用抗菌药的剂量及决定给药次数 我们必须掌握药物的药代动力学及药效学特征 如 内酰胺类是时间依赖性抗生素 其有效性取决于其浓度在MIC之上的时间 而此类药物的t1 2短 需按情况增加给药次数 21 ZanettiG GiardinaR PlattR Intraoperativeredosingofcefazolinandriskforsurgicalsiteinfectionincardiacsurgery J EmergInfectionDis 2001 7 5 828 831 5抗菌药的给药途径静脉给药是预防性应用抗菌药的最佳途径 包括快速静脉注射和静脉滴注 后者适用于禁忌快速静脉注射的药物 如氟喹诺酮类药物 以免发生不良反应 肌肉注射由于吸收不稳定 应尽量避免使用 口服给药也较少用 但是 在某些结肠 直肠手术时 术前一天口服新霉素和甲硝唑 同时在术前进行肠道清洁准备 可减少切开结肠前肠腔内细菌的数量 6预防性应用抗菌药的时限许多专家已认同 在大多数情况下 术后继续预防性使用抗生素并无益处 Bucknell等人 22 证实了单剂量头孢唑林对于预防心外科术后感染与48小时多次预防性用药是等效的 许多外科医生在手术后持续预防性应用抗生素2 3天的理由是手术切口引流和静脉导管可能会导致手术部位的细菌繁殖 然而 已有证据表明这种做法并不能减小感染的危险 23 有些专家认为预防性应用抗菌药超过48小时不但不能降低切口感染率 却能增加细菌的耐药性 22 BucknellSJ MohajeriM LowJ McDonaldM HillDG Single versusmultiple doseantibioticsprophylaxisforcardiacsurgery J AustNZJSurg 2000 70 6 409 41123 CarrelT EisingerE VogtM etal Pneumoniaaftercardiacsurgeryispredictablebytrachealaspiratesbutcannotbepreventedbyprolongedantibioticprophylaxis J AnnThoracSurg 2001 72 1 143 8 因此 在大多数手术中 如结肠 直肠手术 内容物外溢或细菌污染的程度较轻 若手术严格遵守无菌技术 操作正确 则预防性抗生素以超短期 ultra shortprophylaxis 即一次剂量 或短期 shortprophylaxis 即不超过术后24小时使用为宜 相反 如果手术期间因大量肠内容物溢出或手法错误等导致并发症的出现 此手术被认为是污染较重或术中已有感染 此时需选用适当的抗生素进行早期治疗 earlytherapy 并持续一段时间 这已不属于预防的范畴 国内学者 24 认为在术前就已经发生污染的手术 术后24 48小时内继续用药数次可能有益 但仍不需连用数日 24 黎沾良 外科临床中预防性和治疗性应用抗生素的区别和原则 J 中国实用外科杂志 2001 21 1 4 6 然而 现在对正确预防性应用抗生素的时限问题尚无统一定论 需从不同手术污染的程度 术后的特殊处理和病人自身的状况等多方面考虑 7外科领域预防性应用抗菌药的现状7 1清洁手术清洁手术通常是指甲状腺 乳腺 腹外疝手术 矫形修复术 起搏器安置术 血管移植术 中枢神经系统分流术 人工关节植入术等 这些部位的手术术后感染的细菌多为G 球菌 如金葡菌 表皮葡萄球菌及链球菌等 一旦感染 后果严重 根据疾病控制预防中心推荐 在清洁手术中预防性应用抗生素首选头孢唑林 也有试验表明二代头孢菌素尤其是头孢呋辛 头孢孟多 在体外杀伤对甲氧西林敏感的葡萄球菌更有效 近年来 许多临床试验表明进行此类手术的病人预防性使用抗菌药是有效的 D Amico等人在一项包含1218名病人的临床研究中证实清洁手术预防性使用抗菌药物可使切口感染率减少39 13 Amland等人报告了行乳房重建术的病人接受抗生素预防后的切口感染率 5 明显下降 与安慰剂组的20 相比 而Sanchez ManuelFJ等人在系统性回顾中得出结论 没有明确的证据支持预防性使用抗菌药能降低择期腹股沟疝修补术的感染率 14 因此各家观点尚不统一 这也可能跟手术场所和部位的差异有关 13 D AmicoDF ParimbelliP RuffoloC Antibioticprophylaxisincleansurgery breastsurgeryandherniarepair J JChemother 2001 13SpecNo1 1 108 1114 Sanchez ManuelFJ Seco GilJL Antibioticprophylaxisforherniarepair J CochraneDatabaseSystRev 2003 2 CD003769 在血管或矫形修复手术中 尽管有至少20 的术后感染是由MRSA引起 但仍不建议轻易预防性使用万古霉素 有随机试验表明万古霉素并无益处 却可导致细菌耐药性的出现 尤其是肠球菌 15 因此万古霉素的使用要十分慎重 1515 FinkelsteinR RabinoG MashiahT etal Vancomycinversuscefazolinprophylaxisforcardiacsurgeryinthesettingofahighprevalenceofmethicillin resistantstaphylococcalinfection J JThoracCardiovascSurg 2002 123 2 326 32 7 2消化外科手术抗生素应根据不同手术部位潜在致病菌的种类来选择 应尽量覆盖肠道不同部位的特异性菌丛 7 2 1胃 十二指肠手术常见的致病菌为肠杆菌属 拟杆菌属 链球菌属及金葡菌属等 对于高危病人 术后感染率 5 如老年 有胃酸降低 胃 十二指肠溃疡 出血 梗阻及恶性肿瘤等情况 应使用抗生素预防术后感染并发症 可选用对G 及G 菌都有效的一 二代头孢菌素 于术前单次应用 如头孢唑林1g或头孢呋辛0 75g 7 2 2择期胆囊手术健康人的胆道很少滋生细菌 但慢性胆囊炎病人的胆汁中可分泌细菌 经培养和菌种鉴定显示有大肠杆菌 肺炎克雷伯杆菌 表皮葡萄球菌 肠球菌 铜绿假单胞菌等 其术后伤口感染的致病菌与胆道污染的细菌有同源性 因此有预防性应用抗生素的适应症 择期胆囊切除推荐术前单剂量应用一 二代头孢菌素 根据丁淑华 16 等人的研究表明 术中单一剂量抗生素预防术后感染的效果与术后连续3天用药组无显著性差异 216 丁淑华 项建斌 王歧宏 胆道手术预防性应用抗生素的价值 J 肝胆胰外科杂志 2000 12 1 26 27 KocM等人 17 进行的前瞻性双盲随机试验研究的结论是 在行择期腹腔镜胆囊切除术的病人中 只有高危病人预防性应用抗生素有效 高危因素包括 高龄 既往有胆道手术史 有梗阻性黄疸 糖尿病或过度肥胖等 而对低危病人来说预防性应用抗生素并不能减少术后感染的发生 WestphalJF等人的研究表明 三代头孢对预防胆道手术感染并不比头孢唑林或头孢呋辛好 同时认为有梗阻性黄疸的病人在进行ERCP 内镜逆行胰胆管造影 之前应预防性应用抗生素 因为梗阻是感染的高危因素 17 KocM ZulfikaroglrB KeceC OzalpN Aprospectiverandomizedstudyofprophylacticantibioticsinelectivelaparoscopiccholecystectomy J SurgEndosc 2003 17 11 1716 83 7 2 3结肠 直肠手术人的末端回肠 结 直肠存在高浓度的细菌 主要为G 肠杆菌属 如大肠杆菌 克雷伯杆菌和厌氧菌 少数为G 金葡菌 择期结肠手术术后感染率为20 左右 选用的抗生素应对需氧及厌氧菌均起作用 也应覆盖皮肤来源的G 菌 现在认为 1 结 直肠手术前一天下午口服新霉素 或卡那霉素 1g和红霉素1g 或甲硝唑0 5g或万古霉素0 6g 晚上清洁灌肠 可在术前减少肠腔内细菌数量 2 在手术麻醉诱导或切开皮肤前30分钟时给予头孢唑林1g或头孢西丁2g加甲硝唑0 5g或克林霉素0 6g静注或静滴 术后可酌情应用上述药物同等剂量 每6小时一次 能起到良好的预防效果 7 2 4腹部穿透伤腹部穿透伤后感染的病原菌主要是需氧菌 如大肠杆菌 克雷伯杆菌 肠球菌 表皮葡萄球菌等 和厌氧菌 如脆弱类杆菌 梭状芽孢杆菌 偶可遇到真菌 多数是需氧和厌氧菌引起的混合感染 24小时内预防性应用抗生素是安全有效的 临床上较多选用第二 三代头孢菌素加甲硝唑或氨基糖苷类加甲硝唑 克林霉素 传统的做法是术后继续使用抗生素5 7天预防感染 但Dellinger曾报告腹部穿透伤后预防性应用抗生素1天与5天效果无显著差异 19 19 DellingerEP Antibioticprophylaxisintrauma penetratingabdominalinjuriesandopenfractures RevInfectDis 1991 13 Suppl10 s847 7 3泌尿外科手术国外文献报道 在泌尿外科手术之前 无菌尿者不需要预防性应用抗生素 而病人留置导尿管或有菌尿是术前进行尿液灭菌的指征 经直肠前列腺活检之前应预防性应用抗菌药 单剂量的环丙沙星通常有效 而甲氧苄啶 磺胺甲恶唑也有相似的效果 国内姜韬等人对327例泌尿系手术预防性应用抗菌药进行总结分析 用药方法主要是青霉素 头孢菌素 环丙沙星或链霉素 甲硝唑 其次为红霉素和氯霉素 甲硝唑 磺胺 均在术前1小时静注 如手术超过3 4小时 再追加一次 7 4妇产科手术经阴道或腹式子宫切除术是应用抗菌药预防术后感染的适应证 甚至对高危产科手术 如急诊剖宫产 羊膜早期破裂等 预防性应用抗菌药也能降低感染率 18 目前国内外常采用的方法为术前30 60分钟单剂量用药 手术超过4小时则重复给药一次 常用的抗菌药为 青霉素 丁胺卡那 氟哌酸 甲硝唑 克林霉素等 218 ChelmowD RuehliM HuangE Prophylacticuseofantibioticsfornonlaboringpatientsundergoingcesareandeliverywithintactmembranes ameta analysis J AmJObstetGynecol 2001 184 4 656 61 8预防性应用抗菌药的常见错误 1 用药时间不恰当 用药过早 如术前1天或术前2小时 会导致术中药物浓度不足 用药过晚 如术后才开始应用 则预防感染的效果大大减小 2 对预防性应用抗生素的适应证掌握不清 不了解不同手术部位致病菌和菌群的耐药特点 导致不能及时有效的用药和药物选择错误 3 不了解本地区或本院内检出细菌的特点及耐药性 不能正确的选择敏感的抗生素 4 预防性应用抗生素的时间过长 一般术前单剂量用药或术中追加一次已足够 不必要的长期预防会增加毒副反应 引起肠道菌群失调 以至二重感染 还会增加病人的经济负担和延长住院时间 5 当感染已发生时 未及时由预防转为治疗性应用抗生素而延误了病情的治疗 我院细菌耐药性的流行病学调查 虽然很多细菌对万古霉素很敏感 但万古霉素的耐药菌株已经出现 VRE耐高温和干燥 容易在物体表面存活 易造成医院内的传播和流行 我院的对策 补充 2 针对细菌耐药性蔓延的实质 我们应该采取的措施A WHO和我院提倡的遏制细菌对抗生素的耐药性蔓延的措施是重要的 应该大力推广和贯彻 B 药品生产企业所提供的抗生素药效学资料基本只有抗生素对无耐药性的细菌的杀菌 抑菌资料 基本没有涉及到耐药性细菌的 因此 仅依靠这样的药品说明书来指导使用抗生素有很大危害 C 由于抗菌谱不一样 在不知致病菌的耐药性时 新抗生素的抗菌作用并不一定比老抗生素强 D 超越现有只检测致病菌耐药性的观念 建立菌群耐药性的新概念 并用以指导治疗 E 术前检查手术野可能感染的菌群的耐药性 对于预防性使用抗生素是重要的 F 医院及各病区的细菌耐药性流行病学监测 G 即使在缺乏微生物诊断或可能由于多重感染 因而凭经验选用广谱抗生素的情况下 也应该根据当地或该医院的耐药性流行病学监测资料和抗生素用药指南来用药 H 提倡建立慢性病患者的耐药档案 I 开发新的技术 以快速 准确地检测出致病菌及细菌的耐药性 二 抗微生物感染药物的分类 1 按作用机制分类化学分类代表药物青霉素类青霉素破坏细菌细胞壁合成头孢菌素类头孢噻吩磷霉素类磷霉素万古霉素类万古霉素杀菌性抗生素影响细菌核酸合成利福霉素类利福平损伤细菌细胞膜多粘菌素类多粘菌素B多烯类两性霉素B氨基糖苷类庆大霉素四环素类四环素抑菌性抗生素抑制细菌蛋白质合成大环内酯类红霉素酰胺醇类氯霉素林可霉素类克林霉素 2 合成抗菌药的分类 作用机制分类化学分类代表药物抑制细菌叶酸合成磺胺类磺胺嘧啶二氨基嘧啶类甲氧苄啶抑制细菌核酸合成喹诺酮类环丙沙星硝基咪唑类甲硝唑硝基呋喃类呋喃妥因胞嘧啶类抗真菌药氟胞嘧啶损伤真菌细胞膜的抗菌药咪唑类抗真菌药酮康唑 1 青霉素类抗生素按抗菌作用的分类 抗菌作用分类化学分类代表药物苄基青霉素类 天然 青霉素G主要作用于G 菌的青霉素苯氧青霉素类 天然 青霉素V异噁唑类青霉素 耐酶 氯唑西林主要作用于G 菌的青霉素脒基青霉素美西林甲氧基青霉素替莫西林氨苄西林抗一般G 杆菌广谱青霉素氨基青霉素阿莫西林仑氨西林羧基青霉素羧苄西林替卡西林磺基青霉素磺苄西林哌拉西林抗绿脓杆菌广谱青霉素阿洛西林脲基青霉素美洛西林福米西林匹罗西林氨基酸型青霉素阿扑西林 窄谱 广谱 1 注射用头孢烯类按抗菌作用分为四代 第一代 头孢唑啉 头孢拉定 头孢噻吩等 抗G 菌 金葡菌 作用最强 第二代 头孢孟多 头孢呋辛 头孢替安 抗菌谱比第一代稍广 对 内酰胺酶的稳定性较强 抗G 菌谱与第一代相同 但作用稍差 第三代 抗G 菌作用最强 由可按抗菌活性及化学结构可分为氨噻肟类和抗假单胞菌属两大类 氨噻肟类主要包括头孢噻肟 头孢甲肟 头孢唑肟和头孢地嗪 它们的抗菌谱基本相同 抗假单胞菌属类包括头孢他啶 头孢哌酮 头孢磺啶 头孢匹胺和头孢咪唑5种 它们对假单胞菌活性较强 但对金葡菌活性极低 第四代 主要有头孢匹罗 也属氨噻肟类 兼具第二代 第三代的双重特性 高效 广谱 耐酶 4 内酰胺酶抑制剂及其复方 内酰胺酶抑制剂是指能抑制 内酰胺酶活性 使 内酰胺免受水解或少受水解的 内酰胺类药物 按化学结构可分为两类 一类是氧青霉烷类 如克拉维酸 另一类是青霉烷砜类 如舒巴坦 溴巴坦 未用 和他唑巴坦等 与青霉素类抗生素制成的复方制剂有 阿莫西林 克拉维酸 安美汀 舒他西林 氨苄西林 舒巴坦 优立新 不适用于耐甲氧西林的金葡菌感染 替卡西林 克拉维酸 特美汀 哌拉西林 他唑巴坦 他唑星 不适用于耐替卡西林的假单胞菌属和肠杆菌属感染 与头孢菌素类抗生素联合制成的复方制剂有头孢哌酮 舒巴坦 舒普深 舒巴坦可增强头孢哌酮对葡萄球菌属 假单胞菌属 拟脆弱杆菌等的活性 目前应用于临床的3种 内酰胺酶抑制剂及其复方制剂有以下共同特点 1 3种 内酰胺酶抑制剂本身都是有微弱抗菌作用的 内酰胺类抗生素 2 它们作为自杀性底物与 内酰胺酶形成稳定的复合物 抑制 内酰胺酶活性 与所配伍的 内酰胺类药物产生协同作用 使其抗菌谱增宽 抗菌活性显著增强 3 3种 内酰胺酶抑制剂的抑制作用差异不大 各复方制剂间抗菌作用的差异更多取决于所配伍的 内酰胺类抗生素 4 内酰胺酶抑制剂与配伍的抗生素的药代动力学特性多相似 有利于两者在感染部位更好地发挥协同作用 5 碳青霉烯类和青霉烯类碳青霉烯和青霉烯是一类新型的 内酰胺类抗生素 特点是抗菌谱很广 对革兰氏阴性与阳性菌 需氧菌与厌氧菌都有较强活性 对 内酰胺酶稳定 碳青霉烯类已应用的品种有三种 亚胺培南 培尼培南和美罗培南 亚胺培南对肾脱氢肽酶不稳定 而肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁可提高亚胺培南的血浓度和减轻亚胺培南代谢产物的毒性 故临床常用的是亚胺培南和西司他丁的复方制剂 泰能 亚胺培南 西司他丁 亚胺培南是强 内酰胺酶诱导剂 其本身不会被诱导产生的酶水解 但与其它 内酰胺类抗生素合用可发生拮抗 培尼培南 帕尼培南 临床用帕尼培南是帕尼培南 倍他米隆复合制剂 Panipenem Betamipron 克倍宁 Carbenin 倍他米隆是一种氨基酸衍生物 通过竞争性抑制帕尼培南在肾皮质的积蓄而减轻其肾毒性 抗菌作用与亚胺培南类似 美罗培南 对肾脱氢肽酶稳定 因此不需配伍肾脱氢肽酶抑制剂 作用与亚胺培南类似 但对绿脓杆菌和肠杆菌科细菌的抗菌作用比亚胺培南强 6 单环菌素抗生素单环菌素抗生素是一类抗阴性需氧杆菌的窄谱抗生素 其特点是对绿脓杆菌的作用与头孢他啶相似 对其它需氧杆菌产生的 内酰胺酶稳定 临床常用的是氨曲南 氨曲南氨曲南不能与革兰氏阳性菌 厌氧菌的PBP结合 因而对它们无抗菌作用 它与革兰氏阴性菌的PBP3结合使细菌成丝状体而发挥杀菌作用 用于替代第三代头孢菌素和氨基糖苷类抗生素 治疗革兰氏阴性菌所致的感染 与氨基糖苷类联合应用对肠杆菌科和绿脓杆菌有协同杀菌作用 二 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素是有氨基环醇与氨基糖通过糖苷键连接成的糖苷类抗生素 是抑制蛋白质合成的 静止期杀菌性抗生素 氨基糖苷类抗生素以抗需氧革兰氏阴性杆菌 假单胞菌属 结核菌属和葡萄球菌属为特点 由于这类抗生素在发挥作用时必须有氧参加 因此对厌氧菌无效 氨基糖苷类的特点优点 1 抗菌谱广 对金葡菌和绿脓杆菌等有作用 在碱性条件下抗菌作用增强 2 作用于蛋白质合成的多个环节 抑制蛋白质合成 起杀菌作用 3 血清蛋白结合率低 在0 25 4 以原型药经肾排泄 尿中药物浓度高 5 与 内酰胺类抗生素呈协同作用 并可与大环内酯类等多种抗生素联合应用 6 性质稳定 有效期长 缺点 1 有耳 肾毒性 小儿与老人应用受限 2 同类品种间有交叉耐药 3 治疗剂量与中毒剂量间范围较窄 剂量不能因病情加重而加大 4 治疗剂量的血药浓度低 对深部感染不能取得满意的结果 5 胃肠道吸收差 口服给药不能治疗系统感染 氨基糖苷类的作用机制 各种氨基糖苷类抗生素的作用机制都类似 但对蛋白质合成各环节的影响程度 各品种间有区别 1 与细菌核糖体30S亚基结合 使其不能与mRNA形成30S起始复合物 2 抑制30S起始复合物与50S亚基结合形成70S起始复合物 3 使第一个tRNA从核蛋白体脱落 并抑制肽链延长 4 使tRNA辨认密码子错误 合成错误的蛋白质 5 抑制70S复合物解离 使核蛋白体循环不能进行 细菌对氨基糖苷类的耐药机制 产生灭活酶 乙酰化酶 腺苷化酶 磷酸化酶 和改变膜通透性 氨基糖苷类的药代动力学特征 口服基本不吸收 给药采取肌内注射或静脉滴注 静滴应注意速度 不主张静脉注射给药 以免血药浓度骤然升高抑制突触 引起呼吸肌麻痹造成呼吸骤停死亡 同时也避免使敏感脏器如内耳 肾脏等中毒靶器官组织内浓度过高引起毒性 氨基糖苷进入内耳外淋巴液后 浓度下降很慢 因此容易引起耳毒性 氨基糖苷类的不良反应 1 耳毒性 前庭功能障碍和听神经损伤 奈替米星是耳毒性最低的品种 避免与有耳毒性的利尿药呋塞米和依他尼酸 利尿酸 同时应用 2 肾毒性 氨基糖苷类在肾皮质的高浓度积聚可引起近曲小管损害 严重的引起肾小管坏死 3 神经肌肉阻断作用 氨基糖苷类与体液中的钙络合而降低了组织中钙的浓度 引起突触传递阻断 可发生肌肉麻痹而窒息死亡 在手术中合用肌松药容易引起这种毒性反应 血钙过低或重症肌无力患者使用氨基糖苷类也容易发生 临床表现为呼吸衰竭 缺氧发绀 继而循环衰竭死亡 常被误认为过敏性休克 在抢救时应立即静脉注射新斯的明和钙制剂 其他措施与抢救休克相同 氨基糖苷类抗生素按抗菌作用可分为三代 1 第一代氨基糖苷类抗生素包括链霉素类的链霉素 新霉素类的新霉素和巴龙霉素 卡那霉素类的卡那霉素和核糖霉素类的核糖霉素等 链霉素只作为一线抗结核药 已很少用于治疗革兰氏阴性菌感染 新霉素只保留了口服剂型 用于肠道感染 巴龙霉素在临床上已很少使用 2 第二代氨基糖苷类抗生素包括庆大霉素类的庆大霉素和小诺霉素 卡那霉素类的妥布霉素和地贝卡星 西梭霉素类的西梭米星等 庆大霉素对葡萄球菌和革兰氏阴性菌有良好的抗菌作用 但耳毒性较大 近年来由于其耐药菌株逐年增多 只用于其它抗生素耐药菌株所致的严重感染 并与 内酰胺类抗生素联用 妥布霉素抗菌作用与庆大霉素相似 其抗绿脓杆菌的作用优于庆大霉素 地贝卡星是抗菌作用与庆大霉素基本相似 而毒性较庆大霉素略低 西梭米星是庆大霉素的衍生物 抗菌作用与庆大霉素相近 其抗绿脓杆菌的作用逊于妥布霉素而优于庆大霉素 耳 肾毒性与庆大霉素相似 无特殊优点 3 第三代氨基糖苷类抗生素共同特点 耐钝化酶 1 阿米卡星用于耐庆大霉素和耐妥布霉素的各种革兰氏阴性杆菌感染 2 阿贝卡星对葡萄球菌的各种钝化酶稳定 是氨基糖苷类抗生素中对耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌最有效的 3 异帕米星适用于严重革兰氏阴性杆菌耐药菌感染 包括部分阿米卡星耐药菌 和严重金葡菌感染 与阿米卡星相比抗绿脓杆菌效果较差 其毒性低 4 奈替米星 乙基西梭霉素 对部分耐庆大霉素和耐西梭霉素的革兰氏阴性杆菌有效 对金葡菌和其它革兰氏阴性菌活性优于庆大霉素 妥布霉素和阿米卡星 耳肾毒性低于其它氨基糖苷类抗生素 5 阿司米星主要成分为阿司米星A 对钝化酶很稳定 对绿脓杆菌作用较差 对金葡菌和革兰氏阴性杆菌有很强的抗菌活性 可用于耐其它氨基糖苷的金葡菌和革兰氏阴性杆菌引起的严重感染 耳 肾毒性很低 6 达地米星可以看作是阿司米星的衍生物 对钝化酶更加稳定 除绿脓杆菌外 对金葡菌和革兰氏阴性菌有强大抗菌作用 可用于耐其它氨基糖苷的金葡菌和革兰氏阳性菌引起的严重感染 达地米星的最突出特点是耳 肾毒性很低 其发现和应用有望为研制高效 耐酶 低毒的氨基糖苷类抗生素开创新的领域 三 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素是抑制蛋白质合成的快效抑菌剂 不仅对典型致病菌如需氧革兰氏阳性菌 部分阴性菌具有抗菌作用 同时对非典