胃肠激素的研究概况

1 / 6胃肠激素的研究概况Bayliss 和 Startling 于 1902 年发现第一个人类胃肠激素促胰液素以来，胃肠激素的研究大致经历了以下四个时期：消化生理时期、化学时期、免疫时期和基因研究时期。近年来，胃肠激素的发展非常迅速，它不仅涉及生理、生化、细胞生物学、分子生物学、神经学科、免疫学等许多学科，而且在临床上日益显示出其重要性。已发现胃肠激素不仅存在于消化系统，而且还存在于中枢神经系统，如原来认为只存在于中枢神经系统中的肽，也在胃肠道中发现。现在胃肠激素已用于许多疾病机制的研究，并用于诊断和治疗。本文就胃肠激素的研究及应用作一概述。1 胃泌素Gas 是研究最早、最多的胃肠激素。它主要由胃窦及小肠粘膜的 G 细胞分泌，另外人胰岛的 D 细胞也分泌。在中枢神经系统、延髓的迷走神经背核也含有 Gas。按其所含氨基酸残基数目的多少，Gas 可分为多种形式，主要2 / 6有 Gas-34、Gas-17 二种，二者同时存在于同一种细胞，也能同时释放入血，并均有生物活性，Gas-17 的生物活性比 Gas-34 大。有人认为 Gas 分子大小不同的原因，可能是由于神经及内分泌细胞的不同，或者虽然细胞相同，但它们在体内的位置不同。Gas 的作用有很多。对消化系统，除刺激胃酸分泌外，还有营养作用，但对它的营养作用部位存在着分歧。实验证明外源性 Gas-17 的营养作用仅局限在泌酸粘膜1 ，而五肽 Gas 也能对消化系统其它部分如十二指肠、结肠和胰腺产生营养作用2 。Gas 产生这种不同结果的原因可能是所用 Gas 的分子形式不同所致。何双梧等3对大肠癌组织、癌旁粘膜及正常粘膜中Gas 含量进行测定，结果癌组织及癌旁粘膜中 Gas 含量明显高于正常大肠粘膜，提示大肠癌细胞具有自分泌Gas 促生长作用，Gas 在癌组织周围具更高的敏感性，从而导致癌肿的蔓延扩大，说明 Gas 同样促进肿瘤细胞的生长。这一结果提示 Gas 对3 / 6某些癌症诊断有意义。幽门螺杆菌可诱导高胃泌素血症，但 Hp 诱导的高胃泌素血症者中，患有十二指肠溃疡者才有酸分泌增多，而 Hp 的健康志愿者酸分泌不增多。研究发现 DU 患者和 Hp 健康志愿者对 Gas 敏感性相似，但 Hp 健康志愿者对 Gas 敏感性比以上二者低，而且 DU 患者无论与 Hp 还是 Hp 健康志愿者相比都有高的酸分泌。Hp 健康志愿者和 DU 患者对 Hp 诱导的高胃泌素血症产生不同酸反应的主要原因，是前者对 Gas 的敏感性低和后者酸泌容量的增高4 。Gas 对中枢神经系统也有影响。阎长栋等5发现侧脑室注射了 Gas 的小鼠跑12 下一页完迷宫时间及出现错误的次数高于对照组，而且随着 Gas 浓度增加，小鼠跑完迷宫时间延长。提示 Gas 可引起小鼠遗忘，可能它是作为一种神经递质来调节记忆活动的。2 生长抑素4 / 6SS 是由 Brazeau 在 1974 年从羊的下丘脑提取物中发现的，经分离纯化得到 SS 的纯品，并测定了其一级结构。起初发现它对生长激素的分泌有抑制作用，故命名为生长抑素。SS 有多种分子形式，主要有 SS-14 和SS-28。SS 受体有五种亚型，它们分布于七个跨膜区，属于G-蛋白偶联受体超家族6 。SS 通过与这些特定的、高亲和力的膜结合受体相结合而发挥作用7 。Martinez 等8选用 sst2 缺陷型小鼠C57/129sst2和野生型小鼠给予促 SS 分泌的药物来阐明 sst2 在酸分泌调节中的作用。结果显示 sst2 小鼠胃内 pH 明显低于野生型小鼠，但 Gas 水平无差异；SS 抗体使野生型小鼠基础酸分泌量增加，对 sst2 小鼠无影响；SS-14 或 sst2 激动剂 DC32-87 对野生型小鼠抑制由五肽 Gas 刺激的酸分泌，但不改变缺陷小鼠的基础酸分泌。说明，在内原性 SS 通过限制 Gas 的作用抑制胃酸分泌方面 sst2 是主要的受体亚型。徐军全等9测定了胃及十二指肠溃疡患者胃窦粘膜中5 / 6SS 含量，结果溃疡组的胃窦粘膜中 SS 浓度明显低于其余各组。可能是 SS 含量低，对刺激胃酸分泌的各种激素的分泌抑制作用减弱，使胃酸分泌过多而导致溃疡。近年来注意到 SS 及其类似物对许多肿瘤有治疗效果，其机理可能为通过与肿瘤本身的 SS 受体结合抑制其生长；抑制一些具有促进肿瘤生长的细胞生长因子而间接起作用。因此人们合成了具有生长抑素样结构、性质稳定的八肽生长抑素，用于治疗高分泌状态疾病，特别对类癌综合征、血管活性肠肽瘤和肢端肥大症有特效。3 胆囊收缩素CCK 最初由 Ivy 在 1928 年研究胆囊收缩功能时发现，它是促进胆囊收缩的主要激素之一。CCK 与 Gas C-末端的 5 个氨基酸顺序相同，具有同源性。根据氨基酸数