高等中医药院校药学类十二五规划教材定稿要求ppt课件.ppt

第十二章心血管疾病治疗药DrugsaffectingtheCardiacDisease 全国普通高等中医药院校药学类专业 十三五 规划教材 第二轮规划教材 要点导航 掌握硝苯地平 普萘洛尔 卡托普利 硝酸甘油 硝酸异山梨酯 洛伐他汀 吉非贝齐的结构 理化性质 体内代谢 临床应用及合成路线 要点导航 熟悉抗心律失常药 调血脂药 钙通道阻滞剂 受体拮抗剂 抗高血压药的分类及作用特点 熟悉 受体拮抗剂 强心苷类 二氢吡啶类钙通道阻滞剂 熟悉酒石酸美托洛尔 辛伐他汀 阿托伐他汀 普伐他汀 哌唑嗪 可乐定的结构及应用 熟悉利血平的稳定性 熟悉NO供体药物 HMG CoA还原酶抑制剂 ACEI及Ang 受体拮抗剂的作用机制与应用 要点导航 了解纳多洛尔 吲哚洛尔 艾司洛尔 普拉洛尔 拉贝洛尔 尼莫地平 尼群地平 氨氯地平 桂利嗪 普尼拉明 盐酸胺碘酮 盐酸美西律 盐酸普罗帕酮 非诺贝特 烟酸 酚妥拉明 莫索尼定 甲基多巴 肼屈嗪 胍乙啶等的结构及应用 了解其它类型强心药的作用特点 第1节调血脂药Lipidregulators 血脂 Bloodlipid 指血浆或血清中的脂质 包括胆固醇 胆固醇酯 甘油三酯和磷脂等 以脂蛋白的形式溶于血浆而进行转运和代谢 根据其密度不同可分为 乳糜微粒 Chylomicron CM 极低密度脂蛋白 Verylowdensitylipoproteins VLDL 低密度脂蛋白 Lowdensitylipoproteins LDL 和高密度脂蛋白 Highdensitylipoproteins HDL 高血脂的原因及其后果 高脂血症血浆总胆固醇 5 7mmol L甘油三酯 1 7mmol L过度摄取或脂质代谢失常加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱 高血压 肥胖 血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础 调血脂药作用 调血脂药也称为抗动脉粥样硬化药 调血脂药可影响体内胆固醇和三酰甘油合成和分解代谢 降低血浆中的乳糜微粒 低密度脂蛋白 极低密度脂蛋白等脂蛋白 或升高抗动脉粥样硬化的HDL 调整血液脂蛋白比例 消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段 调血脂药的分类 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂 胆固醇吸收抑制剂 甲状腺素 胆固醇生物转化途径 一 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 人体70 胆固醇是由乙酸在肝脏经26步生物合成步骤合成 肝源性胆固醇是高胆固醇的主要原因 而HMG CoA还原酶是全过程的限速酶 HMG CoA还原酶抑制剂是一类新型降血脂药物 可阻止内源性胆固醇的合成 具选择性高 疗效确切并能显著降低LDL中胆固醇水平 轻度升高HDL中胆固醇水平 发现 日本科学家Endo等首次在桔青霉菌中发现美伐他汀 Mevastatin 的降胆固醇作用 但因日本当时工业技术所限 为继续研究 美国默克公司从红曲霉和土曲霉菌中发现洛伐他汀 Lovastatin 于1987年上市 是他汀类首个上市药物 美伐他汀洛伐他汀 他汀类药物作用机制 辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀 他汀类重要药物 匹伐他汀罗苏伐他汀 他汀类药物构效关系 由疏水性部分 R 亲水性部分和中间连接部分三部分组成 1 亲水性部分 3 5 二羟基 顺式 戊酸或其内酯是活性必需 2 连接基为乙基或乙烯基 反式 为最佳 3 疏水性部分多为疏水性平面 如苯环 氢化萘环 茚环 吡咯 咪唑 吡啶 吲哚 环己基等 取代基为4 氟苯基时 活性最好 4 在刚性结构中二羟基戊酸侧链的邻位引入异丙基或环丙基等烷基 可增强活性 洛伐他汀的性质 内酯环上 羟基可氧化为二酮吡喃衍生物 其水溶液不稳定 特别在酸 碱条件下内酯环能迅速水解为羟基酸 洛伐他汀的代谢 他汀类共同的不良反应 1 主要是肌毒性 使横纹肌溶解 发生率0 5 原因可能是其影响细胞正常氧化呼吸功能 从而引起循环血乳酸盐与丙酮酸浓度升高 最终导致细胞死亡和横纹肌溶解 拜耳的西立伐他汀因肌毒性 2001年上市8个月即退市 2 视觉系统的毒副作用 他汀类有可能减少局部胆固醇的合成 晶状体内胆固醇减少是诱发白内障的重要因素之一 3 中枢神经系统毒副作用 其在中枢神经系统蓄积 并直接或间接通过蓄积作用导致睡眠方式和认知力的改变 发现 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 设想以乙酸为先导物 利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成 以达到降低内源性胆固醇含量的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物 对动物和人均有降低胆固醇合成作用 但作用较弱 1 苯氧基烷酸类 发现clofibrate 1962年 发现氯贝丁酯 clofibrate 用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物 乙酸衍生物 药效学研究却意外发现其主要能降TG 不良反应较多 长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率 现临床已比较少用 氯贝丁酯的结构修饰 发现gemfibrozil 评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物 应用于临床约30个 gemfibrozil是其中的代表非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低TG VLDL LDL的同时 还能升高HDL I I I I o 3 其他类 依西咪贝为 内酰胺类化合物 第一个胆固醇吸收抑制剂 能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收 右旋甲状腺素具有促进胆固醇分解代谢的作用 因激素样作用很小 可作为降血脂药使用 考来烯胺为强碱性阴离子交换树脂 在肠道内与胆酸结合 使胆酸排出量可比正常多3 15倍 间接促使胆固醇转化为胆酸 使血中胆固醇含量降低 依西咪贝右旋甲状腺素考来烯胺ezetimibedextrothyroxinecholestyramine 第2节抗心绞痛药AntianginalDrugs 心绞痛是因冠状动脉粥样硬化 简称冠心病 引起的心肌缺血 导致氧的供需平衡失调 心肌耗氧增加 冠脉供氧不足或血携氧能力降低等原因所致的短暂发作 是冠心病的常见症状 治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧 抗心绞痛药的作用机制 1 舒张静脉血管 减少回心血量 降低前负荷 2 通过舒张外周小动脉 降低血压 减轻后负荷并降低心室壁肌张力 减慢心率及降低心肌收缩力等作用而降低心肌耗氧量达到缓解和治疗的目的 抗心绞痛药的分类 抗心绞痛药物可分为NO供体药物 钙通道阻滞剂和 受体拮抗剂等三类 NO供体药物主要为硝酸酯类及亚硝酸酯类 一 NO供体药物 1987年报道NO在哺乳动物体内的生物功能 1992年NO被美国Science杂志选为当年的明星分子 Moleculeoftheyear 1998年 美国药理学家FurchgottR F IgnarroL J 和MuradF 因发现NO的心血管系统的信使分子而获诺贝尔生理医学奖 在特定条件下 如乙酰胆碱 L 精氨酸经一氧化氮合酶 nitricoxidesynthase 分解产生NO和L 瓜氨酸 NO具有很强的扩张血管作用 因此又称内皮舒张因子 其扩血管的作用机理如下 NO供体药作用机制 硝酸甘油 Nitroglycirin 戊四硝酯 Pentaerythrityltetranitrate 硝酸异山梨酯 Isosorbidedinitrate 亚硝酸异戊酯 Isopropylnitrite 等 硝酸甘油丁四硝酯硝酸异山梨醇酯亚硝酸异戊酯 常用药物 理化性质 物化性质 此类药物性质不稳定 易挥发 易水解 在高纯浓度时 具有爆炸性等 药动学性质 此类药物口服吸收较好 其药动学特点是吸收快 起效快 经肝脏首过效应后大部分被代谢 因此血药浓度极低 本类药物在肝脏被谷胱甘肽 有机硝酸酯还原酶降解而失效 并与葡萄糖醛酸结合 经肾排出体外 主要为肾脏排泄 其次为胆汁排泄 硝酸酯类药物的起效时间 最大有效时间和作用时程 非硝酸酯类 包括斯得酮亚胺 噁三唑类化合物和吗多明 Molsidomine 也称潜在NO供体药物 吗多明的NO的释放机制 硝普钠 Na2Fe CN 5NOH2O Sodiumnitroprusside SNP 属于过渡金属NO络合物 硝酸异山梨酯Isosorbidedinitrate 化学名为1 4 3 6 二脱水 D 山梨醇二硝酸酯 1 4 3 6 dianhydrosorbitoldinitrate 又名消心痛 硝异梨醇 在室温下较稳定 但摩擦 撞击或受热时会发生爆炸 因此生产时应注意 临床用于心绞痛 冠状循环功能不全 心肌梗塞等的预防与治疗 硝酸异山梨酯的合成 硝酸甘油Nitroglycerin 化学名 1 2 3 丙三醇三硝酸酯1 2 3 propanetrioltrinitrare浅黄色无臭略带甜味的油状液体 多晶 一种为稳定双棱型晶体 熔点13 2 另一种为不稳定的三斜晶型 熔点2 2 后者可转化为前者 在中性和弱酸碱性条件下相对稳定 在碱性条件下可迅速水解 SN2 为醇 H消除 E2 为烯或 H消除 E2 为醛 本品加KOH加热水解为丙三醇 再加KHSO4加热可生成恶臭的丙烯醛 可作为本品的鉴别 硝酸甘油的理化性质 二 受体拮抗剂 受体拮抗剂对心脏兴奋的抑制作用和对支气管及血管平滑肌的舒张作用 表现为心率减慢 心肌收缩力减弱 心输出量减少 心肌耗氧量下降 临床上广泛用于心绞痛 心律失常 心肌梗死 高血压等疾病 根据对的亲和力不同 可分为 1 选择性 受体亚型 受体拮抗剂 2 非选择性 受体拮抗剂 3 非典型 受体拮抗剂 受体拮抗剂的分类 发现 JamesBlack设想通过阻断交感神经 减少心肌耗氧来治疗冠心病 发现丙萘洛尔发现 受体阻滞活性强 几乎无拟交感活性 但有致癌倾向及中枢副作用 在丙萘洛尔的侧链结构中增加一个氧亚甲基 OCH2 即为芳基氧丙醇胺 受体阻滞剂 受体阻断作用比芳基乙醇胺类强 并于1964年开发出第一个几乎无内在拟交感活性和致癌性 至今仍广泛使用的非选择性 受体阻滞剂 普萘洛尔 Propranolol 异丙肾上腺素 3 4 二氯异丙肾上腺素 丙萘洛尔普萘洛尔 发现 受体拮抗剂的构效关系 按结构可分为乙醇胺型和氧代丙醇胺型两种类型 由 取代芳环或芳杂环 乙醇或氧代丙醇 多为仲醇 含有较大的烃基的仲胺等三部分组成 其通式为 n 0苯乙醇胺类n 1芳氧丙醇胺类 苯乙醇胺类醇羟基侧链 碳为R型时 有较强的 受体阻断作用 S型则 受体阻断活性大大降低甚至消失 芳氧丙醇胺类侧链手性碳为S型与相当于苯乙醇胺类的R型 由于氧原子引入 使基团优先顺序发生改变 中间连接部分的氧以硫 亚甲基或氮甲基取代 受体阻断减弱 取代胺基部分为仲胺 烷基为叔丁基和异丙基取代时活性最强 碳原子数小于3或为叔胺时 活性减弱 不饱和杂环 芳香环及环上取代基对活性影响不大 可有甲基 氯 甲氧基 硝基等 取代基的位置可影响 1受体的选择性 4位为醚基时 为选择性 1受体阻断剂 在苯环引入极性的甲磺酰氨基或乙酰氨基可降低脂溶性 减小副作用 一 非选择性 受体拮抗剂 具芳氧丙醇胺类的基本结构 是由异丙肾上腺素衍生而来 代表药物是普萘洛尔 其他药物有纳多洛尔 Nadolol 波吲洛尔 Bopindolol 噻吗洛尔 Timolol 和吲哚洛尔 Pindolol 等 纳多洛尔波吲洛尔 噻吗洛尔吲哚洛尔 受体拮抗剂的副作用 受体拮抗剂的抑制心脏副作用与其脂溶性有关 以软药原理在结构的非活性必需部分芳环4 取代碳链末端引入脂肪酸甲酯 得到的艾司洛尔 Esmolol 体内半衰期只有8分钟 适用于室性心律失常和急性心肌局部缺血 几乎无副作用 艾司洛尔 二 选择性 1受体拮抗剂 选择性 1受体拮抗剂包括 4 胺取代 包括酰胺 脲 磺酰胺等 和4 醚取代两类 代表药有美托洛尔 Metoprolol 阿替洛尔 Atenolo 倍他洛尔 Betaxolol 醋丁洛尔 Acebutolol 和塞利洛尔 Celiprolol 等 美托洛尔倍他洛尔 三 非典型的 受体拮抗剂 非典型的 受体拮抗剂兼有 1和 1受体拮抗作用 单纯的 受体拮抗剂可使外周血管阻力增高 致使肢端循环发生障碍 在治疗高血压时产生拮抗作用 故如兼有 受体拮抗剂作用 扩张血管作用 的 受体拮抗剂更合适于降压 盐酸普萘洛尔Propranololhydrochloride 1 异丙氨基 3 1 萘氧基 2 丙醇盐酸盐 1 isopropylamino 3 1 naphthyloxy 2 propanolhydrochloride 又名心得安 盐酸普萘洛尔的合成 对热稳定 在碱性条件下较稳定 光可催化氧化 酸性水溶液可发生异丙氨基侧链氧化 溶液中与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀 其杂质主要为 萘酚 可用对重氮基苯磺酸检测其限量 橙红色 普萘洛尔性质 鉴别与杂质检查 酒石酸美托洛尔Metoprololtartrate 化学名为1 异丙氨基 3 对 2 甲氧乙基 苯氧基 2 丙醇L 酒石酸盐 1 isopropylamino 3 p 2 methoxyethyl phenoxy 2 propanolL tartrate第一个选择性 1受体阻滞剂 属于4 醚取代苯氧丙胺类药物 适用于轻中型原发性高血压及心绞痛的预防等 并可减少心肌梗死的危险 1受体阻滞剂的结构特点与构效关系 第3节抗高血压药Antihypertensiveagents 高血压是指患者动脉血压升高超过正常值 世界卫生组织 WHO 的高血压诊断标准为 成人血压超过18 6kPa 12 0kPa 140mmHg 90mmHg 如动脉血压长期高于正常血压 不仅能引起头痛 头昏 心悸等症状 甚至可能发生出血性脑卒中 心肌梗死 心力衰竭和脑血栓等并发症 导致患者死亡或偏瘫 降压机制 血压的高低与血容量 外周阻力及心排出量等有关 通过交感神经和肾素 血管紧张素 醛固酮系统调节 抗高血压药物可通过影响一个或几个生理环节而发挥降压效应 通常需要联合用药 按作用机制不同 抗高血压药可分类为 作用于植物神经系统的药物 包括 受体阻滞剂 神经节N1受体阻断剂 外周 1受体拮抗剂 中枢 2受体激动剂 影响肾素 血管紧张素 醛固酮系统的药物 包括转换酶抑制剂及血管紧张素 受体拮抗剂 作用于离子通道的药物 利尿药及其他药物 分类 抗高血压药物的作用部位 一作用于植物神经系统的药物Drugsactingontheantagonisticsystem 作用于中枢神经系统的药物是通过激动中枢 2肾上腺素受体和咪唑啉受体 导致去甲肾上腺素释放减少 使心率减慢 血管平滑肌松弛 血压下降 此类药物有较高的脂溶性 可通过血脑屏障 产生中等强度的降压作用 主要有甲基多巴 Methyldopa 和盐酸可乐定 Clonidinehydrochloride 胍那苄 Guanabenz 和胍法辛 Guanfacine 等 甲基多巴盐酸可乐定胍那苄胍法辛 一 作用于中枢的药物 可乐定在生理pH下主要以未解离的分子形式存在 故容易进入CNS起效 可乐定通过兴奋中枢侧网状核的咪唑啉 受体 Imidozolinereceptor 来起效的 随着盐酸可乐定及其类似物的发现 引发了新一代中枢咪唑啉 受体拮抗剂的开发 莫索尼定利美尼定 可乐定的类似物 莫索尼定和利美尼定对I1咪唑啉受体有高度的亲和力 而对 2受体的亲和力小 因此几乎没有可乐定的镇静 心动过缓和抑郁等副作用 二 作用于神经节的药物 神经节阻断药即N1受体拮抗剂 为早期的抗高血压药物 可阻断神经冲动的传导 引起血管舒张 血压下降 本类药物的作用强而可靠 但无选择性 对肾上腺素能神经和胆碱能神经均产生阻断作用 故副作用多 如口干 便秘 排尿困难和视力模糊等 现已较少使用 作用于神经节的药物有美卡拉明 Mecamylamine 六甲溴铵 Hexamethoniumbromide 潘必啶 Pempidine 等 这类药物多是体积较大的胺类和季铵类 美卡拉明六甲溴铵潘必啶 三 作用于交感神经末梢的药物 从植物萝芙木根中提取分离得到利血平 利舍平 Reserpine 是第一个天然抗高血压药物 通过抑制转运Mg2 ATP酶的活性 使交感神经末梢囊泡内的神经递质释放增加 并阻止交感神经递质进入囊泡 导致囊泡内的递质减少并可使交感神经的传导受阻而产生降压作用 常与肼屈嗪 双氢氯噻嗪合用 以增加疗效 利血平Reserpine 化学名为18 3 4 5 三甲氧基苯甲酰氧基 11 17 二甲氧基 3 20 育亨烷 16 甲酸甲酯18 3 4 5 trimethoxybenzoyloxy 11 17 dimethoxy 3 20 yohimban 16 carboxylicacidmethylester 又名蛇根碱 血平安 利舍平 1 在光和热的影响下 3 H可发生差向异构化 生成无效的3 异利血平 2 利血平及其水溶液都比较稳定 最稳定的pH为3 0 但在酸 碱条件下 水溶液可发生水解 碱性时两个酯键水解生成利血平酸 仍有抗高血压活性 利血平的稳定性 3 在光和氧的作用下发生脱氢氧化 生成无效的3 4 二去氢利血平及3 4 5 6 四去氢利血平 前者呈黄绿色荧光 后者具有黄绿色荧光 故应在避光 密闭和干燥的条件下保存 利血平酸3 4 二去氢3 4 5 6 四去利血平氢利血平 利血平的稳定性 作用于交感神经末梢的药物还有胍乙啶 Guanethidine 及类似物胍甲啶 Guanzodine 和胍那决尔 Guanadrel 进入神经细胞囊泡取代去甲肾上腺素 适用于中至重度的高血压 作用较强 可出现体位性低血压等副作用 现已少用 胍乙啶胍甲啶胍那决尔 其他药物 四 肾上腺素受体拮抗剂 1 1受体拮抗剂 1受体拮抗剂可选择性地阻断与血管收缩有关的 1受体 导致血压下降 该类药物常用于改善微循环 治疗外周性血管痉挛性疾病及血栓性疾病等 代表药物有短效的酚妥拉明 Phentolamine 和妥拉唑啉 Tolazoline 以及长效的酚苄明 Phenoxybenzamine 此类药物被称为经典的 受体拮抗剂 酚妥拉明妥拉唑啉酚苄明 经典 受体拮抗剂 通过选择性地阻断血管平滑肌上的 1受体而不影响 2受体 能松弛血管平滑肌 产生降压作用 与经典的 受体阻滞剂不同 该类药物不引起反射性心动过速 副作用小 口服有效 该类药物还可用于治疗良性前列腺增生导致的排尿困难 选择性 1受体拮抗剂 代表药物有哌唑嗪 Prazosinhydrochloride 及其衍生物 如特拉唑嗪 Terazosin 多沙唑嗪 Doxazosin 和曲马唑嗪 Trimazosin 等 均为2 哌嗪 4 氨基 6 7 二甲氧基喹唑啉的衍生物 作用机制也相似 多沙唑嗪曲马唑嗪 全国高等中医药院校药学类 十三五 规划教材 1受体拮抗剂 盐酸哌唑嗪Prazosinhydrochloride 1 4 氨基 6 7 二甲氧基 2 喹唑啉基 4 2 呋喃甲酰 哌嗪盐酸盐 1 4 Amino 6 7 dimethoxy 2 quinazolinyl 4 2 furanylcarbonyl piperazinehydrochloride选择性突触后 1受体拮抗剂 可降低外周血管阻力而产生降压作用 对冠状动脉有扩张作用 对肾血流影响较小 用于轻中度高血压或肾性高血压 也适用于治疗顽固性心功能不全 全国高等中医药院校药学类 十三五 规划教材 2 受体拮抗剂 见抗心绞痛药一节 五 直接松弛血管平滑肌的药物 血管扩张药物直接作用于外周小动脉平滑肌 扩张血管 降低外周阻力 使血压下降 代表药苯并哒嗪类药物肼屈嗪 Hydralazine 及类似物双肼屈嗪 Dihydralazine 等 肼屈嗪双肼屈嗪布屈嗪 米诺地尔又名长压定 体外无药理活性 口服经代谢为活性代谢物米诺地尔硫酸酯 使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放 发挥降压作用 米诺地尔 前药 活性形式失活 直接松弛血管平滑肌的药物 吡那地尔 Pinacidil 属于氰胍类钾通道开放剂 为高效血管扩张药 其降压作用强于哌唑嗪 吡那地尔 直接松弛血管平滑肌的药物 吡那地尔为三取代胍 取代基分别为吡啶基 氰基和烷基 结构有一个手性碳原子 活性型R型 药用外消旋体 二影响肾素 血管紧张素 醛固酮系统的药物Effectsofreninangiotensinaldosteronesystemdrugs RAS 从抗高血压药物设计的角度出发 阻断RAS级联反应的几个部位如 肾素释放 血管紧张素I的形成 血管紧张素 的形成 A 与受体的结合等环节均可降低血压 有肾素抑制剂 ACE抑制剂和血管紧张素 受体拮抗剂等几类 1971年从巴西蛇毒分离得到的替普罗肽 Teprotide 可抑制ACE 结构为谷 色 脯 精 脯 谷 亮 脯 脯 Glu trp pro arg pro glu leu pro pro 9肽口服无效 一 血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 发现 卡托普利的发现 1981年首先在美国上市 在结构中引入不同的环系 与酶的结合能力增强 并且在吸收 蛋白结合 排泄以及作用时间和剂量等方面都有较好的改善 雷米普利莫昔普利 其他ACEI药物 喹那普利群多普利 螺普利贝那普利 其他ACEI药物 培哚普利地拉普利 福辛普利福辛普利拉 全国高等中医药院校药学类 十二三五 规划教材 其他ACEI药物 卡托普利Captopril 1 2S 2 甲基 3 巯基 1 氧代丙基 L 脯氨酸 1 2s 2 methy 3 mercapto 1 oxopropyl l proline 又名巯甲丙脯酸 第一个可口服的合成的非肽类血管紧张素转化酶抑制剂 可降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量 并具有舒张外周血管作用 无反射性心率加快 不减少脑 肾的血流量 无中枢副作用 无耐受性 停药后也无反跳现象 少数人使用本品有皮疹 嗜酸性粒细胞增高 味觉障碍及蛋白尿等副作用 卡托普利的理化性质 白色或类白色结晶性粉末 略有大蒜气味 同质多晶 两种晶型 不稳定型 熔点较低 mp 87 88 稳定型 熔点较高 mp 105 2 105 9 低熔点晶型在醋酸丁酯中回流 能定量转化成高熔点晶型 酸性 本品固体稳定性好 但其水溶液不稳定 卡托普利的稳定性 其结晶在固体状态时稳定性好其甲醇液稳定溶液状态时其水溶液则易1 发生氧化反应 SH 氧化受pH值 金属离子及本身浓度有关 pH 3 5 浓度较高时 较稳定 氧化历程为游离基反应 2 在强烈条件下 结构中的酰胺键也可水解 卡托普利的合成 马来酸依那普利Enalaprilmaleate N S 1 乙氧羰基 3 苯丙基 L 丙氨酰 L 脯氨酸顺丁烯二酸盐 N S 1 ethoxycarbonyl 3 phenylpropyl L alanyl L proline Z butenedioatesalt 又名苯酯丁脯酸 马来酸依那普利的合成 二 血管紧张素 受体拮抗剂 血管紧张素 AngII 受体拮抗剂为一类新的降血压药物 通过阻止Ang 与Ang 受体作用 使血管扩张 血压下降 血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素 受体拮抗剂两类药物均为目前临床应用的一线抗高血压药 血管紧张素 受体拮抗剂可分为肽类和非肽类两类 发现 开始寻找血管紧张素 的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新 8肽 对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床 天 精 缬 酪 异 组 脯 苯 Sar 精 缬 酪 缬 组 脯 丙 Saralasin Ang Receptor 发现先导结构 1976发现1 苄基咪唑 5 乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素II的受体作用很弱有较好的选择性 发现 结构改造 先导化合物的发现与优化得到可以口服 高活性的药物Losartan其钾盐于1995年在美国上市 是第一个非肽类且选择性强的Ang 受体结构拮抗剂 洛沙坦Losartan 2 丁基 4 氯 5 羟甲基 1 2 1H 四氮唑 5 联苯基 4 甲基 咪唑 2 butyl 4 chloro 1 p o 1H tetrazol 5ylphenyl benzyl imidazole 5 methanol 由四氮唑环 联苯及咪唑环三部分构成中等强度的酸 pKa5 6 常以钾盐药用 Losartan代谢及作用特点 降压作用可持续24h 用于原发性高血压不引起干咳代谢物也有抗高血压活性 比原药强10 15倍 氯沙坦的合成 替米沙坦依普沙坦 缬沙坦伊贝沙坦 其他沙坦类药物 三 作用于离子通道的药物 钙阻滞剂Calciumchannelblockers 有关钙阻滞剂的介绍见第四节 第4节抗心律失常药Antiarrhythmicdrugs 心律失常表现为心动规律和频率异常 心房心室异常激活 以致运动顺序发生障碍 有冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有三种情形 临床表现为心动过缓和心动过速两种 心动过缓 传导阻滞型的心律失常常用阿托品或异丙肾上腺素治疗 作用机理 静息时心肌细胞内外电位为 90毫伏 膜内K 浓度是膜外的30倍 Na 则相反 膜外比膜内高约10 20倍 当心肌细胞兴奋时 可发生除极与复极 形成动作电位 抗心律失常药的作用机理 主要通过影响心肌细胞膜的离子通道 影响离子流并改变心肌细胞的电生理特征 抗心律失常药的分类 一 钠通道阻滞剂 作用机制 钠通道的阻滞剂的主要是抑制Na 离子内流 抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度 使其传导速度减慢 延长有效不应期 根据它们的通道阻滞选择性和通道阻滞特性不同 类药物可分为 a b c等三类 a类 阻滞Na 内流 同时可抑制钾通道 延长有效不应期 例如 奎尼丁 Quinidine 普鲁卡因胺 Procainamide 等 b类 阻滞Na 内流的作用较弱 只对普肯耶纤维有作用 只用于室性心律失常 属窄谱药 例如 利多卡因 Lidocaine 美西律 Mexiletine 等 c类 Na 阻滞作用强 可明显影响传导速度 延长有效不应期 属广谱抗心律失常药 例如 氟卡尼 Flecainide 普罗帕酮 Propafenone 等 钠通道阻滞剂 硫酸奎尼丁Quinidinesulfate 8R 9S 6 甲氧基脱氧辛可宁 9 醇硫酸盐二水合物 8R 9S 6 Methoxycinchonan 9 olsulfatedihydrate 3R 4S 8R 9S 奎宁 3R 4S 8S 9R 奎尼丁 3R 4S 8R 9S 两个碱性中心 奎核环的叔氮的碱性较强 常用的有硫酸盐 葡萄糖酸盐 聚半乳糖醛酸盐等 二盐酸盐注射剂 刺激性大 葡萄糖醛酸盐具有稳定性好 刺激性小优点硫酸盐适合做片剂注意 大量服用本品可发生蓄积中毒 金鸡纳反应 盐酸普鲁卡因胺ProcainamideHydrochloride 将普鲁卡因酯基以其电子等排体酰胺基置换得普鲁卡因胺 呈普鲁卡因相似的芳伯氨和第三胺化学性质 但比普鲁卡因稳定 不易水解 能延长心房的不应期 降低房室的传导性心肌的自律性 对房性早搏 室性早搏 阵发性心动过速及心房颤动疗效较好 对快速型室性和房性心律失常也有疗效 常与奎尼丁交替使用 Ib类药物的特点是轻度而迅速地阻滞钠通道 并快速解离 决定了该类药物的组织选择性 常用的药物有利多卡因 Lidocaine 美西律 Mexiletine 及妥卡胺 Tocainide 等 利多卡因为局麻药 口服可用于治疗各种室性心律失常 是一种安全有效的药物 妥卡尼用于治疗室性早搏 口服有效 优点是无明显负性肌力作用 Ib类抗心律失常药 盐酸美西律Mexiletinehydrochloride 1 2 6二甲基苯氧基 2 丙胺盐酸盐 1 2 6 Dimethylphenoxy 2 propanaminehydrochloride 又名慢心律 适用于各种原因引起的室性心律失常 如室性早搏 心动过速 心室纤颤 特别适用于急性心肌梗死和洋地黄引起的心律失常 盐酸美西律的合成 Ic类抗心律失常药 作用特点 阻滞钠通道作用明显 对钠通道的三种状态均有阻滞作用 因此对心肌的自律性及传导性有较强的抑制作用 代表药物 普罗帕酮 Propafenone 氟卡尼 Flecainide 氟卡尼对治疗早搏和室上性心动过速 具有良好的疗效及耐受性 适用于危及生命的室性心动过速患者 盐酸普罗帕酮 3 苯基 1 2 3 丙氨基 2 羟基丙氧基 苯基 1 丙酮盐酸盐 又名心律平 作用特点 对心肌传导细胞膜有稳定作用 还有一定程度的 受体拮抗活性和钙通道阻滞活性 适用于室性和室上性心律失常 普罗帕酮的合成 二 受体拮抗剂 作用机制 通过阻断 受体拮抗内源性神经递质或 受体激动剂的效应 产生对心脏的抑制作用 减弱心肌收缩力 减慢心率 心输出量减少 降低心肌耗氧量 延缓心房和房室结的传导 并舒张支气管 血管平滑肌 临床应用 用于心律失常 心绞痛以及抗高血压等 应用广泛 普萘洛尔是其典型代表 三 钾通道阻滞剂 钾通道是最复杂的一大类离子通道 种类很多 存在几十种亚型 广泛分布于各类组织细胞中 很多化合物具有钾通道阻滞作用 如无机离子钙离子 钡离子能致人死亡 某些动物毒素如蝎毒 蛇毒 蜂毒均有很强的钾通道阻滞作用 钾通道阻滞剂 Potassiumchannelblokers 被称作 类抗心律失常药 钾通道阻滞剂可称为延长动作电位时程药或复极化抑制药 代表药物 胺碘酮 Amiodarone 为苯并呋喃类化合物 用于心绞痛的治疗 对钾通道有阻滞作用 对钠 钙通道也有一定的阻滞作用 对 受体也存在非竞争性阻滞作用 索他洛尔 Sotalol 和多菲利特 dofetilide 则是由苯乙醇胺类 受体阻断剂结构中引入甲磺酰胺基得到 是兼有 受体阻滞作用的钾通道阻滞剂 N 乙酰普鲁卡因胺 N Acetylprocainamide 是普鲁卡因胺的体内代谢产物 毒性较普鲁卡因胺小 且半衰期长 其结构改造产物司美利特 Sematilide 钾通道阻滞作用强于N 乙酰普鲁卡因胺 阿齐利特 Azimilide 则为新结构类型的钾通道阻滞剂 能有效防止房颤复发并减少心梗患者的心律失常猝死 代表药物结构 索他洛尔多菲利特 N 乙酰普鲁卡因胺司美利特 阿齐利特 盐酸胺碘酮Amiodaronehydrochloride 2 丁基 3 苯并呋喃基 4 2 二乙氨基 乙氧基 3 5 二碘苯基 甲酮盐酸盐 又名乙胺碘肤酮 胺碘达隆 2 butyl 3 benzofuranyl 4 2 diethylamino ethoxy 3 5 diiodophenyl methanonehydrochloride 为广谱抗心律失常药长期使用本品 有皮肤色素沉积 甲状腺功能紊乱等副作用 四 钙通道阻滞剂Calciumchannelblockers 钙通道可分为电压依赖性和受体操控性两类 电压依赖性钙通道以L 亚型钙通道最为重要 存在于心肌 血管平滑肌和其他组织中 是细胞兴奋时钙内流的主要途径 钙通道阻滞剂 Calciumchannelblockers 在通道水平上选择性地阻滞Ca2 经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内 减少细胞内Ca2 浓度的药物 临床主要用于治疗高血压 心绞痛 心律失常 脑血管痉挛 心肌缺血等心脑血管疾病 可分为选择性和非选择性两大类 一 选择性钙通道阻滞剂 选择性钙通道阻滞剂分为苯烷胺类 Aralkylaminederivatives 二氢吡啶类 Dihydropydines DHP 苯并硫氮类 Benzothiazepinederivatives 等三类 其中二氢吡啶类钙拮抗剂对L 亚型钙通道具有特殊选择性 所以又称二氢吡啶敏感钙通道 代表药物有硝苯地平 Nifedipine 尼群地平 Nitrendipine 尼莫地平 Nimodipine 氨氯地平 Amlodipine 等 尼卡地平与尼莫地平可选择性扩张脑血管 用于各种缺血性脑血管疾病 如脑梗死后遗症 脑溢血后遗症及脑动脉硬化 尼索地平扩冠作用较强 其结构见教材表12 2 二氢吡啶类结构通式二氢吡啶类的构象 1 二氢吡啶类钙通道阻滞剂Dihydropydinecalciumchannelblockers 二氢吡啶类钙通道阻滞剂 二氢吡啶类药物的构效关系 1 二氢吡啶环为活性必需 为吡啶或哌啶则活性消失 2 2 6 位取代基多为低级烷烃 3 3 5位含酯基是必要的 3 5位的酯基不同时 4位为手性中心 有立体选择性 R体钙通道阻滞 S体钙通道开放 4 苯环若以杂环 环戊基或烷基替代 则活性下降 苯环的邻 间位有吸电子基团时活性好 取代位置与活性的关系是 邻位 间位 对位 苯环与二氢吡啶环在空间互相垂直是活性必需 硝苯地平Nifedipine 2 6 二甲基 4 2 硝基苯基 1 4 二氢 3 5 吡啶二甲酸二甲酯 2 6 dimethyl 4 2 nitrophenyl 1 4 Dihydro pyridin 3 5 dicarboxylicaciddimethylester 又名硝苯吡啶 心痛定 本品遇光极不稳定 发生分子内部光催化的歧化反应 降解产物硝基苯吡啶衍生物和亚硝基苯吡啶衍生物 后者对人体极为有害 故在生产 贮存过程均应注意避光 硝苯地平稳定性 通过Hantzsch反应制得 对称1 4 二氢吡啶类的合成 如硝苯地平的合成 合成通法是乙酰乙酸酯类化合物缩合后再与 氨基巴豆酸酯缩合成环制得 不对称1 4 二氢吡啶类的合成 如氨氯地平的合成 苯磺酸氨氯地平Amlodipinebesylate 2 2 氨基乙氧基 甲基 4 2 氯苯基 1 4 二氢 6 甲基 3 5 吡啶二甲酸 3 乙酯 5 甲酯苯磺酸盐 2 2 aminoethoxymethyl 4 2 chlorophenyl 1 4 dihydropyridine 6 methyl3 ethyl 5 methylesterbenzensulphonate 左旋体的降压活性是右旋体的1000倍 具有更高效 更安全 更持久 t1 235 50小时 生物利用度更高 近100 戈洛帕米法利帕米 依莫帕米 2 苯烷胺类钙通道阻滞剂 R 维拉帕米S 维拉帕米 盐酸维拉帕米Verapamilhydrochloride 3 2 3 4 二甲氧基苯基 乙基 甲氨基 丙基 3 4 二甲氧基 2 异丙基苯乙腈 又名异搏定 戊脉安 3 2 3 4 Dimethoxyphenethyl ethyl methylamino propyl 3 4 dimethoxyl 2 isopropylphenylacetonitrilehydrochloride 用于治疗阵发性室上性心动过速 急慢性冠状动脉不全或心绞痛 对房室交界的心动过速的疗效也较好 副作用小 盐酸维拉帕米的合成 三 苯并硫氮杂类Benzothiazepinederivatives 苯并硫氮杂一类可扩张冠脉动脉及侧支循环 有减慢心率作用的钙通道阻滞剂 对L 钙通道具有选择性作用 主要有地尔硫 Diltiazem 和尼克硫 可用于各种心绞痛 也用于降血压 地尔硫 尼克硫 盐酸地尔硫Diltiazemhydrochloride 顺 5 2 二甲氨基 乙基 2 4 甲氧基苯基 3 乙酰氧基 2 3 二氢 1 5 苯并硫氮杂 4 5H 酮盐酸盐 cis 5 2 dimethylamino ethyl 2 4 methoxyphenyl 3 acetyloxy 2 3 dihydro 1 5 benzothiazepin 4 5H onehydrochloride 又名硫氮酮 盐酸地尔硫的合成 主要代谢途径 苯并硫氮 类药物的构效关系 非选择性钙通道阻滞剂 二苯基哌嗪类有桂利嗪 Cinnarizine 氟桂嗪 Flunarizine 利多氟嗪 Lidoflazine 等 主要作用于脑血管和脑细胞 可减轻缺血性脑缺氧引起的脑损伤 脑水肿和代谢异常 并能增加脑血流量 显著改善脑循环普尼拉明 Prenylamine 对心脏的作用强于对血管平滑肌的作用 可抑制窦房结及房室结的功能 负性肌力作用较小 用于心绞痛 心肌梗死及冠脉粥样硬化 桂利嗪 氟桂利嗪 利多氟嗪 普尼拉明 苄普地尔 桂利嗪Cinnarizine 1 二苯甲基 4 3 苯基 2 丙烯基 哌嗪 1 diphenylmethyl 4 3 phenyl 2 propenyl piperazine 又名肉桂苯哌嗪 脑益嗪 属三苯基哌嗪类钙通道阻滞剂 直接作用于血管平滑肌而使血管扩张 能显著改善循环 缓解血管痉挛 同时有预防血管脆化作用 临床适用于脑血管障碍 脑栓塞 脑动脉硬化等症 第5节强心药CardiotonicAgents 心力衰竭又称为充血性心力衰竭 Congeotiveheartsfailure CHF 表现为慢性心力衰竭 心肌收缩力减弱 心脏不能将血泵出至外周部位 因此无法满足机体代谢需要 按作用机制分类 强心苷类 抑制Na K ATP酶 如地高辛 受体激动剂如多巴酚丁胺 Dobutamine