食管癌化疗及综合治疗

食管癌化疗及综合治疗Multimodality treatment and chemotherapy for esophageal cancer,食管癌是全球最常见的十大恶性肿瘤之一，全世界每年新发病人数超过30万。我国的食管癌发病率居世界之首，在癌症死亡率中居第二位，平均5年生存率为10%左右，接受根治性手术者的5年生存率为20%。,一食管癌的现状,发病率呈快速上升趋势 腺癌的发病率升高 ,鳞癌发病率无明显改变 我国及亚太地区仍以食道中段鳞癌为主，占90%以上 发病年龄趋于年轻化,多学科综合治疗的体现 外科、内科、放疗科、内镜下治疗 和支架、PDT、转移灶的介入、咖玛刀、射频治疗等 手术、放疗和化疗的联合治疗是公认的食管癌最主要的联合治疗手段。,食管癌的分期决定治疗手段 :,早期 :手术切除仍是治愈的首选治疗 局部进展期：手术、放疗、化疗联合是公认的治疗手段 新辅助放化疗对比单独手术和放化疗，疗 效不确定，争议较大，也无标准治疗方案。,局部进展期食管癌 有手术可能 新辅助放化疗 手 术无手术可能 化、放疗联合,晚期食管癌： 全身化疗加局部放疗缓解症状，改善存质量是标准的治疗手段。近年来新药的介入，使近期有效率得到提高，但远期疗效不理想，也无标准治方案。,二食管癌化疗的地位,以往由于食管癌以鳞癌为主，占90%以上，化疗不敏感，其化疗的地位仅用于晚期和手术后复发转移者。 近年来，大量研究显示，放化疗联合有协同作用，所以化疗与放疗及手术联合治疗越来越受到重视，化疗在食管癌治疗中的应用也越来越广泛 ,也成为食管癌综合治疗不可缺少的重要组成部分,以前 现在晚期癌化疗 晚期癌化疗放疗增敏 放疗增敏 放化疗联合 新辅助化疗 新辅助放化疗,近年来，为了提高食管癌的疗效，人们进行了多种治疗模式的探索，食管癌术前同步化放疗加手术目前逐渐成为人们关注的治疗模式之一,三新辅助放化疗Preoperative chemoradiotherapy for esophageal cancer（PCRT）,现状： 没有标准的治疗方案，缺少大样本随机对照研究 术前放化疗的疗效不确定，仅提高病理完全缓解率，但增加术后并发症和死亡率 新药的联合方案、改良放疗方式以期达到减毒增效的目的是今后的研究方向,目前水平：病理完全缓解率在20-40%，中位生存期12-31月，2年生存率鳞癌28-72%，腺癌14-29%。,PCRT放疗的方式和剂量,肿瘤潜在倍增时间(potential doubling time, Tpot)短的肿瘤，用常规分割照射方法疗效不好，食管鳞癌的Tpot平均为4.15.2天，属于Tpot较短的肿瘤 肿瘤细胞加速再增殖是常规分割放疗中肿瘤局部失败的主要原因之一，克服肿瘤细胞加速再增殖是提高肿瘤放疗局部控制率的关键。,非常规外放疗时间剂量分割类型主要有超分割和加速超分割放射治疗。其目的是提高晚期正常反应组织与肿瘤组织之间的放射效应差异，由于在与常规分割放疗相同的时间内，给予肿瘤更高的剂量，从而提高肿瘤的控制率。,在30-50GY，多数研究为40GY大多数研究者认为提高放疗剂量会增加术后并发症的发生。,PCRT常用化疗方案,常用化疗方案不统一，无标准化疗 方案。 5FU和DDP联合方案中常用方法如下 ： 5FU 1g/m2.d civ d1-4 DDP 60-80mg/m2. d1 21天重复 5FU 250-300mg/m2.d civ d1-28 DDP 7-10mg/m2.d d1-28 28天重复,术前化疗多少周期合适，也是常有争议的问题，化疗多为1-3周期，无三周期以上的研究，因此术前化疗两周期是合适的。,PubMed2002-2003年共检索新辅助放化疗研究报道23篇,52%的研究者支持术前放化疗治疗（PCRT），不支者占21.7%，其余都是有条件的支持，说明目前大多数的学者对PCRT是持肯定态度。术前化疗中主要的应用药物是5FU和DDP，方案中只含有5FU和DDP的研究占47.8%(11), 在其他联合方案中，含5FU和DDP的均占 78.3%, 其他药物是PTX、MMC、BLM、OXA、NVB、VCR和CBP，可见5FU和DDP是联合方案中的基础用药。,此23篇食管癌PCRT文献中，病理CR率为29%，中位生存期19个月，与以往报告相近，还没有明显突破。食管癌PCRT后手术死亡率和术后并发症高于单独手术者，分别为5.7%和34.5%，而单独手术者在我国手术死亡率为3.5%，术后并发症15%，在近年被大量的用于食管癌新辅助放化疗和晚期食道癌的二线治疗中，并取得了良好的疗效，特别是与DDP联合治疗食管癌，在50%左右，毒性反应可接受。,我科晚期及复发转移性食管癌紫杉醇+DDP治疗 例数 方案 PR 随访 6 PTX 175mg/m2 4 24m DDP 75mg/m2 21d,拓扑异构酶抑制剂Vp-16为拓扑异构酶-抑制剂，在食管腺癌中的作用很小，在鳞癌中有报道单药有效率20%，联合用药显示出了较好的疗效，是近年来临床常用来一线治疗食管癌。,2.联合化疗,1.常用方案 例数 病理 方案 疗效 中位生存 出处 26 腺、鳞 MTX +DDP+5FU+CF 25% 5m Hsuch, Taiwan, 2002 19 腺、鳞 Gem +5FU/CF+DDP 52.6% / Oettle H, Germany 2002 26 腺、鳞 CPT-11 + MMC +DDP 42% 9.5m Slater S UK 40 腺、鳞 DDP+5FU+干扰素 55% 6.4m Bazarbashi S Saudi 32 腺 EPI +DDP+ Xeloda 24% 8.5m Evans TR UK 22 腺、鳞 PTX+DDP 50% / Polee MB holand 29 腺 CPT-11+DDP 31% 5m Ajani JA USA 71 鳞 NVB+DDP 33% 6.8m Conroy T France 580 腺、鳞 EPI+DDP+5FU 42.4% 9.4m Ross P UK MMC+DDP+5Fu 44.1% 8.7m 42 腺、鳞 羟基脲+5FU/CF+DDP 57% 10m Taieb J France 51 腺 PTX +DDP 35.5% 9m Polee MB holand 36 腺 DDP+5Fu 34% 9.5m Polee MB中位有效率 42%中位生存期 8.7m,顺铂/5FU5FU和DDP是联合方案中的基础用药，联合化疗的有效率在30-45%左右。比较单一顺铂和它与5-FU联合的有效性并没有明显提高。,泰素/铂类联合治疗 紫杉醇联合DDP方案，无论是在PCRT，还是晚期食管癌的治疗中应用越来越广泛，疗效在35-50%。由于在顺铂/5-FU/紫杉醇联合中出现了严重的毒性反应，有研究从方案中去除了5-FU，胃肠道毒性有所减轻，但骨髓抑制仍然显著，疗效与紫杉醇联合DDP方案相近。,生物治疗的联合化疗 目前生物治疗在食管癌中的应用还没有定论，毒性反应大。 例数 有效率 鳞癌 腺癌 相关死亡 _ 26 50% 73% 33% 7.6%,2.新药在联合化疗中的应用,研究者 例数 方案 有效率 comment_Paclitaxelllson, 2000 38 PTX 200-250mg/m2 d1 44% 11%treatment relate DDP 75mg/m2 d2 mortality 21dPolee ,2002 51 PTX 180mg/m2 d1 43% DDP 60mg/m2 d1 21dDocetaxelHeath,2002 Docetaxel 75mg/m2 d1 18% 初治食管癌 21d,研究者 例数 方案 有效率 comment_Irinotecan Blanke,2001 36 Irinotecan 125mg/m2 22% 3例治疗相关死亡 5Fu 500mg/m2 CF 20mg/m2 Weekly X 4w 6weeklyAjani，2002 36 Irinotecan 65mg/m2 58% 1例治疗相关死亡 DDP 30mg/m2 Weekly X 4, 6weekly,研究者 例数 方案 有效率 _Oxaliplatin Khushalani, 36 Oxaliplatin 85mg/m2 d1,15,29 81% 2002 5Fu 180mg/m2 d8-42 pCR 38% radiation + surgeryTebbutt,2002 43 Epi 50mg/m2 d1 48% Oxa 130mg/m2 d1 5Fu 200mg/m2 d1 CBP 1000-1250mg/m d12 21d,研究者 例数 方案 有效率_XelodaTebbutt,2002 40 Epi 50mg/m2 d1 54% DDP 60mg/m2 Xeloda 1250mg/m2 d1-14 21d Evans,2002 32 Epi 50mg/m2 d1 24% DDP 60mg/m2 Xeloda 1000mg/m2 d1-14 21d,研究者 例数 方案 有效率_NedaplatinYoshioka, 17 Nedaplatin 80-100mg/m2 d1 60% 1999 5Fu 350-500mg/m2 d1-5GemzarTomdexMackay,2001 21 Tomdex 2.5mg/m2 d1 29% DDP 60mg/m2 d1 Epi 50mg/m2 d1,新药联合方案治疗食管癌的疗效在46%左右。中位生存期10-14月，毒性反应可耐受。目前仍在研究阶段，没有标准的治疗方案。,六.晚期食管癌的放、化疗,局部放疗和全身化疗的联合已被认为是治疗晚期食管癌的标准方法。晚期食管癌单独化疗和放化疗联合治疗的疗效对比如下： 化疗 放化_例数 1160（18篇） 162（6篇） 有效率 40-50% 40-45%中位生存 8.7m 10-14m,晚期食管癌单独放疗和放化疗联合治疗的疗效对比研究者 方案 例数 中位生存 1年 2年Herskovic DDP+5Fu+50GY 61 14.1m 52% 36%Al-saraf 64GY 60 9.3m 34% 10%,临床治疗时的两种方法选择原则是：,以远处脏器及淋巴结转移为主的首选全身化疗；有远处转移和局部梗阻的，以往未放疗过，先化疗2-3周期后放疗；以局部进展和梗阻为主的，以往未放疗过，可先放疗或放化疗同时进行；完全梗阻不能进食的，先行支架或肠营养后放疗或放化疗同时进行。,七.生物制剂在食管癌中的应用意义,有些研究在联合化疗中加用干扰素，以探讨是否可以提高疗效，但结果并不满意。Posner MC, 98年对44例食管癌患者行5FU加干扰素治疗， 此方案虽然有效，但与5FU加DDP联合化疗的疗效相同，故认为干扰素在此方案中的作用不确定。 生物制剂在食管癌的治疗中的作用不肯定，目前还不被大多数学者认可。,八.食管癌的光动力治疗,1光动力疗法的原理与方法 光动力疗法又称光敏疗法、光化学疗法。 由于它的诸多优点，有人称它为继三大疗法之后的第四种疗法。,PHOTOSAN光动力治疗的基本方法分为两个简单过程： 首先，将光敏制剂PHOTOSAN注入病人体内。这种新一代的光敏制剂具有很强的细胞选择性并且纯净度高、无毒、可重复使用而不产生抗药性。经过一段时间后它能选择性地被肿瘤、癌变细胞自动摄取，并长时间潴留在病灶部位。使用剂量一般为2-5mgkg。48小时后，籍以630纳米激光照射。,光源由光动力设备，即一台根据光动力治疗的需要所设计的特殊激光设备，(CERALAS PDT 630 laser)产生并经专用光纤带到病灶部位。照射时间根据肿瘤大小及具体治疗情况而定。,CERALAS PDT 630 laser 德国产半导体便携式激光。 自带冷却系统，可以长 时间连续工作； 自动校验机制；最大输 出功率为2W； 配套光纤发射头有圆柱 形、显微透镜型、球形 圆柱形等； 软件设计较符合国情： 减少光纤损耗，降低治 疗成本。,PHOTOSAN经光照后被激活，产生局部细胞毒性： （一）具有高度反应性和短期存在状态的自由基的产生(超氧化物或氢氧基)； （二）光能转化过程中由三价态氧转变为单价态氧，一种具有强氧化能力的细胞毒剂； （三）该过程中由于血栓素A2的释放造成肿瘤滋养血管栓塞，肿瘤缺血坏死。,光动力疗法的优点 选择性、有效性、可重复性、灵活性、微创性和实用性 ，光敏制剂只被肿瘤细胞吸收并保留，无全身毒性 。 作用光波不被正常组织吸收，所以治疗只针对病变组织而保证正常组织细胞无损由于治疗过程基于较强的药物定位效应、细胞毒化学作用自动产生于所有肿瘤和癌变细胞 。,由于制剂本身无毒，细胞毒性是暂时性的和局部性的 机体不会对光敏制剂产生抗药性 光动力疗法可以反复使用 由于光动力疗法不受其他治疗方法的限制，它可以完全独立使用也可以配合其他疗法作为辅助手段使用治疗无需手术。,食管癌激光动力学治疗的适应症 早期癌，病变范围2cm。 病变范围小，拒绝手术或有手术禁忌症。 部位特殊，全身状态不适宜手术治疗或 失败的患者。 术后吻合口复发。 癌前病变：Barretts食管、不典型增生,安全性及不良反应 光敏剂本身毒性极微，在缺乏光照射的条件下，不会引起眼、皮肤或血管内剌激性损害。 PDT系冷化学反应，无组织发热，不会破坏结缔组织如胶原、弹力纤维,PDT的主要不良反应为光敏感，。所有接受photosan病人的皮肤在30天内均呈现光敏性，发生率20%