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文档简介

药物性肝损伤 DILI 佛山市 1 特点 发生在个体的一小部分很难预测主要临床问题 经常危及生命急性肝衰竭的主要原因药品退市或被限制广泛使用的原因 2 药品撤市的例子 异烟酰异丙肼1956异丁芬酸 inEuropeonly 1975替尼酸1979苯恶洛芬1982哌克昔林 inFrance 1985地来洛尔 inPortugal Ireland 1990溴芬酸1998曲格列酮2000奈法唑酮2004 3 假设的机制 机制通常涉及代谢产物 影响关键生化功能 特异性免疫反应只有少数药物实验证据证明这些假设机体敏感性 药物及其代谢产物的肝毒性和保护机制的失衡 环境因子 遗传多态性 4 药物代谢异常机制 1相反应解毒肝药酶 细胞色素P450酶系 CYP 增强毒性当解毒酶被抑制增强毒性的酶被诱导肝损伤 5 药物代谢异常机制 2相反应当还原型谷胱甘肽 葡萄糖醛酸 谷氨酰胺绝对或相对不足时影响药物毒性代谢 导致肝毒性发生 药物 还原型谷胱甘肽葡萄糖醛酸谷氨酰胺 乙酰化 甲基化 结合 降低脂溶性 促进在肾脏排泄 6 代谢特异质DILI 与CYP系统相关 1相药物代谢酶CYP的遗传多态性与DILI相关的CYP主要有CYP1A2 CYP2A6 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 如果这些酶类基因出现遗传多态性 则原药或中间产物积累 导致DILI发生 例 曲格列酮导致的DILI中 CYP2C19 2等位基因变异占46 以后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存在遗传多态性 GSTT1和GSTM1两基因缺陷 与ALT和AST升高密切相关 7 代谢特异质DILI 与CYP系统相关 2相药物代谢酶遗传多态性1 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 UGTS 苯巴比妥 苯妥英钠 抗惊厥药 作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物NAPQI生成 抑制UGTS活性 肝损伤 8 2相药物代谢酶遗传多态性 2 N 乙酰转移酶2 NAT2 其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关 3 谷胱甘肽S转移酶 GST 在药物1相代谢中通过 中和 效应避免肝损伤 同时参与肝毒性的 下游 机制 GSTT1与GSTM1空白基因与GST变异患者 DILI的概率增加 9 2相药物代谢酶遗传多态性 3 线粒体酶 线粒体超氧化歧化酶 SOD2 清除线粒体超氧化物 谷胱甘肽过氧化物酶 GPX1 抑制线粒体氧应激的产生 其基因多态性造成抑制作用大大降低 氧应激能力严重下降导致DILI易感 LucenaMI Garcia MartinE AndradeRJ etal Mitochondrialsuperoxidedismutaseandglutathioneperoxidesinidiosyncraticdrug inducedliverinjury Hepatology 2010 52 303 312 10 2相药物代谢酶遗传多态性 4 跨膜转运蛋白药物及其代谢产物转运蛋白的基因变异不仅导致肝脏疾病 而且可诱导特异性的药物介导的转运损伤 PaddaMs SanchezM AkhtarAJ etal Drug inducedcholestasisHepatology 2011 53 1377 1387 通过转运蛋白 肝细胞 11 2相药物代谢酶遗传多态性 5 人类白细胞抗原 HLA 免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相关 特异性HLA基因型 HLA DTB1 1501 DRB5 与阿莫西林 克拉维酸盐所致的肝损害有关 HLA DTB1 1501位点与胆汁淤积型DILI强相关 TujiosSFontanaRJ Mechanismsofdrug inducedliverinjury frombedsidetobench NatRevGastroenterolHepatol 2011 8 202 211 12 药物介导的免疫损伤机制 1 药物 特异性蛋白抗原2 激发Th2诱导B细胞嗜酸性粒细胞汇管区3 激活NK细胞和NKT细胞ADCC直接杀伤4 药物的变态反应诱导肝脏免疫损伤 13 免疫特异质DILI 通常由药物中间代谢产物通过抗原提呈细胞起作用 药物的中间代谢产物 树突状细胞 MHC MHC 特异性细胞的T细胞 B细胞 介导 抗加合抗体 肝损伤 抗体 补体依赖性细胞毒 介导 14 免疫介导的肝损伤特点 1 不可预测性 2 仅发生在某些人或人群 特异体质 或家族集聚现象 3 与用药剂量和疗程无关 4 在实验动物模型上常无法复制 5 具有免疫异常的特征 6 可有肝外组织器官损害的表现 15 新DILI概念 1 上游 事件 初始的肝细胞损伤 环境因素 免疫致敏 炎症 GSH耗竭 基因因素 HLA 药物代谢酶 转运蛋白 两者协同作用2 下游 事件 泛指发生在线粒体中的细胞损伤途径和细胞保护途径的平衡 16 由新概念定义的DILI发病机制 三个主要连续的步骤 1 药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激 内源性途径 2 触发免疫反应 外源性途径 3 直接损伤线粒体功能 同时 初始打击 也可能直接导致线粒体通透性转变 触发细胞凋亡或坏死 发病机制 上 下游 事件 三个连续步骤 17 DILI的临床表型 一 临床生化指标的阈值符合以下任何一条 可达到药物性肝损伤生化学诊断标准 1 ALT水平 5ULN 2 ALP水平 2ULN 特别是伴5 核苷酸酶或 GT升高 但没有骨病者 3 ALT水平 3ULN 同时总胆红素 2ULN 18 二 确定DILI的类型 肝损伤类型由R值确定R ALT ULN ALP ULN 肝细胞型 R 5混合型 2 R 5胆汁淤积型 R 2 19 三 DILI病理半定量评分系统 20 DILI的诊断 一 诊断评估1 因果关系评估 明确 可能性 95 高度可能 可能性为75 95 很可能 可能性为50 75 可能 可能性为25 50 不可能 可能性为 25 信息不充分 缺乏病史或实验室结果 无法评估 21 DILI的诊断 2 严重指数评估1 轻度 ALT ALP水平升高 TBIL 42 5umol L 2 5mg L INR 1 5 2 中度 ALT ALP水平升高 TBIL 42 5umol L 2 5mg L INR 1 5 3 重度 ALT ALP水平升高 TBIL 42 5umol L 2 5mg L INR 1 5 且需住院治疗 4 急性肝衰竭 ALT ALP水平升高 TBIL 42 5umol L 2 5mg L INR 1 5 且至少出现下述之一 1 有肝功能失代偿征象 2 出现认为与DILI相关的其他器官功能衰竭 5 致命 因DILI死亡或需要进行肝移植 22 1993年Danan的量化评分表 23 Danan的量化评分表最后判断 非常可能 8很可能 6 8可能 3 5不像 1 2无关 0 慢代谢型药物除外 24 RousselUclaf因果关系评估法 RUCAM RUCAM因果关系评分法 doc高度可能 8很可能 6 8可能 3 5不可能 1 2排除 0 25 RUCAM操作细则 一 R值计算及注意点R ALT实测值 ALTULN ALP实测值 ALPULN 1 ULN为正常值上限2 肝细胞型 R 53 混合型 2 R 54 胆汁淤积型 R 2注意 ALP水平升高 儿童 骨病患者 妊娠妇女 26 RUCAM操作细则 二 7类因素的计分方法 一 从服药到起病时间 TTO 潜伏期 从服药第1日 0d 到出现第1个提示DILI的症状 体征或实验室检查异常 不论哪一项首先出现 RUCAM因果关系评分法 doc但对慢代谢药物 如胺碘酮 来氟米特 克拉维酸盐等例外 这些药物的肝损伤可发生在停药后30天 甚至达到数年 27 二 7类因素的计分方法 二 病程如果仍继续用药 则此项记0分 若停药后ALT下降没有超过50 或ALT复升 计为 2分 要求对肝细胞型患者在停药后随访30日 要求对胆汁淤积型及混合型患者在停药后随访180日 ALT水平下降的百分数 100 ALT峰值 ALT值 ALT峰值 ALTULN 28 二 7类因素的计分方法 三 危险因素1 饮酒 每天折合乙醇量20g 女性 或30g 男性 2 妊娠 界定为在肝损害起病后90天内发生的妊娠 四 同时应用的药物1 该项目不考虑肝损伤类型2 无同时服用其他药物 或其他药物 甚至已知肝损药物 服用与肝损伤起病时间不符 则不计分 3 对未知可引起肝损伤的药物 通常妥善的处理办法是采用5 90天作为 提示性或相符的时间 4 对已知可引起肝毒性的药物 则采用已被认可的肝损伤潜伏期 29 二 7类因素的计分方法 五 非药物性肝损伤因素1 组I HAV HBV HCV 急性 胆道梗阻 酗酒 新近发生过低血压 休克肝 2 组 CMV EBV 疱疹病毒感染3 组I病因较好排除 组 病因的排除主要靠临床表现和病史 六 药物以往的肝损伤信息1 该项目评分不考虑肝损伤类型2 如说明书不可靠 本项评分将特别困难3 专家们也有可能不认同许多药物潜在的相对肝毒性 30 二 7类因素的计分方法 七 对药物再刺激的应答情况1 阳性 再次单独应用该药物引起了ALT双倍升高 肝细胞型 或ALP或TBIL水平双倍升高 混合型或胆汁淤积型 计3分2 相容 在急性肝损伤期间再次应用该药 且ALT ALP或TBIL水平出现双倍升高 计1分问题一 如在ULN范围内的双倍升高能否看作是一种阳性再刺激结果 问题二 评估时机 疗程和剂量以及检测的频率和时机均未确切的界定 31 以排除法为主的诊断思路 胆流异常自身免疫性肝炎代谢遗传性肝病超声 CTANA铁蛋白水平MRISMA血浆铜蓝蛋白ERCPAMA 1抗胰酶蛋白肝活检MRCPDILI可能病毒性肝炎酒精性肝病血液动力学RUCAM量表抗HAV IgM饮酒史低血压HBsAg酒精水平休克抗HCVAST ALT 2心力衰竭抗HEV脉管闭塞 32 DILI的治疗 1 原则 关键是早发现 早停药2 应尽量避免使用化学结构或药理作用属于同一类的药物3 有些疾病不能停药且选择有限 如移植术后服用抗排斥药物 肿瘤病人使用化疗药 肝损伤不严重时可换用同类药并密切监测肝功能4 应慎用同时对药物代谢酶有诱导或抑制作用的药物 1 CYP450酶系抑制剂 西咪替丁 酮康唑 2 CYP450酶系诱导剂 利福平 巴比妥酸盐 地塞米松 奥美拉唑 33 DILI的治疗 1 ALT 8 ULN2 ALT 5 ULN持续2周3 ALT 5 ULN及TBIL 2 ULN及PT 1 5倍出现以上3种情况之一者 需立即停止应用诱发肝损害及可能诱发肝损害的药物 尽快促进药物排泄 促进肝细胞修复 改善胆汁淤积 纠正患者自身的超敏状况等 34 一般治疗 卧床休息对症支持 维持内环境稳定维护重要器官功能 促进肝细胞再生必要时应用白蛋白或新鲜冰冻血浆 35 药物治疗 多烯磷酯酰胆碱 易善复 补充外源磷脂成熟的大豆必需磷脂 36 易善复明显减轻CCL4引起的肝损伤 动物实验 37 对照组中血清转氨酶水平通常较PPC组升高2 3 2 5倍 抗结核治疗中病人血清AST和ALT上升的百分比 AST ALT 对抗结核药物所致药物性肝病的作用 38 熊去氧胆酸 优思弗 作用机制1 保护受损胆管细胞免受胆汁酸毒性作用2 通过转录后调控机制 介导肝细胞分泌的刺激作用3 抑制胆汁酸诱导的肝细胞和胆管细胞凋亡用法与用量 13 15mg kg d 每天分3次口服 39 甘草制剂与糖皮质激素 糖皮质激素可短期应用 尤其是对发热 皮疹 关节疼痛的变态反应型DILI患者 甘草酸 葡萄糖醛酸 甘草次酸 水解 水解 促进2相反应 与糖皮质激素竞争受体 促进胆红素代谢 延续激素代谢 发挥类固醇作用 抑制免疫损伤 40 其他药物 还原型谷胱甘肽 GSH 促进2相反应 抗氧化N 乙酰半胱氨酸 对乙酰氨基酚特效解毒剂 GSH的前体 促进GSH合成S 腺蛋氨酸 思美泰 增加膜磷脂合成 加快胆酸的转运重症患者可用血液灌流 排出药物或人工肝支持治疗肝移植 41 预后 如能及时发现 恰当处理 DILI预后良好如果患者出现症状进行性加重 胆红素进行性上升 肝性脑病表现则预后不佳Hy s定律 1 2 药物诱发的肝细胞性黄疸易发生急性肝衰竭 病死率约为10 50 1 TempleR Hy slaw predi

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