q谱系病

, 田茂强 2016-06,15q11-13相关疾病（AS、PWS、15qDup syndrome）,遵义医学院附属医院/贵州省儿童医院,2017年12月16日星期六,2,2017年12月16日星期六,3,2017年12月16日星期六,4,2017年12月16日星期六,5,病情特点总结肖*女3岁1月慢性发作性病程，急性加重主因“自幼发育落后，发热惊跳半天、抽搐1次”入院,临床表现自幼发育落后 运动：6月不能独坐，至今3岁独走不稳，摇晃认知：至今不会说话，仅能发叠音（双音），可以动作表达诉求发热，惊跳 体温最高38.6度，伴频繁惊跳，呕吐2次，非喷射性惊厥发作 全面性发作，持续约10分钟，镇静后缓解治疗1岁至今诊断中枢协调障碍，康复治疗至今本次予头孢、炎琥宁等治疗,围产史、既往史34周早产，出生体重2kg1岁左右疫苗接种后抽搐1次，全面性发作生长发育史里程碑 如前述家族史 (-),查体 T 37，P 102次/分，R 24次/分，WT 22kg一般情况好，呼吸规则，卡疤（+），双侧瞳孔正圆等大，直径约2mm，对光反射灵敏。咽充血，颈软，双肺呼吸音清，心音有力，律齐，未闻及杂音。腹平软，肝脾未触及，四肢末梢暖，脉搏有力NSE 步态不稳,头颅MRI （-）脑电图 1、左中央，双侧枕区棘波、棘慢波发放血常规 无明显异常生化 及代谢 未见明显异常腰穿 压力200mmHg、脑脊液常规生化无异常,诊断思路定向？定位？定性？病因？进一步处理，治疗，辅查？,诊断思路,定性诊断：决定病变的性质和病因，即病因诊断急性病程 血管性、感染性、代谢、中毒、外伤性亚急性起病 免疫性炎症、感染炎症慢性病程：脱髓鞘性、变性进展性：感染、代谢性静止性、脑瘫、染色体异常、发育异常，继发性损伤等治疗?进一步检查?,12,2017/12/16,症状定位发热惊跳惊厥发作定位中枢神经系统（CNS）皮层？脑干？定性感染性？代谢性？中毒？血管？,2017年12月16日星期六,14,出院后随访,出院不足2周 患儿惊跳进行性加重，表现为全身突然抖动一下，多不伴摔倒，发作间期一般情况好，不伴发热，呕吐及意识障碍查体：间断发作，欢快面容，步态不稳，余同前脑电图：监测到频繁肌阵挛发作，伴不典型失神，后头部游走性慢波,15,2017/12/16,出院后随访,出院不足2周 患儿惊跳进行性加重，表现为全身突然抖动一下，多不伴摔倒，发作间期一般情况好，不伴发热，呕吐及意识障碍查体：间断发作，欢快面容，步态不稳，余同前脑电图：监测到频繁肌阵挛发作，伴不典型失礼，后头部游走性慢波,16,2017/12/16,诊断思路定性？病因？进一步处理，治疗，辅查？,诊断思路癫痫肌阵挛发作、不典型失神发作、综合征？病因：先天性？后天获得性？代谢性（ metabolic）遗传性 （ genetic） 结构性(stracture)不明原因(unknown)感染性(infectious)免疫性(immunity),后天性,先天性,诊断思路癫痫肌阵挛发作、不典型失神发作、综合征？病因：先天性？后天获得性？发育落后，但整体是进步病程脑瘫（围生期损伤）获得性非进行性病灶（脑炎后、外伤、出血后）染色体病、部分基因突变进一步处理，治疗，辅查治疗：VPA进一步查染色体微缺失,治疗后随访,患儿肌阵挛发作明显减少，每日2-3次染色体：,20,2017/12/16,21,2017/12/16,染色体：,22,2017/12/16,Prader willi and Angelman syndrome,Angelman syndrome(AS)天使人综合征/快乐木偶综合征,2017/12/16,24,疾病简介临床特征遗传机制诊断流程及方法治疗，预后、预防,2017/12/16,25,疾病简介临床特征遗传机制诊断流程及方法治疗，预后、预防,2017/12/16,26,AS简介,Angelman综合征（简称A综合征，AS）又叫快乐木偶综合征，由英国儿科医师Harry Angelman于1965年发现是一种神经发育性疾病在白人中发病率为1/10000-1/40000，国内该病的发病率未见统计,2017/12/16,27,疾病简介临床特征遗传机制诊断流程及方法治疗，预后、预防,2017/12/16,28,临床表现,一致表现（100%） 行为特征：频繁大笑；明显的兴奋动作；易激惹，常伴有手扑翼样运动；多动；注意力仅能短暂集中（是诊断Angelman综合征的最有用的标志 ）严重发育迟缓语言障碍 不能或仅能说少量词语接受非言语交往的能力较言语交往的能力强 活动或平衡障碍 通常步态不稳或四肢振颤,2017/12/16,29,临床表现,2017/12/16,30,临床表现,常见表现（超过80%） 头围生长延迟、不对称（通常导致小头畸形 ）癫痫发作 通常3岁前开始脑电图特征伴有大量慢棘波和三相波游走性慢波后头部著,2017/12/16,31,2017/12/16,32,J Clayton-Smith,2003,2017/12/16,33,J Clayton-Smith,2003,2017/12/16,34,疾病简介临床特征遗传机制诊断流程及方法治疗，预后、预防,2017/12/16,35,Angelman综合征的遗传机制,1、缺失最常见的遗传机制是15q11-13缺失 见于70-75%的患者，多数缺失大小相似，约4Mb，且断裂点相同 多数缺失是新发生的 ，是母源性15q11-13缺失,2017/12/16,36,AS产生的遗传机制,母源性异常（15q11.2-13）缺失：74%父源性单亲二倍体（UPD）：8%基因印迹异常（7%）UBE3A基因缺失（ loss of function mutation）：11%，与PWS不同的是本病是单基因遗传病,Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, Driscoll DJ. Prader-Willi syndrome. Genet Med. 2012; 14:1026. PubMed: 22237428,2017/12/16,37,不明原因 大片段缺失 基因突变 父源性二倍体 印迹异常,2017/12/16,38,2、单亲二体（ uniparental disomy ，UPD ) 仅存在于2-8% 的病例中患者的两条15 号染色体均正常，但两条15 号染色体均来自父亲,即父亲单亲二体(UPD)Robinson等对其机制进行了研究，认为大多数是由于形成合子后的错误导致， 也有的病例是由于减数分裂时不分离所致,2017/12/16,39,不明原因 大片段缺失 基因突变 父源性二倍体 印迹异常,2017/12/16,40,3、基因印迹异常见于约5-7%患者中没有缺失或UPD，但有15号染色体的异常甲基化 ，提示存在印记缺陷 Buiting等发现在15q11-13 中存在印迹中心（imprinting centre ，IC)，通过顺式作用元件调节染色体结构、DNA甲基化及基因表达IC有两部分结构，一部分负责在配子形成时将父源印迹转化为母源印迹，另一部分负责母源转化为父源,2017/12/16,41,不明原因 大片段缺失 基因突变 父源性二倍体 印迹异常,2017/12/16,42,4、基因突变突变发生在10-20%的患者中，是编码泛素蛋 白连接酶的UBE3A基因突变多数突变是新发生的，J Clayton-Smith等报道约20%患者的母亲带有相同的突变但也有报道称，某些家系中有多个患儿的母亲，其UBE3A基因检测结果是阴性的,2017/12/16,43,不明原因 大片段缺失 基因突变 父源性二倍体 印迹异常,2017/12/16,44,UBE3A 基因定位在AS 所在的15q11-13 区域，它至少含有16 个外显子，覆盖的基因组约120kb编码区约2. 6kb，从8号到16号外显子已发现9号和16号外显子的点突变，而16号外显子含有高度保守的HECT区域，许多已报道的突变都位于HECT区域,2017/12/16,45,Yong-hui Jiang,1999,Prader-Willi（PWS）综合征与AS的遗传特征,父源,母源,表达,Prader-Willi综合征（PWS）：隐睾-侏儒-肥胖-智力低下综合征肌张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征,2017/12/16,50,PWS产生的遗传机制,父源性异常（15q11-13）印迹区的缺失：70%母源性单亲二倍体（UPD）：25%基因印迹异常（5%）-less than 5% of individuals with PWS have an imprinting defect that causes paternal 15q11-q13 to behave as though it were inherited from the mother未见报道基因点突变导致PWS,Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, Driscoll DJ. Prader-Willi syndrome. Genet Med. 2012; 14:1026. PubMed: 22237428,2017/12/16,51,临床表现,可有2者共有的表现，即便是基因相同的患者，其他上述症状严重程度、差异性较大：中枢性几张力低下（100%）发育迟缓、智力障碍惊厥发作（60%） 一般5岁前，婴儿痉挛症 LGS，难治性癫痫，多种发作形式，可增加SUDEP的风险，部分患者没有癫痫发作，EEG正常自闭症,15q Dup综合征,2017/12/16,52,15q Dup综合征,2017/12/16,53,疾病简介临床特征遗传机制诊断流程及方法治疗，预后、预防,2017/12/16,54,诊断策略,2017/12/16,55,疾病简介临床特征遗传机制诊断流程及方法治疗，预后、预防,2017/12/16,56,治疗与预后,治疗康复，特殊教育对症治疗预后与并发症有关与病因有关预防基因突变要作产前咨询染色体缺失再发风险低,2017/12/16,57,总结,15q11-13包含数个受基因印迹调控的基因，影响智力运动发育尽管很多原因可导致此区的异常，但是异常的结果目前是具有特征性的，主要导致三个疾病：AS、PWS及Dup15综合征一些可治疗方法可能会改善患者症状（特别是激素替代治疗），提高患者生活质量,谢 谢 聆 听！,2017/12/16,58,2017/12/16,59,Genomic imprinting Is the epigenetic phenomenon by which certain genes are expressed