精分症急性期管理与药物选择新洲

精神分裂症急性期管理与药物选择姜文娟武汉市精神病医院武汉市精神卫生中心,讨论内容,精神分裂症急性期临床表现传统抗精神病药物在急性期的使用新型抗精神病药物在急性期的使用齐拉西酮在急性期的使用技巧氨磺必利在急性期的使用技巧,急性激越的典型临床表现,易激惹更衣查体欠合作言语粗秽有恐吓性举止冲动伤人暴力毁物,3,San L,Arranz B,Escobar R. Pharmacologicalmanagementofacutelyagitatedschizophrenicpatients. Curr Pharm Des.2005;11(19):2471-7,临床表现,异常兴奋,敌意,攻击冲动,攻击行为,暴力或破坏性行为,恐吓性言行,污言秽语,言语异常和过多,严重的幻觉妄想,该患者具有急性激越的典型临床表现,激越和敌对症状常与阳性症状相伴,攻击性症状如使用暴力和言语辱骂常与阳性症状有关。,妄想、幻觉,攻击和谩骂,Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社，P221,精神分裂症急性激越患者的临床治疗需求,5,有效性需求,安全性需求,方便性需求,治疗连续性,起效快，有效果，不仅对急性激越有效，而且对精神病性症状也有效(能同时治疗精神分裂症),不良反应少，安全性好,给药途径方便易行，部分急性激越患者对用药不合作，口服给药有时不现实不需要提前计划和全身麻醉(无抽搐电休克治疗在这些方面存在问题),后续过渡到口服给药治疗不需要换药过程,李会谱, 黄继忠.第二代抗精神病药速效针剂在精神分裂症兴奋激越处理中的临床价值.中国新药与临床杂志. 2012; 31(9):511-515,以 终 为 始,精神分裂症的治疗目标,急性期治疗方案与药物选择,7,认知症状是唯一最影响现实功能的症状群，甚至超过阴性症状,停药:复发几乎无法避免1,1、Gitlin M, et al. Am J Psychiatry 2001;158:183542；2、Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia, 2nd Ed. Am J Psychiatry 2004;161(2):23,APA精神分裂症的治疗指南：“如果没有维持治疗, 60-70% 的病人会在1年内复发, 并且大约 90% 的病人会在2年内复发”2,多次复发的影响4,连续复发期间达到痊愈所需的天数（n=10),3.Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia, 2nd Ed. Am J Psychiatry 2004; 161(2):234.Derived from Lieberman J, et al. J Clin Psychiatry. 1996;57(Suppl. 9):68-71,多次复发增加缓解的难度与时间,达到缓解的天数,患者停药（中断治疗）主要原因-CATIE1研究,疗效缺乏41%不能耐受38%患者自行停药40%,1、Alessandro Rossi et al. Postgraduate medicine. 2011; 123(1）：135-159,首次随机使用抗精神病药物治疗18个月内中断治疗的比例达74%,疗效目标,消除阳性症状 消除敌对攻击性,改善阴性症状改善情感症状改善认知功能预防复发,控制失眠/兴奋症状,过度镇静 体位性低血压 QTc延长,EPS&TD 高血糖症 QTc延长 体重增加血清泌乳素,不良反应,1-7天,2-8周,36个月及以上,EPS 高血糖症 QTc延长 体重增加血清泌乳素,全病程治疗过程中平衡疗效与耐受性,PORT指南1急性期用药时需评估2之前的治疗反应此前经历的药物副作用依从性个人对用药的偏好长期维持治疗计划,1、PORT:Schizophrenia Patient Outcomes Research Team 2、 Dixon. L.B. et al. Schizophrenia Bulletin.vol.36 no.1 pp48-70,2010,急性期对药物的要求快速控制兴奋、激越症状，但不引起过度镇静（国际专家共识建议）能保证当前治疗效果又具有长期治疗依从性（尽量不中途换药）同一化合物具有多种剂型可用兼具优秀的短期临床疗效和长期治疗的安全性,13,现有的治疗手段是否满足临床需求？,现有治疗方法,江开达 ，精神病学 ，2005 ：人民卫生出版社,典型抗精神病药或苯二氮卓类针剂传统抗精神病药，如氟哌啶醇注射针剂、氯丙嗪注射针剂苯二氮卓类，如氯硝西泮注射针剂、劳拉西泮注射针剂,非典型抗精神病药奥氮平片剂利培酮口服液齐拉西酮针剂,无抽搐电休克治疗,15,传统抗精神病药的快速控制,氟哌啶醇注射针剂,传统抗精神病药，抗幻觉妄想作用突出，在传统抗精神病药里抗激越疗效突出治疗方案： 首先临时肌注5mg观察患者对药物的反应灵敏度，以后根据患者对药物反应灵敏度和病情酌情使用。注意事项和副反应处理注射前和注射后检查心电图；查电解质等相关检查，注意患者的饮食及躯体情况；如果患者拒绝饮食和进水注意补充生理需要量的液体2500ml锥体外系反应（EPS）较大抗胆碱能副作用：排尿困难、口干、便秘联用苯海索等抗胆碱能药物可对症处理EPS，但容易引起排尿困难、增加认知损害,16,江开达 精神病学 2005 人民卫生出版社,氯丙嗪注射针剂,传统抗精神病药，镇静作用强治疗方案： 首先肌注25mg观察患者对药物的反应灵敏度，以后根据对药物反应灵敏度和病情酌情使用。50mg-150mg.im./iv.静脉点滴注意速度控制。注意事项和副反应处理注射前和注射后检查心电图；查电解质等相关检查，注意患者的饮食及躯体情况；如果患者拒绝饮食和进水注意补充生理需要量的液体2500ml治疗前,中,后测血压.锥体外系反应: 震颤、迟发性运动障碍、僵直、流涎、静坐不能、急性肌张力障碍抗胆碱能作用明显：口干、便秘、尿潴留心血管影响较大：体位性低血压、心悸或心电图改变，最好把患者约束保护在床,17,江开达 精神病学 2005 人民卫生出版社原著Stephen M.Stahl 主译于欣,司天梅等.精神药理学精要:处方指南（第二版）.北京大学医学出版社,2009年,典型抗精神病药治疗急性激越的局限性,Mohr P, et al. Neuro Endocrinol Lett.2005;26(4):327-35.,优势,局限性,抗精神病作用疗效确切高剂量时有强镇静作用数十年的临床使用经验,不良反应多见：锥体外系症状、静坐不能、低血压、恶性综合征在转换使用非典型抗精神病药作为长期治疗时需换药，增加复发风险,18,19,苯二氮卓类药,氯硝西泮注射针剂,苯二氮卓类药对精神分裂症不能对因治疗治疗方案： 首先肌注1mg观察患者对药物的反应灵敏度，以后根据对药物反应灵敏度和病情酌情使用。1mg-2mg.qd/bid/tid. 酌情静脉用药。注意事项和副反应处理:过度镇静、嗜睡、肌肉松弛、共济失调（摔倒风险）、呼吸抑制注意患者摔倒，最好把患者约束保护在床,20,江开达 精神病学 2005 人民卫生出版社,在全身麻醉下进行，需要计划性，设备、人员要求高，不适用于应急处理副作用（如近记忆丧失）疗程较长，国内一般为12次，持续1个月价格昂贵适应症禁忌症治疗前准备,无抽搐电休克治疗（MECT）,江开达 精神病学 2005 人民卫生出版社,现有治疗方法不能全方位满足临床需求,李会谱, 黄继忠.第二代抗精神病药速效针剂在精神分裂症兴奋激越处理中的临床价值.中国新药与临床杂志. 2012; 31(9):511-515,23,非典型抗精神病药的快速控制,利培酮加劳拉西泮减少急性精神分裂症病人的激越,Currier et al., 2004,p0.0001 vs. baseline at each time point for both groupsPatients with agitation and active psychosis, n=147; IM, intramuscular aDerived from the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS),奎硫平快速起效,*p0.05; *p0.01 vs. placeboAnalysis of 3 placebo-controlled studies in 620 patients with acute schizophrenia,Small et al., 2004,影响患者耐受性的主要因素,Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社，P344,CATIE研究结果,理想的抗激越药物,降低攻击行为和激越的外观表现(镇静)快速起效初始剂量有良好的疗效具有多种给药方式, 既可口服(口腔崩解片、口服液、片剂)，又可胃肠外给药(速效肌注和长效)整体获益和患者耐受性良好，包括：无明显的过度镇静作用, 不影响患者的警觉性、反应速度和清晰度等急性肌张力障碍发生率低 QTc延长发生率低不需或尽可能的少合用其他药物（巩固、维持治疗期）药物间的相互作用小,27,San L,Arranz B,Escobar R. Pharmacologicalmanagementofacutelyagitatedschizophrenicpatients. Curr Pharm Des.2005;11(19):2471-7,非典型抗精神病药+BZD急性期症状控制的发展趋势，已成为主流治疗选择,精神分裂症药物治疗：单一VS联合？,病因病理机制复杂症状丰富,单一作用机制药物很难满足全部需求肿瘤、高血压的最佳治疗方案是联合治疗,Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社，P388,急性期需要将镇静作为一种短期治疗手段,Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社,苯二氮卓类药物用于非镇静性抗精神病药物的“导入”或“增效”,30,Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p374,齐拉西酮急性期使用技巧,31,齐拉西酮作用机制：三高三低,1、Daniel E. Casey, et al. J Clin Psychiatry2001; 62(suppI7): 4-10.,2、Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p358,5-HT2A/D2受体亲和力比值最高，有助于改善阳性症状、阴性症状和减少EPS,大量研究表明，齐拉西酮对精神分裂症阳性症状具有很好的疗效，对精神分裂症的阴性症状和双相障碍中的躁狂症状也有很好疗效1。但在临床实践中，齐拉西酮的疗效往往被低估！,齐拉西酮疗效增强主要与下列两个因素有关采用高剂量与食物同服,如何发挥齐拉西酮疗效,如何提高齐拉西酮的疗效？,多数患者的有效剂量120-160mg/d,非典型抗精神病药发挥临床有效作用时，D2 受体结合率大约为60%-80%D2 受体结合率为60% 时，口服齐拉西酮的剂量是 120 mg/天精神药理学精要：处方指南中指出：在临床实践中，齐拉西酮经常用量不足(120mg/d)，所以它的疗效常被低估,Adapted from Mamo D et al. Am J Psychiatry 2004;161:818-825.,D2拮抗60%时对应谷浓度53ng/mL,相当于口服120mg齐拉西酮,临床应用指导建议：快速、足量,4-7天,黄继忠等，齐拉西酮治疗精神分裂症临床应用指导建议，中国新药与临床杂志,2011年9月，9(30)卷 ,641-649,齐拉西酮一周内达到的目标剂量越高疗效和依从性越好,所有短期、固定剂量安慰剂对照研究的合并分析,*P0.05 vs placebo. AEs=Adverse events. Data on file. Pfizer Inc.,齐拉西酮合并氯硝西泮治疗急性期伴激越精分患者疗效与奥氮平相当,38,陈琦、王传跃等，临床精神医学杂志，2012年第22卷第4期,PANSS兴奋条目总分,齐拉西酮组：齐拉西酮13618.4mg/d +氯硝西泮3.41.3mg/d,奥氮平组：奥氮平19.32.5mg/d,Hongyan Zhang，Liang Shu，Neuropsychiatric Disease and Treatment，2011年3月,齐拉西酮治疗精神分裂症急性发作的疗效与利培酮相当,PANSS自基线减分,齐拉西酮平均剂量121mg/d利培酮平均剂量4.4mg/d用药前三天，肌注氯硝西泮2mg/晚，或舒乐安定2mg/晚,齐拉西酮疗效增强主要与下列两个因素有关采用高剂量与食物同服,如何发挥齐拉西酮疗效,Gandelman K, et al. J Clin Psychiatry 2009;70(1):58-62.,影响齐拉西酮血药浓度的关键是热量,方法：15例患者随机分为6组，在不同膳食条件下口服齐拉西酮结果：低热量膳食(250千卡)比中、高热量膳食的血药浓度低60%-90%，接近于空腹状态膳食中的脂肪含量对齐拉西酮的吸收没有显著影响中、高热量的膳食条件下，齐拉西酮血药浓度比低热量膳食和空腹状态下更稳定,高热量低脂肪高热量高脂肪中热量高脂肪低热量高脂肪低热量低脂肪空腹,齐拉西酮血药浓度(ng/mL),时间(小时),图1.在不同膳食条件下，齐拉西酮的平均血药浓度随时间的变化a,a水平虚线对应脑内D2受体占有率为60%时齐拉西酮的血药浓度,齐拉西酮口服剂量(mg/d),齐拉西酮血药浓度,40,60,80,100,120,140,160,180,200,Leslie Citrome,etal. Adv Ther.2009; 26(8):739-748,达到最佳抗精神病效应的血药浓度阈值,与500千卡食物同服，吸收率增加1倍,空腹状态不易达到有效的血药浓度,起始剂量80mg/d，一周加至目标剂量快速、足量、与餐同服重要的是从治疗开始即同时联合使用BZD。酌情合并SGAs；,Ziprasidone临床使用总结,李会谱, 黄继忠.第二代抗精神病药速效针剂在精神分裂症兴奋激越处理中的临床价值.中国新药与临床杂志. 2012; 31(9):511-515江开达 精神病学 2005 人民卫生出版社,Ziprasidone急性期临床使用技巧,权威治疗指南建议：非典型抗精神病药速效针剂可作为急性激越治疗的一线用药,美国急性激越药物处理专家共识3 ：对于非酒精、非镇静药物使用及非老年和肾功能损伤患者、齐拉西酮针剂或奥氮平针剂推荐为急性激越的一线治疗药物,WFSBP指南2 ：由于耐受性良好，非典型抗精神病药（例如：齐拉西酮针剂和奥氮平针剂），在治疗急性激越时较典型抗精神药有更多选择优势,APA指南1：研究证实齐拉西酮速效针剂治疗急性激越的明确疗效,Lehman AF, et al. Am J Psychiatry.2004;161(2 Suppl):1-56.Falkai P, et al. WorldJ BiolPsychiatry.2005;6(3):132-91.Battaglia J. Drugs.2005;65(9):1207-22.,45,关于药物对QTc间期的影响,药物影响QTc间期非常普遍,药物与QTc,孙晓振，国外医学精神病学杂志，2003，30（1）,QTc间期延长代表危险程度吗？,正常值(女)470ms,正常值(男)500ms,0.06%(2/2988)*,0.23%(1/440),QTc大于500ms的比例（%）,* 无一例真正与齐拉西酮有关：1例既往有QTc间期延长史；另1例是换成甲硫哒嗪后QTc间期才延长至500ms,口服齐拉西酮和氟哌啶醇达到Cmax时的QTc 间期,Miceli et al. Pharmacotherapy 2010;30(2):127-135.,表中显示为完成试验的患者数据Cmax :最大浓度；HR：心率；CI：置信区间,维持期基线值及QTc 间期、QT间期和心率自基线的变化,不与剂量成正比；无一例患者出现 QTc 间期450 msec,齐拉西酮320mg/d与160mg/d之间QTc间期延长未见显著差异,Mean change from baseline (msec),齐拉西酮,利培酮,奎硫平,奥氮平,奋乃静,N=185,N=341,N=337,N=336,N=261,CATIE研究也证实：齐拉西酮对Q-T间期的影响较小,QTc间期与基线相比平均变化,Phase I Study. And the study not specifically designed to measure QTc.Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223.Stroup TS et al. Am J Psychiatry 2006;163:611-622.,1、高度危险组：甲硫哒嗪、舒必托利、哌迷清。2、次高危险组：氯氮平、氯丙嗪、氟哌利多、 舍吲哚。3、中度危险组：氟哌啶醇、奋乃静、舒必利4、低度危险组：利培酮、齐拉西酮、喹硫平5、极低危险组：奥氮平,抗精神病药物致QTc和TdP危险性分类,谈艳 张少平 陈银娣. 关于精神科药物导致的心源性猝死国外医学精神病学分册，第32卷第1期，2005:15-18,齐拉西酮实际使用风险与其他非典型抗精神病药物没有差异,遵从谨慎原则，用药更安全,力复君安使用注意事项,氨磺必利急性期使用技巧,55,56,1.Richelson E. J Clin Psychiatry. 1996;57 Suppl 11:4-11; 2.Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1997;280(1):83-97; 3.Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(1):101-113; 4.Lawler CP, Prioleau C, Lewis MM, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27.,氨磺必利：选择性D2/D3受体拮抗剂,D2/D3,氨磺必利 2,5HT2,氟哌啶醇,齐拉西酮,利培酮,喹硫平,奥氮平,氯氮平,阿立哌唑,氨磺必利,1.Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):87-96. 2.Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(1):101-113. 3.Arnt J, Skarsfeldt T. Neuropsychopharmacology. 1998;18(2):63-101.,抑制常数（Ki）是抑制一半受体结合的药物浓度。 数值越小，亲和力越大,氨磺必利对D3受体具有高度选择性,D3受体属于D2受体家族，阻断D3受体同样具有抗精神病作用、改善认知D3仅存在于边缘系统，预示氨磺必利对边缘系统更具有选择性。,58,低阴 高阳,改善阳性症状,与中脑额叶通路突触前受体结合，消除突出前抑制，促进DA释放。,与中脑边缘通路突触后受体结合，使多巴胺结合位点减少。,改善阴性、情感症状，以及认知功能,低剂量：100-300mg/d,高剂量：400-800mg/d,1、Adapted from Kandel et al., eds. Principles of Neural Science. Norwalk, CT: Appleton 1991:854. ；2、Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, et al. Neurochemical character2ristics of amisulpride, an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. J Pharmacol Exp Ther, 1997, 280 (1) : 83,高度选择性作用于边缘系统,快速强效控制阳性症状,有D2，无D3受体,有D2和D3受体,减少EPS发生,氨磺必利对边缘系统D3/D2受体的亲和力是纹状体的2.6倍,氨磺必利控制阳性症状显著优于氟哌啶醇,Leucht S, et al. Lancet. 2009 ;373(9657):31-41.,氨磺必利,阿立哌唑,n=1983,荟萃分析：纳入150个短期研究的21533例精神分