第九章 甾体药物

甾体激素类药物的化学合成,概 述,激素（Hormone，荷尔蒙）-是人体内各种内分泌腺所分泌的一种生物活性物质。激素作用于特定的称为靶器官的组织、细胞上而发挥作用。 如果激素分泌出现平衡失调，可使人体发生病变，如甲亢、糖尿病等。,甾体激素,甾体激素主要结构是环戊烷多氢菲母核。“甾”字由著名的化学家黄鸣龙命名，形象地表示出了环戊烷多氢菲母核的基本结构特征。甾体激素从来源上分主要分为皮质激素和性激素，其中皮质激素又分为盐皮质激素和糖皮质激素，性激素又分为雌激素、雄激素和孕激素。,甾体药物用途,甾体激素是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，具有极重要的医药价值，在维持生命、调节性功能、机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。,甾体激素类药物均具有环戊烷骈多氢菲母核，基本骨架为：,第一节 基本结构和分类,常用的有氢化可的松、醋酸可的松、醋酸泼尼松等。,一、肾上腺皮质激素,结构特点： A环3位为羰基、4，5位间为双键，形成共轭体系，标记为：4-3-酮基（又称、不饱和酮结构），或写成: 4-C3=O； C环11位上有羰基或羟基； D环17位上有- 醇酮基侧链 （ ），并且多数还具-羟基。,二、雄性激素及蛋白同化激素 （1）临床常用的雄性激素为睾丸素（睾酮）的衍生物，如丙酸睾丸素、苯乙酸睾丸素。 （2）常用的蛋白固化激素有苯丙酸诺龙（苯丙酸去甲睾酮）、康力龙、康复龙等。,（1）结构特征（两种激素之共同点）： A环3位4-3-酮基（又称、不饱和酮结构）； D环17位上无侧链，多为羟基。,（2）两种激素结构之不同点： 蛋白同化激素10位上大多无角甲基，有的4位有卤素。,（三）孕激素 又称黄体素或孕酮，临床上主要为黄体酮、己酸孕酮、安宫黄体酮和甲地孕酮等。 A环4-3-酮基（、不饱和酮结构）； D环17位上有甲基酮，有些具有羟基；,（四）雌激素 临床上常用雌二醇及其各种酯和炔雌醇及其衍生物，以及活性的雌酮、雌三醇等。 A环为苯环，3位上有酚羟基，10位无角甲基； D环17位上有羟基或羰基，有的还有乙炔基。,研究历史简况,甾体药物发展经历分早期化学研究和治疗作用两个时代，早期化学研究从20世纪初开始到20世纪40年代，最早的工作都是甾体的分离提取，以及阐明结构方面的工作。例如:1932年从腺体中获得雌酮;1939年得到皮质酮等的纯品结晶，并阐明了其化学结构。这方面的工作主要由德国的化学家完成，如1927年诺贝尔化学奖获得者维兰德，对肝脏胆酸进行了研究;,甾体药物历史,还有1987年诺贝尔化学奖得主温道斯，研究了甾醇、维生素及其相关关系并发现了维生素D3;还有德国生物化学家布特南特，他对性激素进行研究，分离出性激素并鉴定了其结构，与卢齐卡共获1939年诺贝尔化学奖。布特南特于1929年分离出雌酮，又于1931年分离出雄性甾酮，并采了普莱格尔所用的微量分析法，对这些元素作了两次分析，而且还制出这个化合物的一种变体并分析了它。这使得布特南特有可能推导出这个化合,甾体药物发展历史,物的分子式，并且他还提出了雌酮类新的结构式见解。1934年卢齐卡加根据布特南特的结构见解合成了一种类似的化合物，发现合成的产物完全具有雄性甾酮的性质，因此证实布特南特的探索工作是正确的。1934年布特南特又分离出了孕甾酮。此外，布特南特对各种性激素的相互关系和引诱剂，及其病毒和致癌的可能性作了大量的研究。这些研究使可的松类药物得以大规模生产。,甾体药物应用并造福人类,随后从1940年开始，甾体激素进入治疗时代，当时创造了许多奇迹，许多不治之症在激素药物的作用下起到了一定效果，如佝偻病，风湿性关节炎的治疗，避孕药的开发，以及后来糖皮质激素在皮肤外用药上的广泛应用，这些对人类社会有着巨大的影响。这其中，肯达尔、赖希-斯坦因和亨奇因为发现了肾上腺皮质激素的结构和生物作用，获得了1950年的诺贝尔生理医学奖。,从生物提取到人工合成,由于医学上的重要应用，甾体类化合物得到广泛的开发，从早期的提取到生物化学合成，形成了大量规模化的生产。早期靠提取来得到，比如处理15000 L尿可以得到15 mg雄甾酮，20000个母猪卵巢可以得到20 mg黄体酮，500 kg小牛肾上腺可以得到20 mg醛固酮。到1946年，经过30步合成路线，加工了575 kg胆汁酸，得到938 mg可的松，当时可的松的价值是$1200万/kg。随后，人们发现了植物中的薯芋皂素为原料可以经过化学合成得到甾体化合物，于是在5年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%，从而使所有的病人都能用上它，这就是杜塞尔马克尔的贡献。,第二节 甾体药物基本情况,由于环保成本上升以及我国具有原材料优势等多种因素,全球甾体药物生产向我国转移。目前，我国已经逐步成为世界甾体药物原料药生产中心，年产量占世界总产量的1/3左右，皮质激素原料药生产能力和实际产量均居世界第一位。皮质激素原料药与抗感染药、维生素和解热镇痛药已成为目前我国主要大宗原料药出口产品。,一、概况,（二）甾体药物行业的领跑者1、 仙琚制药甾体药物行业领先地位突出 该公司创建于1972年，是国家甾体激素类药物、计划生育药物定点生产厂家、国家火炬计划重点高新技术企业，是原料药和制剂综合生产厂家。目前已成为以甾体医药生产、销售、医疗服务为一体的大型医药企业集团。,仙琚制药的主营业务是甾体原料药的研制、生产与销售。其主要产品分为皮质激素类药物、性激素类药物(妇科及计生用药)和麻醉与肌松类药物三大类，也就是我们通常所说的避孕药和麻醉药。 就甾体药物原料药的一大类别皮质激素原料药而言，该公司的市场份额仅次于天津天药药业股份有限公司居第二位。从单个产品而言，该公司大部分主导产品的市场占有率居业内第一或第二的位置，并且多年来保持稳定。 我国甾体药物行业竞争格局比较稳定，随着国际医药市场原料药生产向我国的逐步转移以及我国国民医疗保障水平的不断提高，对甾体激素药物的需求呈刚性快速增长，整个行业的盈利能力呈现稳定增长态势。,2、河南利华制药有限公司 河南利华制药有限公司设立于1994年，地处世界历史文化名城中国安阳市，是甾体激素原料药及其中间体的最大生产厂家之一。公司主要生产泼尼松龙、泼尼松、可的松和倍他米松等四大系列的20多个品种,甾体药物合成原料沿革,以薯芋皂素为代表的植物原料具有划时代的意义，保证了随后各种甾体药物的广泛开发，当然随后还发现了一些相关植物原料，如豆甾ii醇、胆甾i醇、剑麻皂素和番麻皂素。这些原料的开发，大大降低了甾体药物的成本，促进了甾体药物的飞速发展，在20世纪50年代到70年代，甾体药物得到了巨大的发展。20世纪90年代，人们又发现，可以利用大豆榨油后的下脚料一植物甾醇经过生物法发酵得到4AD，来源更为丰富，价格更加便宜，也可以作为甾体药物的主要原料。,薯芋皂素,薯蓣皂素 英文名称： Diosgenin 化学名：异螺环-5-烯-3-醇 英文别名： (25R)-5-Spirosten-3-ol;3-Hydroxy-5-spirostene CAS号： 512-04-9 分子式： C27H42O3 分子量： 414.62,薯蓣皂素简介,外观：白色或微黄结晶性粉末来源：盾叶薯蓣，穿龙薯蓣，黄山药， 紫黄姜药理作用： 薯蓣皂素是生产甾体激素类药物的重要基础原料。甾体激素具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克的药理作用，是治疗风湿、心血管、淋巴白血病、细胞性脑炎、皮肤病、抗肿瘤和抢救危重病人的重要用药。,薯芋皂试经过发酵生物降解及化学合成，可以得到双烯双酮化合物，几乎所有的甾体激素都可以以它为中间体来合成，如下图所示。,剑麻皂素简介,剑麻皂素，也称替可吉宁，剑麻皂甙元等，是合成甾体激素类药物的基本原料，素有 医药黄金和激素之母之称。利用剑麻皂素生产出来的下游产品单烯，可合成倍他米松等120多种激素类药物。 此外，剑麻皂素还广泛应用于食品、化妆品及畜牧业等行业，是生物医药化工领域最普遍、最主要的基础原。,甾体皮质激素类代表药物,醋酸可的松；氢化可的松；醋酸泼尼松龙；氢化泼尼松；地塞米松；倍他米松；氟轻松；曲安西龙；醋酸曲安奈德；氟米龙；氟氢缩松；倍氯米松；等。,氢化可的松的生产工艺,化学名：11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮（11，17，21-trihydroxypregn-4ene-3,20-dione）,性质,氢化可的松又名皮质醇，为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。熔点212222，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（1：80）,药理性质,糖皮质激素药物，临床上用作抗炎药，也有保钠排钾作用主要用于抢救危重中毒性感染。,制备,环上的取代基对甾环平面都有一定的取向；这种复杂结构使得氢化可的松若用全合成的工艺制备时，反应步骤过长（全合成可的松需要经30多步化学反应），工艺过程很复杂，总收率太低而无工业生所价值。从天然产物中获取具有上述甾体基本骨架的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得。,生产工艺路线,以薯芋皂素为起始原料经双烯醇酮醋酸酯、16-17-环氧黄酮、17-羟基黄体酮、醋酸化合物S等中间体制取氢化可的松。,生产工艺路线,1. 5.16-孕甾二烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备2. 16-17-环氧黄体酮的制备3. 17-羟基黄体酮的制备 4. 4-孕甾烯-17，21-二醇-3，20-二酮的制备 5. 氢化可的松的制备,薯芋皂素,双烯醇酮醋酸酯,将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐内，195200，反应50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5以下，投入预先配制的氧化剂（由铬酐、醋酸钠和水组成），急剧升温，在6070保温反应20min，加热到9095，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得双烯醇酮醋酸酯精品。,双烯醇酮醋酸酯,环氧化物,环氧黄体酮,加入双烯醇酮醋酸酯和甲醇反应罐，通氮气，搅拌下滴加20%氢氧化钠液，30反应，降温到222，慢慢加入过氧化氢，控制温度30以下，加毕，反应8h，当环氧化物熔点在184以上时，即为反应终点，静置、析出。用焦亚硫酸中和反应液到pH 78，加入预先配制的异丙醇铝，加热回流1.5h，冷却到100以下，加入氢氧化钠液，用乙醇精制，甩滤、将滤饼过筛、粉碎、干燥得环氧黄体酮。,Oppenauer 氧化,奥氏氧化反应（Oppenauer氧化），也译作欧芬脑尔氧化，是二级醇与丙酮（或甲乙酮、环己酮）在碱存在下一起反应，醇被氧化为酮，同时丙酮被还原为异丙醇的反应 它是Meerwein-Ponndorf-Verley还原反应的逆反应，属于可逆反应，也是一个由二级醇制备酮的有效方法，目前应用不是很广，适用于含不饱和键或对酸不稳定的二级醇。类似的氧化反应还有戴斯-马丁氧化反应、斯文氧化反应以及用PCC等铬酸盐作氧化试剂的反应。反应中常用的碱为叔丁醇铝或异丙醇铝。,环氧黄体酮,16-溴-17羟基黄体酮,17-羟基黄体酮,将氢溴酸预冷到15，加入环氧黄体酮，温度不超过2426，反应1.5h，将反应物倾入水中，静置过滤，得16-溴-17羟基黄体酮，使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及镍，通入氢气，于3436滴加醋酸铵-吡啶溶液，继续反应直到除尽溴，停止通氢气，加热到6568保温15min，过滤，冷却，加水稀释，析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得17-羟基黄体酮。,17-羟基黄体酮,17-羟基-21-碘黄体酮,醋酸化合物S,加入氯仿和氯化钙-甲醇溶液的1/3量，搅拌下投入17-羟基黄体酮，全溶后加入氯化钙，搅拌至0。将碘溶于其余2/3的氯化钙-甲醇溶液中，慢慢滴入反应罐，保持02，完毕，继续保温搅拌反应1.5h。加入预冷至-10氯化铵溶液，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为17-羟基-21-碘黄体酮。加入DMF总量的3/4，使其溶解，降温到10，加入新配置的醋酸钾溶液，逐步升温到90，再保温反应0.5h，冷却到-10，过滤，用水洗涤，干燥得醋酸化合物S。,氢化可的松,醋酸化合物S,1）将梨头霉菌在无菌条件下培养，2）将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖及水加入发酵