2017年结直肠癌综合诊疗最新进展

结直肠癌综合诊疗新进展 2017 09 09泉州 主要内容 一 左 右 半结肠之争 左或右转移性结直肠癌对靶向治疗决策的影响 早在1990年Bufill就提出近端和远端结直肠癌 左右半结直肠癌 是两种截然不同的肿瘤 左右半结直肠癌是否为 两脏器疾病 BufillJA AnnInternMed 1990 113 10 779 788 Differenceswerenoted intheepidemiologic pathologic cytogenetic andmolecularfeaturesofproximalanddistalcolorectalcancer 近端和远端结直肠癌在流行病学 病理 细胞遗传学及分子特征方面均存在明显的差异 Dr JoseA Bufill内科肿瘤学专家圣约瑟区域医疗中心癌症遗传学项目主任 如何划分左右半结 直肠癌 1 BenedixF etal DisColonRectum 2010 53 1 57 64 2 BufillJA AnnInternMed 1990 113 10 779 788 3 ChengL etal AmJClinOncol 2011 34 6 573 580 4 WangF etal ChinJCancer 2015 34 9 384 393 5 CALGB SWOG80405 updateddatapresentat2016ASCOmeeting 6 MissiagliaE etal AnnOncol 2014 25 10 1995 2001 右半结肠癌 盲肠 升结肠 横结肠近端2 3左半结直肠癌 横结肠远端1 3 降结肠 乙状结肠 直肠1 2 右半结肠癌 盲肠 升结肠 横结肠左半结直肠癌 脾曲 降结肠 乙状结肠 直肠1 4 右半结肠癌 盲肠 升结肠 肝曲左半结直肠癌 脾曲 降结肠 乙状结肠 直肠5 6 目前左右半结直肠癌尚无绝对统一的分界 左右半结直肠癌的区别 右半结肠癌 左半结直肠癌 比例较高随时间的下降幅度大男性多见年龄较小 比例较低随时间的下降幅度小女性多见年龄较大 流行病学 腺癌 粘液癌 未分化癌 印戒细胞癌 低分化 息肉状肿瘤 肿瘤呈环形生长 浸润性肿瘤边缘多见 腺癌 粘液癌 未分化癌 印戒细胞癌 低分化 息肉状肿瘤 肿瘤呈环形生长 膨胀性肿瘤边缘多见 组织学和肿瘤特性 因肿瘤 便秘及急诊入院 因肿瘤相关症状 疼痛及肛周出血 大便潜血入院 合并症 肿瘤分期较早仅肝或 和 肺转移 转移至其他部位 因肿瘤 便秘及急诊入院 因肿瘤相关症状 疼痛及肛周出血 大便潜血入院 合并症 肿瘤分期较晚仅肝或 和 肺转移 转移至其他部位 临床表现及症状 BRAFmt EGFR或HER2扩增 EREG 染色体不稳定信号传导通路突变频率 BRAFmt MSI 微卫星不稳定 锯齿状通路信号传导通路突变频率 生物学特征 预后右半结肠癌较左半结直肠预后更差 尤其是 期患者 在接受一线化疗或靶向治疗的mCRC中 亦是右半结肠癌较左半结直肠疗效更差 CALGB SWOG80405 FOLFIRI mFOLFOX6联合贝伐珠单抗对比西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌 mCRC 的 期研究 FIRE 3 西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案一线治疗KRAS野生型mCRC患者疗效的随机对照 期临床研究 左或右转移性结直肠癌对靶向治疗决策的影响 CALGB80405 研究设计 整个研究历经10年 VenookA etal 2014ASCOAbstractLBA3 CALGB SWOG80405的左右半数据结果 预测作用 预后作用 Adjustedforbiologic protocolchemotherapy prioradjuvanttherapy priorRT age sex synchronousdisease inplaceprimary livermetastases 结论 野生型患者无论何种治疗方式 左半比右半有更好的OS 结论 西妥昔单抗和贝伐珠单抗一线治疗在左右半中有不同的疗效 VenookAP etal 2016ASCOAbstract3504 右半结肠mCRC长期生存 三项临床研究显示贝伐珠单抗较西妥昔单抗OS数值更高 HR 1 26 n 79 n 39 n 30 n 43 n 150 n 143 P 0 08 1 HeinemannV etal Presentedat ASCO 2014 abstr3600 2 VenookAP etal 2016ASCOAbstract35043 HoutsA etal Poster ASCOGI 2016 abstr550 80405研究显示在左半结肠中 KRASWT左半结肠mCRC西妥昔单抗较贝伐珠单抗OS获益近5个月 而PFS获益有限 12 4movs11 2mo 右侧 R 定义为盲肠至结肠肝曲左侧 L 定义为结肠脾曲至直肠横位 T 定义为结肠肝曲至脾曲 是否与后续治疗 治疗顺序有关 VenookAP etal 2016ASCOAbstract3504 CALGB80405 Alliance 2017年ASCO随访更新数据 两个靶向药物在左半双野生的OS差距缩小 总结 左右半结直肠肿瘤是不同类型的肿瘤 原发灶部位是重要的预后因素 不同靶向药物左右半疗效存在差异右半结肠癌患者的预后更差 一线治疗方案选择尤为重要 贝伐珠单抗联合化疗一线使用是 K RASwt右半结肠患者的首选方案对于 K RASWTmCRC 左半结肠癌整体预后好 需考虑患者的长期治疗策略 原发灶左半结肠患者西妥昔单抗以及贝伐珠单抗整体治疗都是有效的治疗选择 根据患者特征 治疗特征及疾病特征选择合适的治疗方案 在 K RAS野生患者中 右半结肠癌的预后更差 一线治疗方案选择尤为重要左半结肠癌整体预后好 需考虑患者的长期治疗策略 ESMOGuideline2015 二 期结肠癌辅助化疗 3个月VS6个月 IsthreemonthagoodIDEA IDEA荟萃分析方案 背景和实验依据 研究模式 IDEA研究 12个国家 6项独立临床研究 非劣效界值设定为1 12 研究结果 3月组较6月组完成比率提高 研究结果 3月组较6月组神经毒性降低 研究结果 3月组的3年DFS较6月组少0 9 研究结果 非劣效未达成 研究结果 低危组3月较6月达成了非劣效 研究结果 CAPOX方案达成了非劣效性 总结 来自IDEA研究者的考量 IDEA临床共识 基于危险度的 期结肠癌辅助化疗 第一 需要针对DFS损失和减少神经毒性的利弊做出权衡 第二 需要总生存结果的进一步更新 第三 由于方案是由研究者自由选择的 随机分组时没有预设方案 所以不同研究的CAPOX方案使用比例不同 所以方案疗程的互相作用可能导致了不同结果 第四 由于研究设计时选择方案不是随机化 FOLFOX方案与CAPOX方案的DFS可能有潜在的选择偏倚 第五 两种方案的不同表现可能与化疗方案的给药间隔和方式有关 尚需进一步研究证实 IDEA研究组指出 对于低危 T1 3N1 患者来说 可以推荐3个月的辅助化疗疗程 但对高危患者来说应该综合考量 再对患者治疗持续时间进行确定 思考与启发 三 晚期结直肠癌三线治疗 靶向治疗 Grotheyetal Lancet2013 381 303 12 患者接受的标准治疗包括FU 奥沙利铂 伊立替康 安维汀与西妥昔单抗或帕尼单 仅KRAS野生型 CORRECT研究 瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的mCRC 2017年3月24日 瑞戈非尼在转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤两项适应症同时获中国食药监局 CFDA 批准 国产新一代口服血管内皮生长因子受体 VEGFR 抑制剂主要靶点 VEGF 1 VEGR 2 VEGF 3 呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌的III期临床研究 FRESCO研究 2017年ASCO大会口头报告 FRESCO 研究设计一项随机 双盲 安慰剂对照的多中心临床试验 李进 秦叔逵 Arandomized double blind placebo controlled multi centeredphase3trialcomparingfruquintinibversusplaceboplusbestsupportivecareinChinesepatientswithmetastaticcolorectalcancer FRESCO FRESCO 研究目的 研究目的 探究VEGFR1 3抑制剂呋喹替尼对比安慰剂在晚期结直肠癌患者三线治疗中的有效性和安全性 FRESCO研究 呋喹替尼联合BSC较BSC OS延长2 7月 FRESCO 不良反应 安全性方面 呋喹替尼组的3级以上毒性为高血压 21 6 手足综合征 10 8 蛋白尿 3 2 腹泻 3 2 不良反应均是抗血管靶向药物具有共性的 可以耐受 四 晚期结直肠癌免疫治疗 结直肠癌的个体化精准治疗选择 NCCN KRAS Exon2 code12 13 放化疗 手术治疗 KARS NARS所有转移性CRC患者均需检测 BRAF 突变使用抗EGFR靶药治疗不获益 MSI 年龄小于等于70岁 或大于70岁的结直肠癌但符合Bethesda指引标准的患者 MSI 个人结肠癌或者直肠癌史的所有患者 无分子标记物 不断涌现新的分子标记物 NCCN结直肠癌指南Biomarker变迁 BRAF突变预后更差 MSI MSI H预后较好 使用5 FU不获益 MSI 所有 50岁 Lynch II期患者 RASWT患者IV期确诊时检测BRAF 转移性CRC患者同时检测RAS BRAF MSI 所有II期患者 转移性CRC患者 MLH1缺少患者其BRAF突变有助于排除Lynch综合征 抗EGFR靶向治疗在一线治疗中的使用 仅限于原发瘤位于左侧结肠者 40 PD 1单抗推荐用于具有dMMR MSI H分子表型的mCRC的末线治疗 41 RAS BRAF MSI检测在结直肠癌中已成指南 共识 CMS1和CMS3亚型多见于右半结肠癌 从CMS看肿瘤部位差异背后的分子事件 mCRC患者中常见的突变基因 1 Neumannetal PatholResPract2009 2 Schirripaetal IntJCancer2015 3 Normannoetal AnnOncol2015 4 Koopmanetal BrJCancer2009 5 DeRoocketal LancetOncol2011 6 Laurent Puigetal JClinOncol20097 Naccarati Mutagenesis2012 8 Roche Dataonfile 9 GuinneyJetal NatMed 2015Nov 21 11 1350 6 10 SchragDetal presentedat2016ASCOAnnualMeetingAbs3505 结直肠癌分子分型 Guinneyetal 晚期结直肠癌免疫治疗 错配修复 mismatchrepairdeficient MMR 基因状态指导下的抗PD 1免疫治疗在晚期癌症中的价值 Slide8 LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 NCT01876511研究 PD 1抑制剂治疗错配修复缺陷 dMRR 肿瘤 结果 客观反应率ORR 不良事件AE ORR AE LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 主要研究终点 20周时客观反应率 ORR 和无疾病进展生存期 LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 结果 生物标志物 疾病相关的CEA CA19 9 CA125仅仅在使用一个或两个剂量的PD 1抑制剂后便下降 这个现象与PFS和OS的获益相关 LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100 结果 靶向病灶的反应程度 疾病控制的持续时间 靶向病灶的反应程度 疾病控制的持续时间 Checkmate 142研究 组合免疫治疗MSI HmCRC dMMR肿瘤有着高体细胞突变率 并且在肿瘤浸润前沿细胞中有CD8 T细胞和PD L1的高表达 对于PD 1抑制剂有较高的反应率1 研究设计 主要终点 对MSI H患者 研究者采用RECISTv1 1评估的客观缓解率 ORR 次要终点 独立放射学复核委员会评估的ORR 探索性终点 OS PFS 安全和耐受性 生物标志物 MSS患者由研究着评估ORR 1 LeD etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA1002 OvermanM etal 2016ASCOAbstract3501 确认的反应 56 患者病灶缩小 81 患者病灶缩小 研究者评估MSI H患者ORR OvermanM etal 2016ASCOAbstract3501 研究者评估PFS和OS MSI H a