临床药理学-个体化药物治疗与精准医学

张伟教授中国药理学会药物基因组学专业委员会 药物基因组学与精准医学 药物基因组学和精准医学 PharmacogenomicsandPersonalizedMedicineAct S 976 SenatorObama sIntroductoryRemarksMarch23 2007 奥巴马总统宣布 精准医学计划 PrecisionMedicineInitiative Currentlycalledpersonalizedmedicine 2015年1月30日 个体化医学现状和基本原理 每年220万患者出现药物不良反应每年需花费1770亿美元药物撤离市场的最主要原因之一导致5 住院率每年70万人伤残或死亡排在1998年以来美国住院病人死因的第6位59 药物不良反应由药物代谢酶的遗传多态导致 NationalVitalStatisticsReports Vol 56 No 10 March7 2008 2001UnitedStatesData 药物不良反应很严重 药物治疗反应个体差异是普遍现象 使用相同剂量后体内药物浓度和总量 Spearsetal TRENDSinMolecularMedicineVol 7No 5May2001 药物平均有效率不到40 60 有效率 药物有效性的个体差异 降压药的剂量范围 降糖药的剂量范围 1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物 由于严重毒性 近年来被FDA召回的药物达40余种 制药企业损失 400亿美元 年龄老年 儿童 新生儿 性别 体重 身高 合并症 病程 基因变异是引起药物反应个体差异的决定性原因 器官功能肝脏 肾脏 心脏 环境因素食物 吸烟 合并用药 无效 安全有效 毒性 相同治疗方案 决定性因素 药物效应和毒性差异 基因组 基因多态性 药物靶点 药物转运体 药物代谢酶 基因 与药物作用相关蛋白的基因多态性多有基因剂量效应 遗传因素引起药物反应个体差异的作用环节 环境因素 药物反应个体差异 药物相互作用 遗传因素 药物靶点 代谢 细胞 转运体 药物 遗传变异的类型 CG TA SNP CYP2C9 2 Noenzymaticactivity 430C T Arg144Cys Cys 个体差异的遗传基础 单核苷酸多态性 SNP 90 以上的人类变异是由SNP引起导致人类药物代谢和反应差异的主要原因 G T突变 CCATTGAC CCATTGAC GGTAACTG GGTAACTG CCATTGAC CCGTTGAC GGTAACTG GGCAACTG CCGTTGAC CCGTTGAC GGCAACTG GGCAACTG wt wt野生型纯合子 SNPs的基因型 X X X wt mut野生型杂合子 mut mut突变纯合子 遗传药理学和药物基因组学 遗传药理学 Pharmacogenetics PGt 研究DNA变异如何引起药物反应差异药物基因组学 Pharmacogenomics PGx 研究DNA如何影响药物反应遗传药理学属于药物基因组学的范畴 药理学 基因组学 目标 查明药物反应的遗传易感性指导新药开发根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量传统用药的新变革个体化药物治疗 药物基因组学研究领域和目标 17 个体化药物治疗 PersonalizedTherapy 个体化药物治疗就是应用病人的基因型信息选择最合适的药物和治疗方案基因导向的个体化药物治疗已经被广泛接受并开始进入临床 是4P医学中的先行领域 当今药物治疗模式 反复探索 医学 观察 诊断 治疗 安全有效毒性无效 调整用药 观察 诊断 治疗t 基因检测 安全有效 未来治疗模式 量体裁衣 医学 个体化医学模式 基因组医学 个体化和人人受益 药物毒性但有效 药物毒性且无效 药物无毒性也无效 药物无毒性且有效 相同诊断 相同治疗方案 相同诊断 个体化治疗方案 药物既无毒性也很有效l 个体化治疗给我们带来了什么 20 Source PersonalizedMedicineCoalition s TheCaseforPersonalizedMedicine Burrill Company 服用40mg奥美拉唑后 Mean 95 可信区间奥美拉唑 mg L CYP2C19 2 2 CYP2C19 1 2 CYP2C19 1 1 CYP2C19基因型 表型 基因剂量效应 AUC 1 1 0 6 0 6 0 3 mg h L 5 3 2 2 慢代谢者 PM EM 快代谢者 S Warfarin Tolbutamide Glipizide Celecoxib Fluvastatin Phenytoin Glibenclamide Ibuprofen Losartan Candesartan Irbesartan CYP2C9 3 3 CYP2C9 1 3 CYP2C9 1 1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 CYP2C9基因型与药物代谢清除率 Kirchheineretal CPT77 1 16 2005 CYP2D6基因型与去甲替林药物代谢 Meanplasmaconcentrationsofnortriptylineafterasingle25 mgoraldose WeinshilboumR NEnglJMed2003 348 529 537 根据CYP2C9基因型调整磺脲类降糖药剂量 Shon2002 Lee2002 Kirchheiner2002 Niemi2002Kirchheiner2002 Kidd1999 Kirchheiner2004 Niemi2002 根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量 KirchheinerJ NickchenK BauerM etel MolPsychiatry2004May 9 5 442 73 Percentageofstandarddose 阿立哌唑 氟哌噻吨 氟哌啶醇 奥氮平 甲哌丙嗪 甲哌丙嗪 利培酮 甲硫达嗪 氯哌噻吨 平均剂量 根据CYP2D6基因型调整抗精神分裂症药剂量 药物基因检测后患者的治疗成本降低 从19个报告来看 其中15个显示更加经济和节省医疗资源 占比78 9 王辰院士 精准医学与药物基因组学 美国已经有166种药物将基因信息标注在说明书上 欧洲药品管理局 EMA 有88种 日本药品和医疗器械局 PMDA 有28种 但在中国只有7 8种药物提出模糊要求但并不强制执行 这就是我们的差距 以华法令为例 有200多万美国人在服用华法令 如果以基因信息指导华法令的精准使用的话 出血等严重药物不良反应会减少10多万 节省医疗资源11 3亿美元 我国如果全面开展精准医学的临床应用 有可能基本避免氯吡格雷 华法林 别嘌醇 卡马西平 巯基嘌呤 甲氨蝶呤等药物的严重不良事件 可有效减少药品的无效使用 预计可将医保的无效支付减少50 以上 从而每年为国家节约至少500亿元的支出 药物基因组学与新药开发 传统药物临床试验的剂量确定 无效毒性 血内药物浓度 人数 中间代谢 杂合子 100mg 快代谢 野生纯合子 500mg 慢代谢 突变纯合子 10mg 剂量 100mg 传统临床试验 基于PGx试验 传统临床试验个体与群体量效关系 CYP2D6EM CYP2D6PM 35 33 80 14 0 0 中心1 中心2 中心3 受试者例数 100 80 60 40 20 0 任一中心对CYP2D6底物的耐受性可能作出错误结论任一中心获得的PK参数或三中心合并的参数均不符合白人和中国人总体人群 抗心律失常药普罗帕酮多中心I期 抗心律失常药普罗帕酮多中心I期 三个试验中心分别计算所得数据 三个试验中心合并并根据药物代谢酶表型分层计算所得数据 失败案例1 西布曲明 2010年10月30日 国家药监局 SFDA 发公布减肥药西布曲明因可能增加严重心血管风险而将之撤出市场 而国家SFDA直到美国FDA宣布将西布曲明撤出市场后才如法炮制 也因此倍受压力 卫生部首席法律顾问 表示 该事件不仅说明政府相关部门的监管 严重 而且还说明了药品不良反应监测的制度形同 我国药物基因组学创始人周宏灏院士2008年与韩国研究者共同发表权威报道 西布曲明受具有高度遗传多态性的药物代谢酶CYP2B6所代谢 其基因多态性导致酶活性降低70 甚至完全丧失 结论 突变者体内西布曲明的平均浓度增加252 代谢产物增加148 其体内药物浓度的巨大个体差异极可能造成药物不良反应 失败案例2 非那西丁 非那西丁因引起肾毒性 致癌和高铁血红蛋白血症于上世纪80年代被英国从市场上撤出 非那西丁首先由CYP1A2氧位脱乙基化生成对乙酰氨基酚 然后结合葡萄糖醛酸 磺基和谷胱甘肽经尿液排出体外 CYP1A2基因存在多种导致代谢活性下降的基因突变 如CYP1A2 11突变可导致非那西丁的氧位脱乙基化途径受阻 导致药物经过其他通路代谢而产生有毒产物 结论 可惜 失败案例3 曲格列酮 目前我国确诊的糖尿病患者人数已经超过2000万 并且预计到2025年该患病人数将增加至5000万 新型的治疗糖尿病药物 因其可导致严重甚至致命的肝毒性而被FDA从市场上撤出 日本人群临床研究分析了51个候选基因上的68个基因多态性 发现曲格列酮所致的转氨酶升高由GSTM1和GSTT1同时沉默基因型所导致 结论 可惜 失败案例4 西伐他汀 中国高脂血症的发病率保守估计为8 全国有约一亿人口患有高脂血症 且脑力劳动者最容易出现 西立伐他汀为HMG CoA还原酶抑制剂 作为他汀类降脂药于1999年被美国FDA批准上市 上市以来 全球80多个国家600多万人服用过该药 仅美国服用人数超过70万 2001年 因西立伐他汀可导致严重的横纹肌溶解症而撤市 OATP1B1基因的T521C基因多态性是他汀类药物的主要不良反应横纹肌溶解的独立决定因子 对于预测和预防他汀类的肌毒性具有重要意义 Pharmacogenomics 2011 12 1 113 124 欧洲EMA宣布他汀类药物应根据SLCO1B1521T C基因突变情况给予不同剂量 可避免横纹肌溶解毒性 西伐他汀本可在列 成功案例1 赫塞汀 期临床中最有名的案例是曲妥珠单抗 罗氏 Genetec 赫塞汀 以HER2为靶点的单抗药物 该实验仅入选470名生物标记为阳性的受试者亚群即获得FDA批准上市 而估计不检测HER2靶标表达的临床试验样本保守估计超过2200名 时间成本与经济成本超过数倍 批准时间6个月 成功案例2 伊马替尼 特异性抑制Bcr Abl酪氨酸激酶 用于治疗白血病和胃肠道肿瘤等多种肿瘤 采用个体化药物的开发模式 针对C kit特定基因型患者 其临床研究规模小 时间短 投资少 2003年市场销售额就达到了3亿美元 远远超过了其预测市场的5000万美元 年 治疗艾滋病药物阿巴卡韦 约5 的白人可发生过敏反应 FDA在药品说明书中发布黑框警告药物安全性 药厂和科研单位的研究成果发现HLA B 5701是阿巴卡韦过敏的遗传标记 FDA特地就说明书做出修改 阿巴卡韦应用前应检测HLA B 5701基因突变 可降低药物过敏的风险 初次应用无过敏反应的患者再次应用该药时也推荐检测HLA B 5701基因突变 在FDA和EMEA公布该信息后的6个月内该药在欧洲的销量和处方量增加了9倍 因为HLA B 5701基因检测使病人对药物安全性的信心大增 成功案例3 阿巴卡韦 新旧药物临床试验模式的成本效益分析 药物临床试验新旧模式的异同 基于药物基因组学的新药临床试验 FDA 基于症状的用药模式将被基于PGx的个体化用药所取代 重磅炸弹型药物开发模式将被精密制导型新药开发模式所取代 上市时间由10 12年缩短为3 5年 投资降低2 5倍 甚至10倍 药物基因组学与精准治疗 案例 卡马西平与SJS TEN 适应症 用于治疗癫痫和心律失常 药理机制 卡马西平稳定过渡兴奋的神经细胞膜 抑制反复的神经放电 减少突触对兴奋冲动的传递 通过封闭电压依从性钠离子通道 抑制儿茶酚胺的积累和谷氨酸的释放起抗癫痫作用 通过抑制多巴胺和去甲肾上腺素的积累抗躁狂 PGx标签 人类白细胞抗原HLA B 1502和HLA B 3101携带者发生SJS TEN的风险增高数百甚至上千倍 严格禁止使用卡马西平 多形性红斑 发热 小疱 紫癜 坏死 死亡率30 40 多形糜烂性红斑 Stevens JohnsonSyndrome SJS NEnglJMed2011 364 1126 33 Pharmacogenomics 2010Mar 11 3 349 56 案例 顺铂与耳毒性 NatureGeNeticsvolume41 number12 december2009 顺铂耳毒性 顺铂是目前所知的耳毒性最强的药物之一 10 25 的成人接受顺铂化疗将导致严重 双侧 永久性的听力损伤 儿童约60 可导致耳毒性 严重影响听力 甚至语言和认知的发育 顺铂耳毒性可导致化疗剂量减低 疗程提前终止等后果 进而影响肿瘤化疗后的生存率 TPMT参与顺铂及其毒性代谢产物的解毒过程 PGX标签 TPMT 2 3 4 18变异者应用顺铂时面临耳毒性高风险 携带 1个以上TPMT风险等位基因的患者应减低顺铂的剂量或调整用药方案 尤其是对儿童而言 案例 伊立替康与严重腹泻和血液毒性 适应症 与5 FU和亚叶酸联合用于转移性结直肠癌的治疗 或用于5 FU化疗后复发或进展性的转移性结直肠癌 药理机制 伊利替康在体内由羧酸酯酶代谢为活性强1000倍的SN38进而抑制肿瘤细胞的拓扑异构酶 SN38进而由葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1代谢排出 UGT1A1 28 28导致酶活性降低 清除减慢 可引起4度粒细胞降低或严重威胁生命的腹泻 PGx标签 UGT1A1 28 28 UGT1A1 6 6 纯合子使用剂量大于250mg m2者 需降低30 剂量 此时可根据中性粒细胞计数适当增加剂量 UGT1A1野生型纯合子无需调整剂量 Pharmacogeneticsandgenomics 2014 BarbarinoJuliaM etal Pharmacogenomics 2011 12 1 113 124 案例 他汀类药物与横纹肌溶解毒性 案例 伏立康唑和严重ADR PGX机制 伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14 甾醇去甲基化 从而抑制麦角甾醇的生物合成 经CYP2C19代谢 PM者血药浓度过高可引起肝损伤 视觉损伤 心脏毒性 神经毒性和严重过敏反应 Pharmacogenomics 2011Jun 12 6 861 72JClinPharmacol 2009Feb 49 2 196 204 案例 氟氯西林与严重肝损伤 适应症 葡萄球菌所致外周感染 药理机制 氟氯西林是一种半合成的耐青霉素酶的青霉素 主要通过抑制细菌细胞壁的生物合成 加速细菌细胞壁的分解 从而起到抗菌作用 氟氯西林可能导致瘀胆型肝损伤 严重者可致命 常见于女性患者 老年人及长程治疗者 PGx标签 携带HLA B 5701等位基因患者与氟氯西林引起的肝毒性间存在强相关性 突变基因型发生严重肝毒性风险增高80倍 需严密关注或者换药 临床上也可采用HCP5基因rs2395029位点代替HLA B 5701 不携带HLA B 5701等位基因者可常规使用氟氯西林 NatGenet 2009Jul 41 7 816 9 案例 西布曲明与心血管毒性 2010年10月30日 国家药监局 SFDA 发公布减肥药西布曲明因可能增加严重心血管风险而将之撤出市场 周宏灏院士2008年与韩国研究者共同发表权威报道 西布曲明受具有高度遗传多态性的药物代谢酶CYP2B6所代谢 其基因多态性导致酶活性降低70 甚至完全丧失 结论 突变者体内西布曲明的平均浓度增加252 代谢产物增加148 其体内药物浓度的巨大个体差异极可能造成药物不良反应 Clinicalpharmacology Therapeutics VOLUME86NUMBER5 NOVEMBER2009 CYP2C19 2和CYP2C19 3 案例 氯吡格雷与心血管事件 PGX机制 氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂 氯吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷 ADP 与血小板受体的结合 抑制血小板聚集 氯吡格雷必须经CYP2C19代谢转化为活性代谢产物才能抑制血小板的聚集 Clinicalpharmacology Therapeutics VOLUME94NUMBER3 SEPTEMBER2013 第一阶段 基因型预测起始剂量 案例 华法林与出血风险 第二阶段 综合数学模型预测起始剂量 案例 华法林与出血风险 Warfarindose mg d 5 6044 0 2614 age 0 0087 heightincm 0 0128 weightinkg 0 8677 VKORC1 1639A G 1 6974 VKORC1 1639A A 0 4854 VKORC1genotypeunknown 0 5211 CYP2C9 1 2 0 9357 CYP2C9 1 3 1 0616 CYP2C9 2 2 1 9206 CYP2C9 2 3 2 3312 CYP2C9 3 3 0 2188 CYP2C9geno