乙型肝炎病毒相关性肾炎

乙型肝炎病毒相关性肾炎 一 疾病概述 乙型肝炎病毒相关性肾炎是指乙肝病毒 HBV 直接或间接诱发的肾小球肾炎 并经血清免疫学及肾活检免疫荧光所证实 并除外肝 肾两种疾病无关同时存在及系统性红斑狼疮等其他病因引起肝肾病变的一种疾病 二 乙型肝炎病毒概述 是一种DNA病毒 只感染人和灵长类动物血清中存在三种形式的颗粒大颗粒 Dane颗粒 完整的HBV颗粒 由包膜 HBsAg 与核心 双股DNA DNA聚合酶 HBcAg 构成 小球形颗粒丝状或核状颗粒 由HBsAg组成 不含核酸无感染性 乙型肝炎病毒结构 完整的一圈病毒DNA含有3200对核苷酸 有4个开放阅读框架 包括S区编码HBsAgC区编码HBeAgHBcAgP区编码DNA聚合酶RNA酶X区编码X蛋白 HBV本身并不具有直接针对肝细胞的毒性作用 肝细胞的破坏和死亡是宿主本身的细胞毒T细胞所致 只有HBsAb才有保护作用 HBeAg以两种形式存在于血循环中30kD的二聚体与血清白蛋白结合四聚体形式与高亲和力的HBeAb的抗体结合 三 发病机制 具体发病机制不清 三种观点 HBV抗原与抗体复合物致病 免疫复合物介导的肾小球损伤 损伤处可见HBsAg HBcAg HBeAg及HBV DNA沉积 循环免疫复合物和原位免疫复合物亦常见 HBV感染导致自身免疫致病 HBV侵犯淋巴细胞及单核细胞 引起免疫功能紊乱 慢性乙型肝炎早期肾损伤者可能存在严重的淋巴细胞凋亡 一方面导致HBV清除减少 原位或循环免疫抗原抗体复合物在肾脏组织表达增多 另一方面激活非特异性免疫机制 表达于肾脏组织的HBsAg可吸引非特异性淋巴细胞清除HBV导致的肾损伤 HBV直接感染肾脏组织致病 患者肾活检标本上用HBV DNA探针进行分子杂交 斑点杂交阳性 Southern杂交阳性及原位杂交阳性均可证实HBV直接感染肾脏 HBV相关肾炎大体上分为膜性肾病及膜增生性肾病 膜性肾病是由于HBeAg的免疫复合物经由原位肾炎的机制在肾小球上皮下沉积所致 膜增生性肾病是由于HBsAg及其免疫复合物经由循环免疫复合物性肾炎的机制在肾小球毛细血管襻内皮下沉积 为什么同样是乙肝病毒感染 而不是每个人均发病 为什么乙肝病毒引起的肾脏损伤因人而异 为什么同样是HBV感染 却引起不同类型的肾炎 笼统的说主要取决于宿主的免疫力 形成HBV相关膜性肾病的机制 宿主的T细胞及B细胞免疫力存在缺陷 无法在HBV释放出大量HBeAg到血液中时 相应的产生足够的高亲和力IgG抗体中和HbeAg 血循环中过剩的HBeAg到达肾脏 由于其大小可通过肾小球内皮细胞的空隙 但过不了肾小球上皮细胞的裂缝而沉积在肾小球上皮下区 后续产生的高亲和力的抗HBeAg的IgG抗体与沉积HBeAg形成免疫复合物而引起HBV相关膜性肾病 此类宿主常见于免疫系统尚未完全发育者 多见于一岁以后到小学生 为什么垂直感染的新生儿少见到HBV相关膜性肾病 新生儿T细胞 B细胞发育不成熟 产生不了抗HBeAg的高亲和力IgG抗体 形成HBV相关膜增生性肾病的机制 宿主本身可以产生足够量得抗HBsAg的高亲和力的IgG抗体 当抗原抗体结合形成免疫复合物后会和红细胞表面的C3b受体结合而被单核 吞噬细胞系统清除 由于单核 吞噬细胞系统清除过程中存在缺陷 以至于不能有效清除 含有大量HBV表面抗原的免疫复合物在肾小球被滤过 由于其颗粒很大 穿过肾小球内皮细胞就沉积在内皮下 从而引起膜增生性肾病 单核 吞噬细胞系统的清除能力下降多见于成年人 因此HBV相关膜增生性肾病多见于成人 四 病理类型 最常见的是膜性肾病 膜增生性肾病 系膜增生性肾炎 硬化性肾小球肾炎均有报道 乙型肝炎病毒相关性膜性肾病 A 肾小球细胞数不多 毛细血管外周襻僵硬 增厚 节段系膜区增宽 基质略增多 B 肾小球基底膜上皮测弥漫嗜复红物及 钉突 形成 乙型肝炎病毒相关性膜增生性肾病 A 肾小球基底膜区明显增宽 分叶 系膜及内皮细胞数增多 B 增宽的系膜区嗜银性增强 毛细血管外周襻分层 内皮下较多 少量上皮侧嗜复红物沉积 HBV相关膜性肾病的病理变化 光镜下除可见弥漫性肾小球基底膜增厚及钉突外 增厚的基底膜常呈连环状 并伴有明显的系膜增生免疫荧光检查初见IgG及C3呈颗粒样沉积外 常有IgM IgA和C1q沉积于毛细血管壁和系膜区 电镜下可见大块电子致密物分布于上皮下 基底膜内 内皮下及系膜区 有时可发现病毒样颗粒并可见管网状包涵体 提示与病毒感染相关 不典型膜性肾病 五 临床表现 显著的肾性蛋白尿或者肾病综合征 发病时肾功能正常 肝病表现可从病毒携带者到不同程度肝损害 血清转氨酶水平正常或者轻度升高 100 200IU L 肝活检提示慢性活动性肝炎 部分有肝硬化 儿童病例多可自行缓解 10年缓解率可达80 六 诊断 1989年北京座谈会标准 血清HBV抗原阳性 罹患肾小球肾炎 并除外狼疮肾炎等继发性肾小球疾病 肾组织切片上找到HBV抗原 最基本诊断条件 若血清HBV抗原阳性 肾组织中HBV抗原阴性 最大可能为肾炎与HBV感染无关 但是血清中针对HBV抗原的抗体过多 肾组织切片上HBV抗原结合位点被饱和是可能出现假阴性 若肾组织HBV抗原阳性 血清中HBV抗原阴性 这是因为HBV感染后患者HBV抗原滴度时高时低 有时可转为阴性 并不与肾组织中HBV抗原的消长同步 若血清HBV抗原阳性 肾组织中HBV抗原阳性 需排除肾穿刺活检损伤肾组织小血管致标本污染引起的假阳性 七 治疗 a 干扰素核苷类似物胸腺肽免疫抑制剂非特异降低尿蛋白 a 干扰素 有效的抗病毒药物 抑制病毒复制疗效比较稳定 有效率30 50 作用机制是免疫调节和诱导细胞Jak STAT信号传导系统 激活靶基因 编码合成抗病毒蛋白并建立细胞抗病毒状态 适用于存在病毒复制的乙肝患者 失代偿性肝硬化和无症状HBV携带者不主张使用 a 干扰素 用法 未成年人3 5MU 次 3次 周 成人5MU 次 1次 日 肌注或皮下注射 至少使用个月 不良反应较多 发热 肌痛 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 骨髓移植 自身免疫病等 核苷类似物 拉米夫定 拉米夫定为最广泛使用的核苷类似物 主要通过干扰病毒聚合酶的产物来抑制HBV病毒复制 适应症比干扰素广 对失代偿期肝硬化及重型肝炎病毒复制活跃时也可使用 临床耐药性高 核苷类似物 拉米夫定 用法 0 11次 日 长期维持 目前不主张干扰素与拉米夫定联合应用 胸腺肽 生物应答调节剂 增强细胞功能 调节免疫 诱导T细胞分化成熟 增加IL 2 IFN a等细胞因子产生 增强B细胞的抗体应答 提高机体抗病毒免疫能力 抑制病毒复制 目前仅作辅助用药 用法1 6mg或900ug m2 2次 周 皮下注射 疗程6个月 免疫抑制剂 可能加快HBV复制 病情恶化 仅应用于肝脏损害较轻或HBV无明显复制者 对于存在病毒复制者联合应用抗病毒药物 不建议长期使用 可选用霉酚酸酯 他克莫司 雷公藤多苷 糖皮质激素的应用存在争议 免疫抑制剂联合抗病毒药物治疗乙肝相关肾病疗效及安全性有待进一步临床研究 非特异性降低蛋白尿治疗 ACEI ARB 他汀类 抗凝药物对于减少蛋白尿具有一定疗效 可联合与抗病毒药物和免疫抑制剂联合应用 治疗小结 流行区儿童患轻度乙肝相关肾病无需针对病因治疗 仅需支持治疗对肾功能进行性减退患者干扰素的效果仍不肯定 激素不能显著改善蛋白尿