套细胞淋巴瘤治疗思考

套细胞淋巴瘤诊治思考 欧洲最常见的淋巴瘤 美国约6 我国占B细胞淋巴瘤5 套细胞淋巴瘤 具有惰性和侵袭性NHL的最坏特征诊断时多为III IV期 易出现结外受侵传统化疗无法治愈 无病生存 总生存较短中位生存期2 5 3年 5年生存率 20 高剂量化疗加造血干细胞移植可提高完全缓解率和延长无事件生存期 NHL5年生存率分组 ChanJKC HematologicalOncol 2001 19 129 150 边缘带B细胞淋巴瘤 滤泡淋巴瘤 大细胞间变性淋巴瘤 总生存率约75 淋巴浆细胞淋巴瘤 B CLL SLL 结内边缘带淋巴瘤 总生存率约55 弥漫性大B细胞淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤 Burkitt样淋巴瘤 总生存率约45 套细胞淋巴瘤 T淋巴母细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤 总生存率 30 NHL分类的发展 临床医学 临床医学 形态学临床医学 形态学 形态学 免疫学结合免疫学 分子生物学Rappaport分类Lukes Collins分类REAL分类工作分类Kiel分类WHO分类 慢性淋巴细胞白血病 小淋巴细胞淋巴瘤前B淋巴细胞白血病脾边缘带淋巴瘤毛细胞白血病脾淋巴瘤 白血病 未分类 脾弥漫红髓小B细胞淋巴瘤毛细胞淋巴瘤 变异型淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症重链病 重链病 重链病 重链病 成熟B细胞 浆细胞骨髓瘤孤立性骨浆细胞瘤髓外浆细胞瘤结外粘膜相关淋巴组织边缘带淋巴瘤 MALT淋巴瘤 结内边缘带淋巴瘤儿童淋巴结边缘带淋巴瘤滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤 套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤 NOS富含T细胞 组织细胞的大B细胞淋巴瘤原发性中枢神经系统DLBCL原发性皮肤DLBCL 腿型老年EB病毒阳性DLBCL慢性炎症相关性DLBCL淋巴瘤样肉芽肿病原发性纵隔 胸腺 大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性大B细胞淋巴瘤浆母细胞淋巴瘤起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤原发性渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典型霍奇金病之间的不能分类的B细胞淋巴瘤 B细胞抗原阳性 CD19 CD20 CD79a PAX5 小细胞 慢性淋巴细胞白血病 小淋巴细胞淋巴瘤 CLL SLL 套细胞淋巴瘤 MCL 脾边缘区淋巴瘤 PMZL 毛细胞性白血病 HCL 淋巴浆细胞淋巴瘤 LPL 结外边缘区淋巴瘤 MALT淋巴瘤 淋巴结边缘区淋巴瘤 NMZL 滤泡性淋巴瘤 FL 套区型母细胞型弥漫型结节型 CD5 小B细胞 CD23 MCL D1 T 11 14 中等B细胞 CD5 D1 MCL母细胞变异性 大B细胞 CD5 D1 MCL母细胞变异性 套细胞淋巴瘤 大部分为小B细胞淋巴瘤 过去常被诊断为弥漫小裂细胞型 少数为中 大B细胞淋巴瘤 母细胞变异型 免疫组化 CD20 CD5 CyclinD1 或FISH检测t 11 14 CD43 CD23 CD10 若CD5 或CD23 应做CyclinD1染色或FISH检测t 11 14 内镜 结肠镜 诱导治疗方案高强度治疗R yperCVAD与HDMTX AracNORDIC R maxi CHOP与R 大剂量阿糖胞苷交替非高强度治疗苯达莫司汀 RCHOP R卡拉曲滨 REPOCH R改良 yperCVAD R维持治疗65岁以上的患者一线巩固治疗临床试验大剂量化疗联合自体干细胞解救二线治疗方案苯达莫司汀 R硼替佐米 RFC RFCMRFMR卡拉曲滨 雷利度胺PCRPEPC R西罗莫司酯化物沙利度胺 R大B的二线方案二线巩固方案大剂量化疗联合异基因干细胞解救 HBV再激活 慢性HBV感染患者合并肿瘤时 接受细胞毒性或免疫抑制剂治疗期间或紧随其后发生的HBV复制 HBVDNA升高10倍以上 并排除其他感染 恶性肿瘤HBV再激活机制 应用细胞毒药物及免疫抑制剂后抑制了控制HBV复制的免疫机制导致病毒在肝细胞内大量复制恶性肿瘤病情得到控制后 免疫功能逐渐恢复细胞毒性T淋巴细胞杀伤感染乙肝病毒的肝细胞大量肝细胞破坏 从而发生急性肝炎甚至暴发性肝炎 易引发HBV再激活的抗肿瘤药物大致可分为2类传统的细胞毒性药物 其中皮质类固醇和蒽环类药物与病毒再激活的相关性最为显著与抗B T细胞单克隆抗体治疗相关的生物制剂 抗病毒药物预防与治疗 30例HBV 淋巴瘤患者被随机分组 预防用药 化疗前1周服用拉米夫定 直至化疗后6周早期治疗 当 HBVDNA pl 1log时开始服用拉米夫定 直至化疗后6周治疗HBV病毒负荷升高与初级预防相比HBV再激活 8 53 vs0急性肝炎 7 47 vs0接受预防治疗组患者的肿瘤临床结果也获得改善 LauGKetalGastro2003 SlideCourtesyofEmmyLudwigMillerMD 预防用药与早期治疗的HBV DNA比较 Lau 2003 p 0 001 Lau 2003 p 0 002 预防用药与早期治疗ALT比较 我院2005年前确诊B细胞NHL并应用R CHOP或R EPOCH方案治疗的38例病人 其中HBV阳性者7例 占18 4 治疗后重度肝功损害5例 死亡3例 2005年 慢性乙型肝炎防治指南 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病而接受化疗 免疫抑制剂 特别是肾上腺糖皮质激素 治疗的HBsAg阳性者 即使HBVDNA阴性和ALT正常 也应在治疗前1周开始服用拉米夫定 每日100mg化疗和免疫抑制剂治疗停止后 应根据患者病情决定拉米夫定停药时间对拉米夫定耐药者 可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 酸 类似物 核苷 酸 类似物停用后可出现复发 甚至病情恶化 应十分注意 HBsAg阴性HBcAb阳性患者乙肝病毒激活 HBsAg阴性HBcAb阳性表明既往感染过乙肝 也可见于接种过乙肝疫苗基础研究发现血液中已清除了乙肝表面抗原 但在肝细胞和外周血单核细胞中会长期存在少量病毒复制已有一些病例报告HBsAg阴性HBcAb阳性NHL患者接受化学免疫治疗后发生乙肝病毒再激活 甚至发生暴发性肝炎而死亡 一项回顾性研究 104例CD20阳性弥漫大B淋巴瘤 其中46例HBsAg阴性HBcAb阳性25例接受CHOP化疗 无发生乙肝病毒再激活21例接受R CHOP化疗 5例发生乙肝病毒再激活 发生率24 其中1例发生肝功能衰竭不良预后因素 男性 HBsAb阴性 利妥昔单抗结论 建议HBsAg阴性HBcAb阳性患者应密切监测至免疫化疗结束后6个月或预防性应用抗病毒治疗 JClinOncol2009 27 605 601 NHL接受化疗或免疫抑制治疗前乙肝筛查 所有患者应行乙肝两对半检查HBsAg HBeAg HBcAb阳性 应查HBVDNA 利妥昔单抗与病毒再激活所有接受利妥昔单抗治疗患者均应进行乙肝表面抗原和核心抗体检测 1 任一筛查试验阳性的患者应进行乙肝病毒载量的PCR定量检测 2 在乙肝病毒高发地区或发病率尚不明确地区 推荐所有接受免疫治疗 化疗 免疫化疗的患者进行乙肝相关检测所有乙肝表面抗原或核心抗体阳性的患者推荐在抗肿瘤治疗同时进行经验性抗病毒治疗 1 治疗期间应每月进行一次对乙肝病毒载量进行PCR检测 治疗结束后每3月一次若病毒载量持续检测不出 可考虑改为预防性治疗若病毒载量未能下降 建议咨询肝病医生 2 抗肿瘤治疗结束后 乙肝预防性治疗应至少维持6个月乙肝病毒仍处于激活状态患者 治疗持续时间应咨询肝病医生 抗病毒药物选择 拉米夫定长期应用存在病毒耐药突变问题文献报道拉米夫定治疗乙肝1年 32 发生病毒耐药突变预防性用药还可考虑新一代抗病毒药 如阿德福韦酯 恩替卡韦等新一代抗病毒药尚无预防乙肝病毒再激活的临床证据 核苷 酸 类似物所致常见线粒体疾病 肾小管病 主要见于阿德福韦酯和替诺福韦 与药物剂量相关肌病 见于替比夫定 亦有拉米夫定个案报告 常表现为肌痛 肌无力 肌酸激酶升高超过5倍 此时应停药 多数可恢复 若继续使用 可发生横纹肌溶解综合症 剧烈肌痛 肌肉压痛 肌肉肿胀 肌无力 血清CK超过10倍 尿肌红蛋白 1mg L 常并发乳酸酸中毒和急性肾衰 周围神经病 主要见于替比夫定与干扰素联合治疗 亦有见于恩替卡韦引起的个案报告乳酸酸中毒 见于个案报告 小结 套细胞淋巴瘤是一种小B细胞淋巴瘤 少数母细胞变异型为中 大B细胞免疫组化 CD20 CD5 D1 CD23 CD10 染色体t 11 14 异常常见目前认为此病表现为惰性淋巴瘤的治疗反应 侵袭性淋巴瘤病程 且为不可 治愈 抗肿瘤治疗需根据患者具体情况 如年龄 分期 一般情况 疾病发展速度 并发症 经济情况等进行个体化治疗 接受化疗或免疫化疗或免疫抑制治疗