药理学—肾上腺皮质激素类药物

第三十五章 肾上腺皮质激素类药物目 的 要 求 掌握：糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症 熟悉：糖皮质激素的作用机制、给药方法 了解：糖皮质激素的构效关系、体内过程概述 1.肾上腺皮质激素：是由肾上腺皮质所分泌的甾体类化合物。 2.分类： 糖皮质激素 特点：糖、脂肪、蛋白质代谢下丘脑 盐皮质激素 特点：水、盐代谢 性激素 +3、分泌与调节 应激 昼夜节律性分泌 CRH垂体前叶正反馈 负反馈 肾上腺皮质 ACTH4、化学结构与构效关系 皮质醇基本化学结构为类固醇 （甾核） C4-5双健 C3酮基 C20羰基第一节 糖皮质激素（glucocorticoids GC）体内过程 1.口服、注射均可吸收 2.可分布全身 3.肝脏代谢，肾脏排泄 可的松 肝脏 氢化可的松 泼尼松 肝脏 泼尼松龙 注意：？分类1.短效类： 氢化可的松 t1/21.5h 抗炎比值为1.02.中效类： 曲安西龙 t1/23.3h 抗炎比值为5.03.长效类： 地塞米松 t1/25h 抗炎比值为30 药理作用及机制一、对代谢的影响： 1.糖代谢：血糖、尿糖 2.蛋白质代谢：分解、合成（负氮平衡） 3.脂肪代谢：向心性肥胖 4.水、电解质代谢：拮抗抗利尿激素作用，减少肾小管重吸收。利尿二、抗炎：（一）特点： 1.对各种炎症有效 2.炎症各阶段有效 炎症初期 炎症后期 2.对各种病原体无效 3.防御机能，感染扩散（二）抗炎机制：基因效应 G+GR复合物进入 C核 G- GR+GRE mRNA影响Pr合成 产生特定生物效应 非经典作用原理快速效应 非基因组效应：快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 1）与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 2）非基因的生化效应 改变细胞膜离子通透性氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生） 3）细胞外受体的受体外成分介导的信号通路1. 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响：2.对细胞因子及粘附分子的影响：3.对炎细胞凋亡的影响：4.非基因组效应三、免疫抑制与抗过敏1. 抑制免疫功能： （-）巨噬C对抗原的处理 （-）淋巴C的增殖与分化 （-）淋巴因子的产生过程 （-）致敏T淋巴C诱发的单核、巨噬C的聚集 机制： 诱导淋巴细胞DNA的降解 影响淋巴细胞的物质代谢 诱导淋巴细胞的凋亡 抑制核转录因子NF-B的活性 注意：？ 机体的防御功能 机体的监视功能 机体的稳定功能 2. 抑制过敏介质的释放： （-）肥大细胞释放组胺、缓激肽等过敏介质四、抗休克作用： 常用于严重休克，尤其是感染中毒性休克治疗机理： 1.抑制某些炎性因子的产生 2.稳定溶酶体膜 3.扩张痉挛的血管和兴奋心脏 4.提高机体对细菌内毒素的耐受力注意：不能中和毒素；内毒素对机体的损害五、其他作用 1、允许作用（permissive action） GCs对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。 如：儿茶酚胺、胰高血糖素 2.退热作用： 机制： 抑制体温调节中枢对致热原的反应 稳定溶酶体膜，内热原释放 注意？ 3.血液与造血系统的影响： 四多：WBC、RBC、 PC、 Hb 二少：淋巴细胞、嗜酸性粒细胞 一短：凝血时间4.中枢神经系统： 中枢兴奋性提高欣快、激动、失眠、精神失常5.骨骼：骨质疏松 机制： 抑制骨细胞活力骨胶原合成分解骨质形成障碍 6. 心血管系统的影响： 增强血管对其他活性物质的反应性 增加血管壁肾上腺素受体表达 7. 消化系统的影响： 胃酸、胃蛋白酶、食欲 临床应用一、严重感染或炎症： 1. 严重急性感染 中毒性感染或伴休克 重症肺部感染（如SARS） 渗出为主的结核病急性期 注意： 合用足量有效的抗菌药物 病毒感染一般不用 常采用大剂量突击疗法 2. 防止炎症后遗症 脑膜炎、脑炎、心包炎 眼科疾病如虹膜炎、角膜炎等非特异性眼炎二、免疫相关疾病： 自身免疫性疾病 多发性皮肌炎，首选药。 过敏性疾病 器官移植排斥反应三、抗休克原则： 综合性治疗的同时早期应用 感染中毒性休克，注意加有效的抗菌药 过敏性休克为次选 心源性治疗休克与对因治疗相结合 低血容量性休克要输血、输液后效果不佳时应用四、血液病： 急淋、再障、粒细胞、PC五、局部应用： 皮疹、湿疹、牛皮癣六、替代疗法： 急、慢性肾上腺皮质功能减退症 脑垂体前叶功能减退 肾上腺次全切术后不良反应（一）长期大量使用引起 1.医源性肾上腺皮质功能亢进症： 原因 表现 处理 2. 诱发或加重感染： 体内潜在病灶扩散 3. 消化系统并发症： 诱发加重溃疡、胰腺炎等 4.心血管系统并发症：高血压、动粥等 5.骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延迟 6.糖尿病：类固醇性糖尿病（对降糖药敏感性差） 7.其他：癫痫、精神失常等（二）停药反应： 1. 医源性肾上腺皮质功能不全： 原因 长期大剂量使用GS反馈性地抑制垂体肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致 表现 恶心、呕吐、乏力、低血压、休克 处理 缓慢停药，连续应用ACTH7天 2.反跳现象： 长期用药，病人对激素产生依赖性或病情尚未控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化 处理 加大剂量再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量、停药。 注意？禁忌症1.肾上腺皮质功能亢进症2.抗菌药无效的感染3.消化性溃疡、角膜溃疡4.严重高血压、糖尿病、精神病、癫痫5.手术、创伤、骨折的修复期6.孕妇用法及疗程1.大剂量突击疗法 2.一般剂量长期疗法 目前维持量用法有两种依据： 昼夜节律性分泌每日晨给药法： 每晨7-8时1次给药隔日晨给药法： 每隔一日，早晨7-8时给药1次意义：？3.小剂量替代疗法： 用于急、慢性肾上腺皮质功能不全症、垂体前叶功能减退、肾上腺次全切除术后用途1.严重感染2.自身免疫 性疾病3.休克4.血液病5.局部应用6.替代疗法1.代谢2.抗炎3.抗免疫 抗过敏4.抗休克5.其他禁忌症不良反应小 结作用1.皮质功能2.不能控制感染3.高、溃、糖、 精、癫、手、 创、骨、孕妇1.皮质功能2.诱发