呼吸病学临床研究进展.doc

此文档收集于网络，如有侵权，请联系网站删除呼吸病学2008年临床研究进展哮喘 支气管哮喘的病因学首都医科大学附属北京朝阳医院北京呼吸疾病研究所 黄克武 代华平 王辰首都医科大学附属北京朝阳医院黄克武、代华平、王辰教授分慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、呼吸道感染、肺血栓栓塞症和肺动脉高压、间质性肺疾病、呼吸支持技术6个专题总结了2008年呼吸病学临床研究进展。本报将分三期连续刊出，敬请关注。呼吸病学2008年临床研究进展 哮喘易感基因 研究显示染色体17q21片段差异与哮喘发病风险有关。布齐冈（Bouzigon）等检测了372个家庭1511名成员17q21区域36个单核苷酸多态性（SNP），并根据哮喘发病年龄和早年暴露于烟雾环境因素检测其遗传异质性。结果表明，11个SNP与哮喘显著相关（P0.01），其中3个(rs8069176、rs2305480和rs4795400)呈强相关。4个SNP与早发型哮喘（发病年龄4岁）相关性极高，而与晚发型哮喘无相关性。在仅早年暴露于烟雾环境者中，有6个SNP与早发型哮喘发生显著相关。暴露于烟雾环境时，相关性最强的SNP(rs8069176)为GG纯合子，风险因子为2.9新英格兰医学杂志（N Engl J Med） 2008，359(19):1985。甲壳酶样蛋白YKL-40与炎症和组织重构相关。卡罗尔（Carole）等发现哮喘患者血清YKL-40水平升高，升高水平与哮喘严重度、上皮下基底膜厚度和肺功能相关。研究者推测影响YKL-40水平的SNP CHI3L1可能是哮喘、支气管高反应性和肺功能受限的易感基因，循环YKL-40水平升高可作为哮喘生物学标志物N Engl J Med 2008，358(16):1682。哮喘预测因素 一项为期8.8年、在14国29个中心进行的纵向群体研究表明，过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎和过敏症患者罹患哮喘的相对危险度分别为3.52、2.71和1.63，提示鼻炎（即使无过敏表现）是成年起病哮喘的强预测因素柳叶刀(Lancet) 2008，372(9643):1049。哮喘控制与管理 气道炎症标志物FeNO在哮喘管理中的作用尚无定论。2008年美国国立医学图书馆收录了20余篇相关临床研究文章，其中一项随机双盲平行组对照研究纳入美国10个中心780例1220岁、生活于内城的哮喘患者。该研究对比了根据国家哮喘教育和预防计划（NAEPP）指南治疗或根据FeNO调整治疗的差异。结果显示，在46周疗程中，两组患者平均有哮喘症状天数、哮喘急性加重次数、其他症状、肺功能指标、不良事件发生率无明显差异，FeNO监测组患者接受了更大剂量吸入性皮质类固醇（ICS）。这表明常规哮喘管理方案能很好控制大多数患者的症状，增加FeNO作为哮喘控制指标会导致使用更大剂量ICS，对控制症状性哮喘并无明显益处 Lancet 2008，372(9643):1065。支气管哮喘的治疗学 ICS与2受体激动剂 将ICS作为早期哮喘常规治疗（START）研究对7241例轻度持续哮喘患者随访5年。结果显示，早期吸入布地奈德可明显提高哮喘控制水平、减少额外哮喘用药过敏症与临床免疫学杂志（J Allergy Clin Immunol）2008，121(5):1167。贝特曼（Bateman）等对1982年至2007年9月发表的随机对照研究进行了荟萃分析，指出与单用ICS相比，ICS联合沙美特罗可降低哮喘重度急性发作风险，但不影响哮喘相关住院率，也不增加哮喘相关死亡率和插管率内科学年鉴（Ann Intern Med）2008，149(1):33。口服抗真菌药物 FAST研究纳入58例真菌致敏性严重哮喘（SAFS）患者。患者基线哮喘生活质量问卷（AQLQ）平均评分为4.13，口服伊曲康唑（200 mg，bid）或安慰剂32周。32周后治疗组患者AQLQ评分显著高于安慰剂组（+0.85对-0.01）。鼻炎评分（-0.43对+0.17）、晨间峰流量、血浆总IgE（-51 IU/ml对+30 IU/ml）等指标也提示治疗组患者病情显著改善。该研究表明口服抗真菌治疗对SAFS有效，约60%的患者生活质量有较大改善美国呼吸与重症医学杂志（Am J Respir Crit Care Med） 2009，179(1):11。达克株单抗 布塞（Busse）等在115例中重度持续哮喘患者中研究了达克株单抗（人源化抗活化淋巴细胞CD25单抗）的疗效和安全性。ICS依赖患者改用固定剂量醋酸奈德去炎松（TAA）12周，并随机使用达克株单抗（负荷量2 mg/kg，继以1 mg/kg每周2次）或安慰剂，1220周将TAA渐减量。研究显示达克株单抗组患者一秒钟用力呼气容积（FEV1）增加、白日哮喘症状减轻、使用短效吸入2受体激动剂减少、哮喘无加重时间延长。两组不良事件发生率相当，但达克株单抗组患者不良反应较重Am J Respir Crit Care Med 2008 ，178(10):1002。2008版GOLD更新要点2008年全球慢性阻塞性肺疾病创议（GOLD）主要在以下方面进行了更新。在稳定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）处理方面，GOLD仍强调支气管扩张剂是缓解症状的关键。中重度患者联合吸入2受体激动剂与异丙托溴铵可增加FEV1及FEV1%，而长效抗胆碱能药物能改善患者肺康复时的运动能力。单独使用长效抗胆碱能药物噻托溴铵可减少COPD急性加重（AECOPD）次数，与ICS联合长效2受体激动剂（LABA）疗效相当，但接受后一治疗的患者死亡率显著低于单独使用噻托溴铵者。基于中国22家研究中心参与的多中心、随机双盲、安慰剂对照平行试验羧甲司坦治疗COPD临床研究Lancet 2008，371(9629):2013的结果，2008年GOLD首次提出，在稳定期COPD治疗过程中使用羧甲司坦能减少未使用ICS患者的AECOPD次数，使以羧甲司坦为代表的祛痰药物在COPD治疗中的地位获重新认识。噻托嗅铵对COPD维持治疗有重要作用探索噻托溴铵对肺功能的潜在长期疗效研究(UPLIFT)是迄今规模最大的COPD临床研究之一。该研究纳入5993例中重度COPD患者，为期4年。研究证实，噻托溴铵能显著推迟患者首次急性加重的发生时间，减少每年加重次数，降低急性加重导致患者住院的风险和治疗期间死亡的风险。圣乔治呼吸问卷（SGRQ）显示，噻托溴铵能显著、持续提高患者的健康相关生活质量。另外，噻托溴铵能显著降低呼吸道和心脏合并症发生率，具有良好的安全性N Engl J Med 2008，359(15):1543。茶碱可增强皮质类固醇抗炎作用在2008年欧洲呼吸学会（ERS）年会上，西班牙科西奥（Cosio）报告了茶碱改善COPD症状的作用机制。该研究对36例因AECOPD住院的患者随机在标准化治疗基础上加或不加缓释茶碱(100 mg bid)。在患者入院时和出院后3个月检测肺功能、呼出气一氧化氮(FeNO)、总抗氧化能力（TAS）、血清和痰液炎症因子、血单核细胞与痰液巨噬细胞核因子B（NF-KB）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性。结果显示，茶碱组患者在稳定期内白介素（IL）-8 和IL-6水平进一步下降，痰液巨噬细胞HDAC活化显著。该研究提示茶碱可通过增加肺HDAC活性，增强皮质类固醇抗炎作用。抑郁可增加AECOPD风险一项由中国和加拿大合作完成的多中心前瞻性队列研究探索了抑郁与AECOPD的关系。研究对491例稳定期COPD患者随访12个月，使用焦虑抑郁量表来评估患者在病情急性加重期的心理状态。结果显示，抑郁状态不仅增加了AECOPD风险，也与AECOPD严重程度及住院事件的发生相关Am J Respir Crit Care Med 2008，178(9):913。呼吸病学2008年临床研究进展（二）首都医科大学附属北京朝阳医院北京呼吸疾病研究所 黄克武 代华平 王辰呼吸道感染结核及非典型分枝杆菌肺炎的诊疗日本学者研究了QFT-2G试剂盒对老年和青年肺结核患者的诊断价值。结果表明，在30例老年活动性结核病患者中，结核菌素皮试（TST）阳性率仅为27%，而QFT-2G检测阳性率可达77%。在100例年轻患者中，TST和QFT-2G阳性率分别为70和87%。TST诊断老年结核病例易出现假阴性，而QFT-2G可弥补此不足胸（Chest） 2008，133(5):1196。体外研究提示利奈唑胺有抗结核分枝杆菌活性。但一项治疗涂阳肺结核的前瞻性随机对照研究表明，与异烟肼（300 mg，qd）相比，利奈唑胺（600 mg，qd或bid）在用药2天内对迅速扩增的结核菌有一定效果，但延长至7天几乎无杀菌活性，提示利奈唑胺可能不适于治疗肺结核美国呼吸与重症医学杂志（Am J Respir Crit Care Med） 2008，178(11):1180。一项纳入3007例肺结核患者的研究发现，异烟肼利福平治疗的患者肝损害发生率为0.8%，加吡嗪酰胺后该比例增至2.8%，提示联合吡嗪酰胺可增加肝损害发生风险Am J Respir Crit Care Med 2008，177(12):1391。R207910是一种抗结核新药，体外研究表明其抗菌活性强于利福喷丁。与目前利福平异烟肼吡嗪酰胺每周5次方案相比，R207910利福喷丁吡嗪酰胺每周1次的抗结核效果更好。在结核菌耐药率逐渐增加的情况下，R207910是一种值得期待的新药Am J Respir Crit Care Med，2009，179(1):75。另一项研究表明，非结核分枝杆菌（NTM）肺部感染发病率有逐年升高趋势。临床表现为三种形式： 老年男性吸烟COPD患者表现类似肺结核； 无吸烟史的中老年女性表现为干咳，结节性细支气管炎； 环境暴露后过敏性肺泡炎。诊断NTM肺部感染需借助胸部CT和病原微生物检查。治疗要兼顾致病菌种类、感染类型和患者基本情况。对内科治疗无效的孤立病灶可考虑手术切除。有时病变发展非常缓慢、经药物治疗不吸收，可停药后密切观察。病毒性肺炎发病率与病因学新西兰一项研究表明，成人病毒性肺炎并不少见。在304例成人CAP患者中，29%患病毒性肺炎，其中鼻病毒和A型流感病毒最常见。49例（16%）患者为两种以上病原体的混合感染，其中45例是细菌与病毒混合感染。鼻病毒和肺炎链球菌混合感染患者病情较重胸腔（Thorax） 2008，63(1):42。一项对193例成人CAP住院患者的研究提示，患者平均年龄为71岁，其中重症肺炎占47%。在病原明确的患者中，29例（15%）为病毒感染，其中最多见的是流感病毒 (n=7)、人偏肺病毒（n=7）和呼吸道合胞病毒（n=5），其他还有鼻病毒、副流感病毒、冠状病毒和腺病毒等。病毒性与细菌性肺炎临床表现差别不大，但病毒性肺炎患者年龄更大、基础病更多、体质更虚弱Chest 2008，134(6):1141。肺炎治疗与患者预后社区获得性肺炎（CAP）研究表明，与普通住院的CAP患者相比，ICU中CAP患者男性更多见，合并充血性心力衰竭和COPD的比例更高，总住院时间显著延长、30天和90天病死率显著升高。基线皮质类固醇水平可用于评价ICU中重症CAP患者的预后，且似乎优于CURB-65（神志障碍、尿肌酐升高、呼吸频率和血压评分系统）、APACHE（急性生理和慢性健康评价）和SOFA（连续器官衰竭评估）。死亡患者基线皮质类固醇水平显著高于生存者Chest 2008，134(5):947。研究表明，在住院CAP患者中治疗失败者占13%，最常见的原因是严重脓毒症、急性心肌梗死和进展性肺炎Chest 2008，134(5):955。住院CAP患者治疗第1天和第3天C反应蛋白（CRP）、白介素(IL)-6、降钙素原（PCT）水平居高不下是预后不良的指标。重症CAP患者在住院48小时内肺病灶进展是预后不良的独立危险因素，而合并菌血症并不增加病死率Thorax 2008，63(5):447。另一项发表于胸腔的研究表明，85岁以上人群CAP发生率为94例/1000人-年。吸烟、COPD、严重认知障碍、卒中史、口服泼尼松、生活不能自理是发生CAP的独立危险因素，其中吸烟危害最大，能使肺炎发生风险增加32%。医疗机构相关性肺炎（HCAP）研究表明，经验性抗生素选择不当是HCAP患者预后不良的独立危险因素，特别对于不伴菌血症的患者。如果起始抗生素选择不当，即使后期升阶梯治疗，仍不能改善患者预后Chest 2008，134(5):963。呼吸机相关性肺炎（VAP）研究提示，对接受心脏大手术的患者，持续声门下吸引（CASS)可预防VAP的发生，还可缩短住ICU和住院时间，减少住院期间抗生素使用量，降低重复气管插管率和住院死亡率Chest 2008，134(5):938。 间质性肺疾病特发性NSIP是独立疾病2002年，美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）共同发表了特发性间质性肺炎（IIP）分类国际共识，其中对非特异性间质性肺炎（NSIP）的定义并不明确。2008年，ATS组织相关专家收集了已发表的305例特发性非特异性间质性肺炎（iNSIP）报告，对其中资料完整的193例进行临床病理影像诊断，确认iNSIP 67例（确诊iNSIP： 17例；很可能为iNSIP： 50例）。这67例患者的特点为：平均发病年龄为52岁，67%是女性，69%从不吸烟，46%是亚洲人；最常见的症状是呼吸困难（96%）和咳嗽（87%）；肺功能主要表现为限制性通气功能障碍（79%）；胸部高分辨率CT显示病变主要分布于下肺者占92%，肺外周者占46%，弥漫分布者占47%，呈网格改变者占87%，82%的患者伴有牵拉性支气管扩张，77%的患者伴有肺容积减小；组织病理学主要显示均一性肺泡间隔增厚，伴不同程度细胞渗出和纤维化；患者预后较好，5年生存率达82.3%。上述特点不同于其他IIP或间质性肺疾病，因此ATS明确指出iNSIP是一个独立的疾病Am J Respir Crit Care Med 2008，177(12):1338。目前研究不支持依那西普治疗IPF依那西普（Etanercept）是一种重组可溶性人肿瘤坏死因子（TNF）受体。动物实验证明，TNF拮抗剂能显著抑制肺炎症和纤维化。一项关于依那西普治疗特发性肺纤维化（IPF）疗效和安全性的临床试验结果于2008年发表。这是一项为期48周的多中心随机双盲安慰剂对照期研究，主要终点为在研究结束时，用力肺活量（FVC）占预计值百分比、肺一氧化碳弥散量（DLco）占预计值百分比、安静状态下肺泡动脉氧分压差P（A-a）O2三个指标较基线值的变化量。共有65例患者完成研究，分别随机接受依那西普（皮下注射25 mg每周2次）或安慰剂治疗。结果显示，依那西普组与安慰剂组相比，三个主要终点指标均无显著性差异。TNF拮抗剂对IPF的疗效有待扩大样本量进一步证实Am J Respir Crit Care Med 2008，178(9):948。目前除肺移植外，尚无有效方法治疗肺纤维化，开发新的治疗手段是该领域的热点之一。我国的IPF相关临床研究 20062008年，北京协和医院朱元珏教授组织我国6家医院首次设计并完成了关于吡非尼酮治疗IPF的多中心随机对照a期临床试验，于2008年中华医学会呼吸病学分会年会上公布了结果。 接受吡非尼酮治疗12个月的IPF患者，其DLco和血氧饱和度的下降有一定延缓趋势，但死亡率和急性加重事件无明显变化。未出现药物相关严重不良事件。该研究进一步证实吡非尼酮是一种较安全的治疗IPF药物，但需作进一步研究。2008年，中国5家研究单位首次参加酪氨酸激酶抑制剂BIBF1120治疗IPF的国际多中心期临床试验，该研究目前正在进行。（本文一见3月5日A9）呼吸病学2008年临床研究进展（三）首都医科大学附属北京朝阳医院北京呼吸疾病研究所 黄克武 代华平 王辰 呼吸支持技术人机同步 从吸气肌开始收缩至气道内产生流量变化之间的时间延迟，是造成人机对抗的主要原因之一。实现最佳人机同步是改善机械通气效果的关键环节之一。 1999年，辛德比（Sinderby）等首次提出在呼衰患者中利用膈肌电活动触发呼吸机的通气模式（NAVA），并证实其比压力和流量触发更敏感，且不需克服气道阻力和内源性呼气末正压（PEEP）。 近期研究证实，与传统压力支持通气模式相比，NAVA可明显改善人机协调性，降低呼吸肌工作负荷。 由于膈肌电活动除与呼吸运动有关外，还受心电信号下传影响，因此对触发灵敏度的调节还需进一步摸索。NAVA 的研究尚处于起步阶段。 机械通气对膈肌功能的影响 研究证实，控制通气条件下，机械通气时间越长，膈肌收缩力下降越严重，且此改变与膈神经及神经肌肉传导无关, 即所谓呼吸机所致膈肌功能障碍（VIDD)。 动物实验表明，控制通气模式下机械通气通过激活膈肌氧化应激反应加速膈肌蛋白分解，导致膈肌收缩功能降低。 2008年，一项设计巧妙的临床研究以确凿证据表明，机械通气可导致膈肌适应性失调，膈肌收缩无力。 肺保护性通气策略 如何界定理想的PEEP水平是目前保护性通气策略争论的焦点。近期，梅卡（Mercat）等对37个ICU内需机械通气的急性肺损伤（ALI）/成人呼吸窘迫综合征（ARDS）患者进行了研究。 767例患者在小潮气量通气（6 ml/kg）基础上，随机接受低PEEP（59 cm H2O）或高PEEP（增加PEEP，同时将平台压限制在2830 cmH2O）。结果显示，与低PEEP组比较，高PEEP组患者的28天死亡率虽未降低，但脱机时间较长，脏器功能衰竭发生较少。这与肺泡复张数量增加后肺顺应性提高、氧合改善和辅助用药减少直接相关。高PEEP组患者气压伤发生率并未增加。 本研究最大特点在于,采用小潮气量通气的同时，参考平台压确定PEEP水平，与既往主要参照P-V曲线低位拐点对应压力选择PEEP水平不同，这可能是患者气压伤发生率并未增加的主要原因美国医学会杂志（JAMA） 2008，299(6):646。 几乎同时，莫琳（Maureen）等在加拿大、澳大利亚和沙特阿拉伯开展类似研究，得到相似结论。 无创正压通气 中华医学会呼吸病学分会临床呼吸生理及ICU学组于2002年编写了无创正压通气临床应用中的几点建议。2008年，专家对其进行了修订，增加了新内容，并形成“专家共识”。 本共识分两部分，分别对无创正压通气（NPPV）的选择（应用指征和禁忌证）和具体应用（NPPV实施及相关问题）进行了系统阐述，为临床医师提供了更规范的指导。 肺血栓栓塞症和肺动脉高压 ACCP抗栓溶栓指南更新 2008年版美国胸科医师学会(ACCP)抗栓溶栓指南指出，预防静脉血栓栓塞症(VTE)以用抗凝药物为主，强调根据不同危险因素采取不同强度的预防措施。对确诊患者，推荐以下初始治疗方案（A级证据）：皮下注射低分子量肝素、静脉注射普通肝素、监测条件下皮下注射普通肝素、固定剂量皮下注射普通肝素或皮下注射磺达肝癸钠。 2008年ACCP及欧洲心脏病学会(ESC)指南建议对所有肺血栓栓塞症(PTE)患者迅速行危险分层，制定处理策略。ESC指南建议，根据影响患者预后的主要指标如低血压或休克、右室扩大或运动异常、脑钠肽及肌钙蛋白水平等将急性肺栓塞患者分为高、中、低危组，对无禁忌证高危患者行溶栓治疗，推荐短程给药（如2小时滴注）溶栓方案。 肺动脉高压治疗规范更新 第4次全球肺动脉高压（PAH）会议修订了肺动脉压阈值，更新了PAH治疗规范。 正常人肺动脉压上限为20 mmHg，2125 mmHg为临界高限，高于25 mmHg为显性PAH。相应的超声心动图三尖瓣反流速率阈值：2.8 m/s 为显性PAH。对特发性PAH患者及其亲属应行骨形成蛋白受体(BMPR)-基因检测。 新治疗规范指出，对WHO功能分级为级的PAH患者，推荐靶向药物为内皮素受体拮抗剂如波生坦和5型磷酸二酯酶抑制剂如西地那非。对接受靶向治疗的患者，应随访以确保达到治疗目标。如果单药疗效不理想，建议联合治疗内皮素受体拮抗剂和（或）5型磷酸二酯酶抑制剂和（或）前列环素类药物。 静脉血栓栓塞症预防研究 新英格兰医学杂志（N Engl J Med）发表了两项多中心随机双盲研究，提示利伐沙班（口服Xa因子抑制剂）预防膝、髋关节置换术后VTE较依诺肝素更有效，出血并发症无显著差异。 4541例髋关节置换术患者随机应用利伐沙班(10 mg，qd)或依诺肝素（40 m