抗生素在肺部感染性疾病应用

抗生素在肺部感染的应用 前言 肺部感染是一常见病 多发病 占感染性疾病的首位 是导致死亡的第四大疾病 病原菌变化和细菌耐药发展已成为肺部细菌感染治疗的焦点 如何合理正确的使用抗生素 使之充分发挥效能 同时避免细菌耐药发生 给临床医师应用抗生素提出了一道难题 肺部感染常见病原菌 革兰氏阳性球菌 肺炎链球菌 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 甲型溶血性链球菌 粪肠球菌 类粪肠球菌 革兰氏阴性球菌 卡他莫拉菌 肺部感染常见病原菌 革兰氏阴性杆菌 肺炎克雷伯杆菌 流感嗜血杆菌 大肠杆菌 铜绿假单胞菌 枸橼酸杆菌属 阴沟肠杆菌 坂琦肠杆菌 沙门氏菌属 变形杆菌属 摩根菌属 耶尔森菌属 不动杆菌属 黄单胞菌属 军团菌 致病机制 细菌主要通过其本身的侵袭作用及释放外毒素 内毒素发挥致病作用 在院外感染的肺炎中 尽管仍以肺炎球菌为主 40 金黄色葡萄球菌 流感嗜血杆菌 军团菌在不断上升 而在院内获得性感染中 革兰氏阴性杆菌 绿脓杆菌 肺炎克雷伯杆菌 不动杆菌 变形杆菌 枸橼酸杆菌属为主 但金黄色葡萄球菌 特别是MRSA在外科 内科ICU的感染率逐年上升 细菌产生耐药的机制 细菌细胞壁通透性下降细菌细胞上抗生素靶位改变产生各种水解酶或修饰酶以水解或修饰抗生素 细菌细胞壁通透性下降 细胞膜上缺少细胞色素的电子通道外膜蛋白通道发生改变在酶的作用下 胞浆间隙中抗生素发生改变排泄力提高 又称反泵现象 细菌细胞上抗生素靶位改变 受抗生素攻击的靶蛋白发生改变是细菌抵抗抗生素的一种机制 产生水解酶或修饰酶 染色体基因突变 静息的染色体基因经诱导而高浓度表达 质粒通过结合 转导 转化三种方式在细菌之间交换遗传物质 转座子基因可随意进出于质粒和染色体 灭活酶或钝化酶产生 内酰胺酶 lactamase 见表1 氯霉素乙酰转移酶氨基糖甙类钝化酶 见表2 超广谱酶 extendedspectrum Laclamases ESBLS 质粒介导的 内酰胺酶 Ampc酶 金属酶 内酰胺酶的分类 表1 主要氨基糖苷类钝化酶的种类及作用底物 表2 抗生素的作用机理 干扰细菌细胞壁的合成损伤细菌细胞膜影响细菌蛋白质的合成抑制细菌核酸的合成抑制细菌叶酸代谢 呼吸系统感染常用抗生素 内酰胺类 青霉素 头孢菌素等氨基糖甙类大环内脂类林可霉素多粘菌素类多肽类抗生素喹诺酮类 内酰胺类 内酰酶通过与PBPs相结合 发挥作用 属于繁殖期杀菌剂 主要包括 青霉素类头孢菌素类其他 内酰胺类抗生素 青霉素类 青霉素 对革兰氏阳性与革兰氏阴性菌 厌氧菌具有强大的抗菌作用 但对 内酰胺酶不稳定 青霉素类 青霉素V 耐酸 口服吸收好 抗菌谱与青霉素相同 抗菌作用较差 青霉素类 耐酶青霉素 包括苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林 均对 内酰胺酶稳定 对产酶金葡菌有强大的抗菌作用 对革兰氏阴性菌无效 青霉素类 氨基青霉素主要有氨苄西林和阿莫西林 对肠球菌活性突出 抗菌谱广 大肠杆菌 沙门菌属 志贺菌属 流感杆菌 变形杆菌敏感 对绿脓杆菌耐药 青霉素类 抗绿脓杆菌青霉素包括哌拉西林 羟苄西林 替卡西林 美洛西林 阿洛西林 抗菌谱广 对绿脓杆菌等多数革兰阴性杆菌有效 对各种厌氧菌和部分脆弱杆菌有效 青霉素类 抗革兰氏阴性杆菌青霉素包括替莫西林和美洛林西 抗菌谱窄 对大肠杆菌 变形杆菌 肺炎杆菌 枸椽酸杆菌有效 对绿脓杆菌 肠球菌耐药 头孢菌素类 一代头孢 包括头孢氨苄 头孢唑啉 头孢拉啶 主要用于耐青霉素金葡萄 大肠杆菌 流感杆菌 变形杆菌等 头孢菌素类 二代头孢 包括头孢呋辛 头孢替安 头孢孟多 头孢克洛 抗菌谱较一代头孢菌素为广 头孢菌素类 三代头孢 对 内酰胺酶更加稳定 抗菌谱更广 对肠杆菌属和绿脓杆菌更加有效 三代头孢 头孢噻肟对肠杆菌属作用强 头孢曲松对肠杆菌属作用强 头孢他啶对 内酰胺酶稳定 对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性杆菌有效 头孢哌酮对绿脓杆菌具有良好的效果 其他 内酰胺类抗生素 内酰胺酶抑制剂 舒巴坦 克拉维酸 他唑巴坦头霉素 头孢西丁 头孢美唑 头孢替坦氧头孢烯类 拉氧头孢氟氧头孢碳青酶烯类 亚胺培南单环内酰胺类 氨曲南 内酰胺酶抑制剂 舒巴坦对多种内 酰胺酶有抑制作用 制剂有 头孢哌酮 舒巴坦 舒普深 氨苄西林 舒巴坦 优力新 克拉维酸制剂有 替苄西林 克拉维酸 特美汀 他唑巴坦 青霉烷酸的卤衍生物 作用更强 制剂有 哌拉西林 他唑巴坦 碳青酶烯类 碳青酶烯类 亚胺培南 美罗培南抗菌谱很广 对大多数革兰氏阳性及阴性菌有抗菌活性 对 内酰胺稳定 主要用于多重耐药菌 单环内酰胺类 单环内酰胺类 氨曲南属窄谱抗生素 对青霉素 头孢菌素过敏者仍可使用本品 氨基糖甙类 静止期杀菌剂 包括庆大霉素 妥布霉素 西索米星 奈替米星 阿米卡星 异帕米星 大环内脂类 对革兰氏阳性球菌和杆菌 肠球菌具有较强的抗菌作用 但对金葡菌耐药很高 包括红霉素 抗菌作用强 胃肠道反应多 乙酰螺旋霉素 交沙霉素 罗红霉素 阿奇霉素等 林可霉素对革兰氏阳性菌和各种厌氧菌具有良好的杀菌作用 但对肠球菌耐药 克林霉素较林可霉素作用强 多粘菌素包括多粘菌素B E 多肽类抗生素 万古霉素主要用于金葡 肠球菌及表皮葡萄球菌全身感染 磷霉素 为广谱杀菌剂 喹诺酮类 培氟沙星 依诺沙星 口服吸收好 体内作用强 氧氟沙星 对革兰氏阴性及阳性作用强 环丙沙星 体外抗菌作用强 适用于各种细菌感染 抗菌药物的作用机理分类 临床应用抗生素面临的主要问题 耐甲氧西林金葡菌 MRSA 超广谱 内酰胺酶酶介导的耐药细菌感染的多重耐药问题耐万古霉素肠球菌 VRE 质粒介导typeI lacAmpc酶 如何合理正确使用抗生素 充分发挥抗生素的效能减少抗生素的副作用避免耐药现象的发生 充分发挥抗生素的效能 1 尽早确立病原学诊断2 注意抗生素的代谢特点 确定给药途径 3 了解抗生素在肺内的分布 大环内脂类 林可霉素 利福平 氯霉素在气管中浓度很高 氨苄西林 头孢菌素在较大剂量时支气管中亦可达到有效高浓度 喹诺酮类抗生素能很好的穿透支气管 4 抗生素敏感性试验 最低抑菌浓度 MIC MIC50和MIC90 高度敏感 常规用药时平均浓度达到MIC5倍时 中度敏感 常规用药平均浓度略高于MIC 耐药 药物对某一细菌的药敏高于药物在血液或体液中可能达到的浓度 5 抗生素的后效应6 抗生素的作用方式 减少抗生素副作用 1 神经系统损害 青霉素 哌拉西林 泰能可诱发癫痫 氯霉素可引起视神经炎 氨基糖甙类可引起听神经损害 2 肾脏损害 氨基糖甙类 万古霉素 多粘菌素B E 头孢噻啶等可引起肾脏损害 3 肝脏损害 四环素 利福平可直接损害肝脏 利福平 红霉素可引起黄疸和肝脏损害 4 血液系统损害 氯霉素可引起贫血 再障 5 消化道反应 使用广谱抗生素可引起伪膜性肠炎 6 过敏反应 青霉素 链霉素 庆大霉素 磺胺均可引起过敏 甚至过敏性休克 可引起皮疹 如氨苄西林 环丙沙星常见皮疹 7 二重感染 又称 菌群交替症 在抗生素使用过程中出现新的感染 包括革兰氏阴性菌 真菌 葡萄球等 感染部位可有口腔 消化道 尿道等 避免耐药菌的发生 1 对药物的改造 内酰胺类侧链上增加基团 阻止水解酶的作用 内酰胺类抗生素加用酶抑制剂 如 舒巴坦 克拉维酸 他唑巴坦等 2 医生合理使用抗生素原则 抗生素的合理使用是指有明确指征的前提下 选择有针对性的药物 采用适当的剂量和疗程 以达到控制感染 并尽可能的减少各种不良反应及细菌耐药的产生 常用细菌抗生素使用原则 金葡菌 MSSA 对甲氧西林敏感 首选 苯唑西林或氯唑西林加利福平或庆大霉素 替代 头孢唑啉 头孢呋辛 MRSA 首选 万古霉素 去甲万古霉素加利福平或氨基糖甙类 替代 氟喹诺酮类 碳青霉烯类 肠杆菌 大肠杆菌 克霉伯杆菌 变形杆菌 肠杆菌属 ESBLs AMPC 首选 二 三代头孢加氨基糖甙类 替代 氟喹诺酮类 氨曲南 泰能 内酰胺类 酶抑制剂 流感杆菌 首选 二 三代头孢 新大环内脂类 氟喹诺酮类 替代 内酰胺类 酶抑制剂 铜绿假单胞菌首选 氨基糖甙类 抗假单胞菌 内酰胺类 哌拉西林 替卡西林 头孢他啶 头孢哌酮 替代 氨基甙糖甙类加氨曲南 泰能 不动杆菌首选 泰能 氟喹诺酮类加阿米卡星 头孢哌酮加舒巴坦 军团菌首选 红霉素加利福平 环丙沙星 替代 新大环内脂类加利福平 厌氧菌首选 青霉素联合甲硝唑 克林霉素 内酰胺类 酶抑制剂 替代 替硝唑 氨苄西林 头孢西丁 对超广谱酶类细菌抗生素应用 首选 泰能 替代 头霉素 或联合用药 内酰胺类 酶抑制剂 必须给予相当高的剂量 环丙沙星 阿米卡星根据药敏结果进行选择 质粒介导的Ampc酶首选 泰能 第四代头孢菌素 如头孢吡肟 cefepime 替代 氟喹诺酮类 氨基糖甙类 嗜麦芽假单胞菌 可产生碳青霉烯酶 金属酶 首选 哌拉西林加他唑巴坦 特美汀 哌拉西林他唑巴坦 适用于对哌拉西林耐药 但对哌拉西林他唑巴坦敏感的细菌如大肠埃希菌 拟杆菌属 流感嗜血杆菌 金黄色葡萄球菌引起的中 重度感染 用法用量 成人及12岁以上的青少年4 5g 每8h一次缓慢静脉注射或静脉滴注 滴入时间20 30分钟以上 头孢孟多 头孢孟多对多数革兰阳性球菌有较强的抗菌作用 但肠球菌属 MRSA 沙雷菌属 产碱杆菌属 不动杆菌属和铜绿假单胞菌对本品耐药 用法用量 成人一日剂量为2 0 8 0g 分3 4次给药 一日最高剂量不超过12g 头孢美唑 本品属头霉素类 一般与第二代头孢菌素并论 头孢美唑对大肠杆菌 奇异变形杆菌 肺炎杆菌和痢疾杆菌 脆弱类杆菌有较强的抗菌作用 沙雷菌属 绿脓杆菌 不动杆菌和李司忒菌均对本品耐药 用法用量 成人一日剂量为1 2g 分为2次 重症或顽症时 成人可用到1日4g 头孢他定 对大肠埃希菌 肺炎杆菌等肠杆菌科细菌和流感嗜血杆菌 铜绿假单胞菌 肺炎球菌 溶血性链球菌等有高度抗菌活性 但肠球菌和耐甲氧西林葡萄球菌则往往对本品耐药 用法用量 成人一日剂量4 6g 2 3次 严重感染可增量至0 15 0 2g kg d 分3次静脉注射 头孢哌酮舒巴坦 革兰氏阳性菌 革兰氏阴性菌和部分厌氧菌较强的抗菌作用 用法用量 2 4g 即头孢哌酮1 2g 日 严重或难治性感染 剂量可增至8 0g 日 即每日4g头孢哌酮 等分2 4次给药 但注意舒巴坦最大推荐剂量为4g 日 头孢吡肟 对革兰阳性菌 阴性菌包括肠杆菌属 绿脓杆菌 嗜血杆菌属 奈瑟淋球菌属 葡萄球菌及链球菌 除肠球菌外 都有较强抗菌活性 用法用量 成人1g 2g 次 1 2次 日 肌注或静注 亦可静滴 亚胺培南西司他汀 适用于多种病原体所致需氧 厌氧菌引起的混合感染 以及在病原菌未确定前的早期治疗 如严重肺部感染病人 高度耐药致病菌感染可能性的病人 指住院超过5 7天 用法及用量 静脉滴注 轻度感染 250mg 每日2次 中度感染 500 1000mg 每日2 3次 严重感染 1000mg 每日3 4次 美罗培南 革兰阳性需氧菌 肺炎链球菌 不包括青霉素耐药性菌株 草绿色链球菌 革兰阴性需氧菌 大肠杆菌 流感嗜血杆菌 内酰胺酶阳性菌株及 内酰胺酶阴性菌株 肺炎克雷伯菌 绿脓假单胞菌 脑膜炎奈瑟菌 厌氧菌 脆弱拟杆菌 多形拟杆菌 消化链球菌 美罗培南 但对嗜麦芽窄食单胞菌天然耐药用法用量 肺炎 尿路感染 皮肤或软组织感染 0 5g 每8小时给药一次 院内获得性肺炎 腹膜炎 中性粒细胞减少患者的合并感染 败血症的治疗 每8小时给药一次 每次1g 静脉滴注 脑膜炎患者 推荐每8小时给药一次 每次2g 万古霉素 用于治疗MRSA引起的感染 对青霉素过敏的患者及不能使用其他抗生素包括青霉素 头孢菌素类 或使用后治疗无效的葡萄球菌 肠球菌和棒状杆菌 类白喉杆菌属等感染患者 副作用 快速静滴可能发生类过敏性反应 包括低血压 喘息 呼吸困难 荨麻疹或瘙痒 亦可能引起身体上部的潮红 红颈 或疼痛及胸部和背部的肌肉抽搐 万古霉素 肾毒性耳毒性用法用量 可分为每 小时0 或每 小时 利奈唑胺 耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染 院内获得性肺炎 致病菌MRSA 或肺炎链球菌 包括