晚期非小细胞肺癌治疗策略

晚期非小细胞肺癌的治疗策略 2015 3 11 肺癌的诊治 既往 肺癌的诊断 当前 鳞癌 非鳞NSCLC 腺癌 非腺癌 NSCLC组织学类型 Howladeretal SEERCancerStatisticsReview 1975 2010NationalCancerInstitute 2013 TravisWD ClinChestMed2011 32 4 669 692 2011年肺腺癌的新分型 国际肺癌研究协会美国胸科学会欧洲呼吸学会 Total 64 KrisMG etal 2014 JAMA NCI LCMC 1000例肺腺癌10种驱动突变 我院332例肺腺癌数据 WangJ etal 2014 JCRCO EGFR ALK KRAS 61 7 EGFR ALK 52 1 EGFR ALK检测 腺癌 所有腺癌或含有腺癌成分鳞癌 不吸烟 小活检标本 混合癌 组织学标本是病理诊断和个体化治疗的前提 多种类型的标本多种获取标本的方法和技术 胸外科淋巴结活检胸腔镜纵隔镜手术活检 呼吸内科经皮肺穿刺活检EBUS TBNA气管镜活检TBLB胸穿 NSCLC的诊断 晚期NSCLC诊治的改变 EGFR TKI在敏感突变人群中的研究 MoketalNEJM2009 LeeetalWCLC2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012 NA 2012年ASCO更新3405 EURTAC OPTIMAL LUX Lung3研究数据 PFS OS EGFR突变患者 ALK阳性晚期NSCLC四大临床研究 克唑替尼疗效可重复 一线治疗数据达到最佳 ECOG1594 一线两药化疗的研究 SchillerJH etal NewEnglJMed 2002 346 92 98 月 ECOG4599 一线三药治疗的研究 SandlerA etal NewEnglJMed 2006 355 2542 2550 月 JMDB研究 培美曲塞 顺铂一线治疗 一线对照吉西他滨 顺铂治疗晚期NSCLC的III期研究 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 26 21 3543 51 迄今样本最大且唯一入组 1600例晚期NSCLC一线治疗的前瞻性 随机 双盲 全球多中心的III期研究 入组标准 未治疗过的IIIB IV期NSCLC 培美曲塞 顺铂组 n 862 顺铂75mg m2 培美曲塞500mg m2 d1 主要终点 OS次要终点 PFS ORR 毒副反应等 培美曲塞的一线治疗研究 JMDB 吉西他滨 顺铂组 n 863 顺铂75mg m2 d1 吉西他滨1250mg m2 d1 8 Scagliottietal JCO 2008 在一线治疗晚期NSCLC中 培美曲塞联合顺铂的疗效与吉西他滨联合顺铂相似 是第一个证实NSCLC患者的生存与组织学类型不同的前瞻性III期研究 培美曲塞 顺铂较吉西他滨 顺铂显著延长非鳞NSCLC患者的OS 鳞癌患者中 培美曲塞 顺铂疗效劣于吉西他滨 顺铂 Scagliottietal JCO 2008 Scagliottietal JCO 2008 一线背景 随机对照多中心临床试验比较培美曲塞二钠 赛珍 及吉西他滨分别联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌 PP组127例 GP组124例两组间总缓解率统计学无差异 25 2 vs17 4 P 0 124 但亚组分析中 PP组中非鳞癌患者 27 6 vs16 0 P 0 031 及腺癌患者的总缓解均率高于GP组 29 8 vs17 1 P 0 035 结果具有统计学差异两组的总生存无差异PP组患者无论血液学还是非血液学毒性的发生率均明显低于GP组 其中白细胞减少 血小板降低 血红蛋白降低 脱发等不良反应结果具有统计学意义 胡兴胜等 中国肺癌杂志 2012 维持治疗选择 患者因素PS患者意愿 既往治疗史一线治疗的疗效一线治疗仍留有的副反应 肿瘤特征组织学类型 将来的获益 PFS OS QoL 换药维持治疗 继续维持治疗 NSCLC维持治疗 Blaisetal 2014 Frontiersinoncology NSCLC维持治疗 Blaisetal 2014 Frontiersinoncology JMEN研究 培美曲塞换药维持治疗 对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究 样本量 600例晚期NSCLC维持治疗的前瞻性 随机 双盲 全球多中心的III期研究 CiuleanuTetal Lancet2009 374 9699 1432 40 培美曲塞的换药维持治疗研究 JMEN Ciuleanu etal 2009 Lancet 入组标准 IIIB IV期NSCLC 吉西他滨 紫杉醇 多西紫杉醇 卡铂 顺铂 不包括培美曲塞 2 1随机441例接受培美曲塞组222例接受安慰剂组 非鳞癌亚组 培美曲塞维持治疗组无进展生存期4 5个月 总生存期达15 5个月 CiuleanuT etal Lancet2009 374 1432 1440 PARAMOUNT研究 培美曲塞继续维持治疗 对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究 样本量 500例晚期NSCLC非鳞癌维持治疗的前瞻性 随机 双盲 全球多中心的III期研究 Paz AresL etal LancetOncol2012 13 247 55 Paz Aresetal 2012 Lancetoncol PARAMOUNT研究的设计 Paz Aresetal 2012 Lancetoncol PFSA 从随机时间计算C 从诱导化疗时间计算 PFS的亚组分析 Paz Aresetal 2012 Lancetoncol 自诱导治疗起的最终OS显示培美曲塞一线诱导 维持治疗可显著延长晚期非鳞NSCLC的OS至16 9月 培美曲塞 n 359 中位16 9个月安慰剂 n 180 中位14 0个月 OS 时间 月 HR 0 7895 CI 0 64 0 96P 0 0191 Paz AresL etal 2012ASCOAbstractLBA7507 37 的患者接受了 6周期的治疗 平均治疗周期数为7 9个周期 最长接受维持治疗的周期数为44个周期 SelectingSecond LineTherapy 患者因素PS年龄患者意愿 既往治疗史一线方案一线方案的缓解时间 肿瘤特征肿瘤负荷组织学类型EGFR ALK KRAS PS好 一线化疗疗效好 化疗 腺癌 有突变的靶点 重排 靶向治疗 EGFRTKIs ALK抑制剂 野生型或KRAS突变 化疗 二线治疗选择 二线治疗研究 a ShepherdFA etal JClinOncol 2000 18 2095 2103 b HannaN etal JClinOncol 2004 22 1589 1597 c KimES etal Lancet 2008 372 1809 1818 d CiuleanuT etal LancetOncol 2012 13 300 308 JMEI研究 培美曲塞二线治疗 对照多西他赛二线治疗晚期NSCLC的III期研究 Hannaetal JClinOncol2004 22 1589 1597 入组标准 III IV期NSCLC 仅接受过1个化疗方案或此外接受过新辅助或辅助化疗的方案 培美曲塞组 n 283 500mg m2 d1 q21天 主要终点 OS次要终点 毒副反应 ORR PFS 二线治疗 JMEI 多西他赛组 n 288 75mg m2 d1 q21天 Hannaetal JCO 2004 Hannaetal JCO 2004 在二线治疗晚期NSCLC中 培美曲塞与多西他赛的疗效相似 但培美曲塞的副反应低于多西他赛 培美曲塞应作为晚期NSCLC的二线标准治疗 不同病理类型的培美曲塞的疗效 对JMDB和JMEI两项随机III期临床试验的综合评价 Scagliottietal JCO 2008 Hannaetal JCO 2004 培美曲塞是晚期非鳞NSCLC患者的优先选择培美曲塞疗效与组织学类型有关 但