房颤治疗的新理念

房颤治疗的新理念 芜湖市第一人民医院心内科刘骏 概况 房颤总患病率为人群的1 5 2 房颤患者发生卒中的风险是正常人的5倍 发生心衰的风险是正常人群的3倍 并增加死亡率和住院频度 2010年 ESC首次颁布房颤治疗指南 2012年8月 ESC颁布了对指南的更新 2016年欧洲房颤管理指南的更新 美国AAFP发布2017版房颤药物治疗指南 近来一系列临床研究的颁布 为新的临床治疗提供了新的证据 最新房颤管理指南 2012欧洲ESC心房颤动指南2014美国AHA ACC HRS房颤指南2015中国 心房颤动 目前的认识和治疗建议2015中国心房颤动患者卒中预防规范2016年7月7 10日 第十四届心房颤动国际论坛 CAFS2016 美国AAFP发布2017版房颤药物治疗指南 心房颤动是最常见的心律失常 随着人口老龄化 其发病率及死亡率亦逐年升高 1 临床上除了心悸等症状带来的不适外 其并发症血栓 栓塞及心力衰竭的发病率 死亡率居高不下 根据Framingham研究结果 非瓣膜病性房颤引起卒中的风险较正常人群高5倍 而瓣膜病性房颤卒中风险更是高出常人17 6倍 同时 房颤致心力衰竭风险较正常人群高3倍 痴呆发生率是无房颤患者的2倍 可见 房颤不仅显著降低患者的生活质量 且对家庭 社会的医疗 经济也带来了沉重的负担 故房颤的综合治疗就显得尤为重要 概况 房颤的综合治疗基本可分为三部分 首先是房颤的上游治疗 包括 ACEI ARB 他汀类药物对部分患者的I级预防作用 但目前证据尚不充分 2 第二部分即房颤的卒中预防 在中国 卒中是房颤致死致残的重要原因 房颤引起的卒中通常临床表现更为严重 死亡率更高 也更容易复发 目前 抗凝药物治疗是预防房颤患者卒中的基础疗法 代表药物为华法林 其能明确降低房颤卒中风险 已经大量研究证实 但因部分患者服用华法林产生不耐受 出血事件 还需经常返院检查并调整剂量 服药依从性差 这在很大程度上限制了华法林的应用 目前我国房颤患者华法林应用率仍不到25 其中INR达标率仅占36 提示抗栓治疗存在明显不足 概况 另一方面 新型口服抗凝药如达比加群 利伐沙班等的使用虽较华法林方便 且进一步降低卒中 死亡风险 同时降低脑出血风险 3 但其没有建立常规监测方法 还没有确定的治疗范围 如出现出血并发症缺乏拮抗剂 此外 NOAC的应用也存在其局限性 如对于肾功能不全 多种合并疾病的患者 从NOAC的临床试验来看 其在研究随访结束时 2 3年内 停药率多在20 以上 最高可达到33 如果随访时间更长 停药率可能会更高 长期服药的安全性未知 昂贵的价格等缺陷仍较大地限制了其应用 概况 左心耳封堵术的出现则为房颤的卒中预防带来了一个新的选择 研究显示 90 以上非瓣膜性房颤的血栓来源于左心耳 4 故理论上封堵左心耳后即可有效预防左心耳血栓脱落造成卒中 10多年来 多项临床研究评价了采用左心耳封堵装置的安全性和有效性 其中最为著名的是PROTECT AF研究 5 其结果表明随访2 3年后 左心耳封堵组在主要终点事件不劣于华法林组 初步奠定了左心耳封堵术在房颤卒中防治的地位 同一组患者随访3 8年后 其结果表明左心耳封堵组在全因死亡 所有卒中 心血管死亡率上全面优于华法林组 同时随着技术的成熟 手术成功率越来越高 并发症发生率也明显降低 虽然其手术费用较高 但其整体费用在5年时已与新型口服抗凝药持平 7年时与华法林持平 10年后则经济效益优势明显 6 概况 而2016年欧洲房颤管理指南 对于左心耳封堵则采取了相对保守的态度 指南推荐左心耳封堵可用于长期抗凝禁忌的患者 IIb B 对于外科堵闭或切除左心耳的患者 仍然推荐长期抗凝治疗 I B 概况 概况 无论是PROTECT AF还是PREVAIL试验 均证实了左心耳封堵与华法林比较的有效性和安全性 在NOAC时代 由于卒中和出血均可以被大幅度的降低 左心耳封堵的综合效价比如何 是决定左心耳封堵走向的重要问题 左心耳封堵治疗为一些特殊类型的患者提供了更多的治疗选择 对于出血高危 口服抗凝药禁忌 卒中高危的房颤患者 左心耳封堵有较高的应用价值 概况 对于药物治疗无效的阵发性房颤 导管消融可作为一线治疗方案 IIa B 对于长程持续性房颤和房颤合并收缩性心衰的患者 导管消融的地位也相应提高 由2012年的IIb类推荐提高到IIa推荐 ESC指南发布对我国房颤防治的临床实践有一定的指导意义 值得推广和借鉴 概况 FIREandICE研究 冷冻球囊消融组和导管射频消融组的主要疗效终点发生率分别为34 6 和35 9 研究结果达到了非劣效性 安全性方面 两组也无显著性差异 而膈神经损伤更加多见 这一结果显示 在阵发性房颤的治疗中 冷冻球囊消融的疗效和安全性与导管射频消融相当 冷冻消融和射频消融各有其优劣 未来均可以在房颤治疗领域占据重要地位 概况 冷冻球囊术在房颤消融中的地位确定源于STOP AF研究的发表 该研究表明冷冻球囊在阵发性房颤中应用有效性显著优于抗心律失常药物 而书中出现的膈神经麻痹也多可自行恢复 我们前面提到的FireandICE研究进一步证明了肺静脉电隔离是导管消融术治疗阵发性房颤的基石 冷冻球囊为一种隔离肺静脉简便易行的工具 其操作相对简单 无需三维成像 术者培训周期较短 有一定的应用优势 但冷冻消融同样存在着明显的局限性 如对于肺静脉外的病灶和心房基质无法干预 对复发患者的处理等 概况 冷冻球囊消融术作为一种新型的导管消融方式被临床应用 其相比于射频消融有以下优势 球囊导管与靶组织黏附 稳定性更好 消融产生的疤痕边界连续均匀 失活组织细胞不易再次异常放电而致术后心律失常 冷冻消融有效保护相邻组织 发生心脏穿孔 肺静脉狭窄及食管瘘的危险较低 低温产生的心内膜表面损伤小 激活凝血通路及活化血小板能力低于高温的射频消融 因此血栓 栓塞发生率低 冷冻消融患者耐受度较射频消融佳 不适感少 操作简单 学习曲线短 历经10余年的发展 日臻成熟与完善 其有效性及安全性胜于口服抗心律失常药物 8 且不劣于射频消融术 9 11 第三部分即为房颤心律 心率的控制 心律控制目前有药物 射频消融 冷冻球囊消融 外科手术等几种方式 药物治疗不能根治房颤 并由于其副作用及依从性等问题 外科手术由于其较大创伤性等问题限制了其应用 射频消融术近年来发展迅速 已成为症状性阵发性房颤的首选治疗方法 同时 射频消融也应用于症状性持续性房颤和长程持续性房颤的治疗 7 概况 在心率控制方面 目前指南推荐首先进行药物治疗 对于药物无法控制心率 心律或患者无法耐受药物时应考虑房室结消融及起搏器植入术 尤其对于房颤合并心功能不全患者来说 控制心室率至关重要 通过药物能达到降低心率作用 但药物治疗仍有缺陷 一方面药物在降低心室率同时随着剂量增加或联合应用后副作用不容忽视 如负性肌力作用 不同药物相互之间不良影响 某些药物长期应用导致死亡率上升等 另一方面药物只能控制平均心室率 RR联律间期仍长短不一 对改善心衰作用有限 概况 既往已有多项临床研究证实对于优化的药物治疗仍无法改善症状的心衰合并房颤患者应用房室结消融及永久性右室起搏术可以改善患者生活质量 但近十年来有数项临床研究指出传统的右室心尖起搏会带来宽QRS波 左右室收缩不同步 影响血流动力学 并导致心室重构 影响心脏收缩和舒张功能 心脏再同步化治疗 CRT 植入替代右室起搏可以作为房室结消融后另一选择 但有研究证据指出对于窄QRS波心衰患者CRT植入并未见明显临床获益 而希氏束起搏 HBP 其电激动沿心脏正常传导系统下传 保持了相对正常的AV间期 心室电激动顺序和心室收缩同步性 能获得较好的抗心律失常和血流动力学效果 因而成为起搏器领域研究热点之一 概况 1 房颤治疗的新目标 随着医学理念的转变 首次提出了以降低房颤病死率为直接治疗目标的新观念 即对房颤病人的治疗从根本上是为减少和逆转房颤所带来的严重危害 三降三升 指南中提出 三降三升 的治疗新目标 所谓 三降 就是降低病人的病死率 住院率和脑卒中率 所谓 三升 是指提高病人生活质量 心功能及活动质量 新的目标突出体现了现代医学治疗理念的飞越 2 房颤治疗的新策略 2010年欧洲心脏病学会房颤治疗指南中将房颤治疗的新策略调整为 1 抗凝治疗 2 率律控制 3 对伴发疾病的上游治疗 抗凝治疗被放在首位 在新策略中 抗凝治疗被放在首位 这是因为脑卒中是房颤病死率的重要因素 而有效降低房颤病死率的重要措施就是减少脑卒中的发生 这使抗凝治疗跃居为治疗总策略的第一位 对心率或心律的控制下降为第二位 同时对伴发疾病的上游治疗也首次被正式确认 3 房颤治疗的新亮点 1 药物治疗的新时代 多年来临床上用于复律治疗的代表性药物停滞不前 临床常用复律的代表药物有奎尼丁 心律平和胺碘酮等 虽然胺碘酮复律疗效好 但因频发的严重副作用而限制其临床应用 抗凝药物有阿司匹林 肝素和华法林等 华法林虽然抗凝效果好但常引发出血 医生不能放手应用 三种新药新的突破 2010年欧洲心脏病学会房颤治疗指南一举推出了达比加群 决奈达隆和维纳卡兰三种新药 这三种新药分布在房颤的抗凝 率律转复和维持窦性心律等方面显示出疗效 不良反应少的优势 除能缓解症状外 还能有效的降低病人的住院率和死亡率 这三个新药的出现 为房颤的药物治疗带来了新的突破 非药物治疗的新进展 2 非药物治疗的新进展 房颤非药物治疗大潮是以外科迷宫术为起始的 随后 陆续出现了一系列肺静脉消融新技术 其适应症也从阵发性房颤拓展到持续性房颤 消融技术的快速发展和逐步成熟 使其成为了房颤之类的重要手段 15年来肺静脉消融术治疗的疗效喜人 不仅成为这一领域的热点也为广大病人带来新的希望 4 抗凝成为房颤的首要治疗 抗凝成为房颤的首要治疗 抗凝治疗位居3大治疗策略的首位 房颤病人尤其合并了高危因素患者 脑卒中的发生率明显升高 与一般人群相比 房颤病人的脑卒中将增加4 6倍 瓣膜性心脏病的房颤病人将增加17倍 而预防脑卒中的重要方法就是抗凝治疗 因此 当房颤治疗已进入降低脑卒中病死率 改善预后的新时代 抗凝治疗必然成为首位重要的治疗策略 房颤抗凝治疗进展 非瓣膜病房颤患者卒中风险评估推荐CHA2DS2 VASc评分系统卒中风险关注重点转变发现卒中 真正低危 患者抗血小板治疗在抗凝策略中的重要性降低新型OAC强力推荐 抗凝治疗 缺血性卒中与出血风险的评估1 指南更新提出 更多关注和筛选出真正低卒中风险 TrulyLow risk 的患者 65岁以下 孤立性房颤 这些患者不需要任何抗凝治疗 OAC 2 更进一步强调采用CHA2DS2 Vasc评分对房颤患者进行更细致的卒中危险分层 凡评分 1的患者必须进行抗凝治疗 可选VKA INR2 3 或者NOAC 卒中风险评估 CHADS2评分 CHA2DS2 VASc评分 CHADS2评分与CHA2DS2 VASc评分比较 对于卒中风险评估 CHADS2评分系统简单 但对低危患者评估不够 CHA2DS2 VASc评分系统风险评估更具体 全面CHA2DS2 VASc评分系统 纳入更多卒中风险因素 能更精确发现低危患者 减少过度抗凝治疗 能发现高危患者 减少抗凝治疗不足 依据CHA2DS2 VASc评分房颤抗凝建议 0分者 不推荐进行抗凝治疗 B 1分者 评估出血风险及患者自愿 可考虑OAC治疗 a A 需调整剂量的VKA INR2 3 或直接凝血酶抑制剂 达比加群 或口服Xa因子抑制剂 如利伐沙班 阿哌沙班 2分者 除外存在禁忌证者推荐OAC治疗 A 需调整剂量的VKA INR2 3 或直接凝血酶抑制剂 达比加群 或Xa因子抑制剂 如利伐沙班 阿哌沙班 2012ESC 抗血小板治疗 抗血小板治疗在抗凝策略中的重要性降低患者拒绝接受任何一种OAC 可考虑抗血小板治疗阿司匹林单一治疗只限于因过高的出血风险而不能耐受阿司匹林 氯吡格雷联合治疗者 主要危险因素 既往卒中 TIA或全身性栓塞史 年龄 75岁临床相关非主要危险因素 心衰或中重度LVEF 高血压 糖尿病 女性 年龄65 74岁 血管疾病 既往心梗 外周动脉疾病 主动脉斑块 2010ESC 2012ESC 新型抗凝药物 NOACs相比VKA效果更好更安全更方便 2012ESC房颤抗凝治疗建议 对适宜OAC治疗 因副作用或不能行INR监测等原因不能应用VKA INR2 3 者 难以维持抗凝效果 推荐使用 NOACs B 直接凝血酶抑制剂 达比加群 口服Xa因子抑制剂 如利伐沙班 阿哌沙班 对适宜OAC的大多数非瓣膜性房颤患者 据其净临床获益 推荐优先使用 NOACs a A 直接凝血酶抑制剂 达比加群 或口服Xa因子抑制剂 如利伐沙班 阿哌沙班 指南更新对非瓣性房颤的血栓栓塞预防的建议 1 抗凝治疗推荐用于全部房颤患者 除非患者卒中风险极低 年龄小于65岁 不分性别 或者合并可能治疗的禁忌症 I类适应证证据水平A 2 抗凝药物药物的选择应当基于患者发生卒中 血栓 出血的风险 以及净临床收益 I类适应证证据水平A 3 推荐采用CHA2DS2 VASC评分以评估非瓣膜性房颤患者卒中风险 I类适应证证据水平A 4 对于CHA2DS2 VASC评分 0的患者 年龄小于65岁的孤立房颤老年患者单用阿司匹林 发生大出血的风险与口服抗凝药物相似 I类适应证证据水平B 5 对于CHA2DS2 VASC评分大于等于2的患者 若无禁忌症 口服抗凝治疗采用 维生素K拮抗剂 INR2 3 或直接凝血酶抑制剂 达比加群 或因子Xa抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 I类适应证证据水平A 6 对于CHA2DS2 VASC评分 1的患者 基于出血风险的评估结果及患者医院 口服抗凝治疗应当采用 维生素K拮抗剂 INR2 3 或直接凝血酶抑制剂 达比加群 或因子Xa抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 IIa类适应证证据水平A 7 女性患者 年龄小于65岁 患孤立房颤 CHA2DS2 VASC评分 1 由于性别之故 卒中风险降低 无需可能治疗 IIa类适应证证据水平B 8 当患者拒绝接受口服抗凝药物时 应当考虑抗血小板治疗 使用阿司匹林75 100mg联合氯吡格雷75mgqd 或者阿司匹林75 325mgqd 此时疗效更差 IIa类适应证证据水平B 抗凝治疗的范围扩大 1 抗凝治疗的范围扩大 与过去的房颤治疗有所不同如年龄因素 性别因素 血管疾病包括冠心病 周围血管病等 通过这套治疗标准 对房颤患者进行抗凝治疗的范围有所扩大 加大了预防血栓形成力度 转复治疗时的抗凝更严格 2 转复治疗时的抗凝更严格 即往对房颤持续48小时以上的病人进行转复治疗时才需要实行华法林抗凝治疗 而现在复律治疗时的抗凝策略更加严格 房颤持续48小时者 也需要进行抗凝治疗后再行转复治疗 房颤转复后一般情况下应继续抗凝4周 如存在卒中危险应长期抗凝治疗 抗凝新星 3 达比加群 抗凝之类的新星 长期用于房颤抗凝治疗的华法林属于维生素K拮抗剂 能用效的降低房颤患者的脑卒中发生率及相关死亡率 循证医学证明其抗栓作用优于抗血小板药物阿斯匹林与氯吡格林两者合用 但华法林治疗伴有较高的出血发生率 给患者带来不便 达比加群正是能够克服华法林这两个缺点的新型抗凝药 是继华法林发明后 50年来首次上市的口服抗凝药达比加群酯口服液后生物利用度高 具有强效在体内转化为有活性的达比加群 它是一个凝血酶抑制剂 可直接抑制凝血酶而起到抗凝血作用 该药物的治疗组与华法林的治疗组相比较 血栓栓塞或脑卒中率显著低于华法林组与此同时患者在服用达比加群前间还不需要鉴测 这给病人带来了极大的便利 欧洲心脏病学会正式在房颤治疗指南中推荐其为脑卒中高危病人抗凝治疗的新药 2012美国胸科医师学会 ACCP 指南 YouJY etal Chest 2012 141 e531S e575S 房颤药物复律 急诊用药 2010年ESC指南颁布后 一种新的静脉抗心律失常药物维那卡兰 Vernakalant 被批准用于房颤发作 7天 或者心脏外科手术后房颤 3天的快速复律 维那卡兰是一种心房选择性多通道阻滞剂 起效快 新发房颤复律的流程图 近期发作的房颤 血流动力