药物化学02镇静催眠药VIP

第2章镇静催眠药 抗癫痫及抗精神失常药 42 5 随着生活节奏加快 工作压力增大 失眠现象越来越普遍 最近的一次问卷调查数据显示 中国有42 5 的人存在着不同程度的失眠问题 其中一半以上的人会在白天精神不振 统计 失眠 人的睡眠时间 我们究竟需要多少睡眠量 充足的睡眠量指第二天不觉得思睡 如果思睡影响了日常的生活 那您需要更多的睡眠 不同生命阶段需要不同的睡眠需求 婴儿24h幼儿9 12h学童9 10h成年人7 9h老人5 7h 失眠的定义 失眠是睡眠的发生或维持发生障碍 使睡眠的质和量不能满足个体生理需要 白日产生一系列睡眠不足的临床症状 次晨感到头昏 精神不振 乏力等 失眠的具体表现形式包括 难以入睡从睡眠中频繁觉醒早醒睡眠时间短 非恢复性睡眠 常見失眠原因 大概可分为六类 1 心理上的因素 2 身体的因素 3 药物 4 环境的干扰 5 生活习惯 6 时差 失眠的对策 偶尔的失眠不会怎样 人会在失眠后出现补眠的现象 不建議马上靠藥物來改善 依照失眠者的個人情形來做調整 若是长期慢性的失眠 超过一个星期 不管什么原因引起的 如果使情绪紧张 就必须看医生了 如果醫師評估後 認為必須服藥 就應該遵照醫師的指示服用 常用的安眠药 短效型安眠藥幫助提前入睡 持續作用時間 小於4小時 如导眠静中效型安眠藥增加睡眠時間 持續作用時間 4 10小時 如利福全長效型安眠藥治療嚴重的失眠 持續作用時間 大於 0小時 如安定 烦宁 美得眠等 癫痫 癫痫又称巅疾 痫证 俗称 羊癫风 是一种发作性神经异常病证 以突然晕倒 昏不知人 口吐涎沫 两目上视 四肢抽搐 惊挚啼叫 喉中发出异声 片刻即醒 醒后复如常人为特点 癫痫是由于大脑局部神经元兴奋性过高 反复发生阵发性过度放电所引起的脑功能障碍 阻断电压依赖性的Na 通道 降低或防止过度的放电 也提高脑内组织受刺激的兴奋阀 从而提高发作的阀值 如巴比妥类药物 作为GABA T的抑制剂 延长GABA失活的过程 从而使GABA含量增加 增加了抑制性的递质 降低神经的兴奋性 如苯二氮卓类药物 抗癫痫药物的作用机制 癫痫的治疗原则 目前选择药物的依据主要是根据发作类型 强直阵挛发作苯巴比妥 丙戊酸 苯妥英失神发作丙戊酸 卡马西平 乙琥胺肌阵挛发作丙戊酸 氯硝安定 苯妥英失张力发作丙戊酸 氯硝安定 苯妥英少年肌阵挛丙戊酸 乙琥胺 扑痫酮婴儿痉挛症硝基安定 氯硝安定 精神失常分类 精神分裂症幻觉妄想躁狂症抑郁症焦虑症 思维 情感 行为之间不协调 精神与现实脱离的一种精神病抗精神分裂药 氯丙嗪 抗躁狂药 碳酸锂 抗抑郁药 丙米嗪 抗焦虑药 BZD 精神分裂症 精神分裂症是所谓内因性精神病中的一种 在精神病院的住院患者中60 70 为精神分裂症患者 其发病率约为0 6 0 8 本病患者一般无意识和智能方面的障碍 发作时临床表现主要是妄想和幻觉 关系妄想被害妄想嫉妒妄想夸大妄想疑病妄想 幻听幻视幻嗅幻味幻触内脏幻觉 抑郁症 抑郁症的典型症状 情绪低落 抑郁情感高兴不起来压抑 沮丧 烦恼 悲伤兴趣下降或消失 不能从工作 学习 家庭生活及娱乐活动中获得快乐感受 什么都没意思 抑郁症是一种常见的精神疾病 主要表现为 三无 无助 无望 无价值 三自 自责 自罪 自杀 抑郁症的症状统计 一般人在焦慮時情緒上會感到緊張 不安 焦急 擔心甚至恐懼 生理方面則會產生心跳加快 呼吸急促 發抖 肌肉緊張 頭痛 冒冷汗或手心冒汗 口乾 腹瀉等反應 焦虑症 焦虑是一种合并生理 心理 情绪 认知与行为等的综合反应 抗精神失常药 精神分裂症 躁狂症 抑郁症以及焦虑症为精神活动障碍症 其病因较复杂 抗精神失常药应用最广的为吩噻嗪类药物 如氯丙嗪 奋乃静 三氟拉嗪等 其次是噻吨类 如氯普噻吨 氟哌噻吨等 丁酰苯类如氟哌啶醇等 苯酰胺类如舒比利 泰比利等 中枢神经系统抑制药物 镇静催眠药 抗癫痫药及抗精神失常药均属于中枢神经系统抑制药物 抑制中枢神经系统药物的结构 酰脲类 苯二氮卓类 其它类 一 镇静催眠药 引起类似正常睡眠状态的药物称为催眠药 小剂量使用时使患者处于安静或思睡的状态称为镇静药 镇静和催眠 小剂量镇静 中等剂量催眠 大剂量深度抑制 麻醉 过量死亡 定义 镇静催眠药的结构类型 巴比妥类 苯二氮卓类 其它类 1 巴比妥类 1903 费希尔Fischer确证了巴比妥类药物的疗效 随后相继合成了数百种巴比妥类药物 实际应用的有20多种 常用的仅10多种 1 巴比妥类药物的结构 巴比妥酸Barbituricacid巴比妥类Barbiturates 2 巴比妥类药物的分类 1 2 巴比妥类药物的分类 2 2 巴比妥类药物的分类 3 2 巴比妥类药物的分类 4 巴比妥类药物的互变异构 内酰胺Lactam内酰亚胺Lactim BarbituricacidMonolactimDilactimTrilactim 3 巴比妥药物的理化通性 A 弱酸性水溶液中烯醇式结构呈弱酸性 其钠盐可供制备注射剂用 本类药物的钠盐水溶液应避免与空气中的CO2接触 防止析出游离体沉淀 3 巴比妥药物的理化通性 B 水解性分子中具酰脲结构 本类药物与氢氧化钠溶液一起加热时 其酰脲结构即水解 水解后生成无效物质 并放出氨气 可使红色石蕊试纸变蓝 此类药物大多做成粉剂 原因是 4 巴比妥类药物的构效关系 巴比妥药物的作用机理是使大脑皮质细胞的兴奋性下降 从而产生很强的中枢神经抑制作用 研究证实 药物的结构及性质决定了其作用的强弱 快慢 作用时间长短 酸性解离常数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响 酸性解离常数对药物作用的影响 1 C5位上的取代 两个H必须同时被取代2 C5位取代基的碳原子总数在4 9个3 C2以硫代氧 脂溶性增加 硫喷妥钠是临床常用的静脉注射麻醉药 起效快 作用时间短4 1位N原子上如引入甲基 使酸度下降 脂溶性增大 起效快5 5位取代基的代谢效应 脂水分配系数对药物作用的影响 lgP值 2 0的药物 易于透过血脑屏障 副作用 耐药性 成瘾性 中毒 国家特殊管理的二类精神药品 停药反跳成瘾性肝酶诱导活性 耐药性过量引起中毒 甚至死亡 长效的镇静催眠药抗惊厥抗癫痫 母核 1H 3H 5H 嘧啶取代基 5 乙基 5 苯基 2 4 6 三酮 5 乙基 5 苯基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮 苯巴比妥 白色结晶 无臭 味微苦 难溶于水 能溶于乙醚和乙醇 微溶氯仿 苯巴比妥酸性 可以做成钠盐 10 钠盐水溶液的PH 9 5 苯巴比妥理化性质 与重金属的反应 苯巴比妥的显色特性 苯巴比妥的合成 苯乙酰胺 其他典型药物 异戊巴比妥 5 乙基 5 3 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮 司可巴比妥 5 烯丙基 5 1 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮 发现 1 4 苯二氮卓类药物的发现 2 苯二氮卓类 七环的拼合产物 氯氮卓Chlordiazepoxide 又名利眠宁Librium 是本类中第一个用于临床的药物 副作用小 其发现纯属偶然 目标产物 实验产物 氯氮卓 1 苯二氮卓类药物的发展 1960 年代以来发展起来的 具有镇静 催眠 抗焦虑 中枢性肌肉松弛 抗惊厥等作用 具有由一个苯环和一个七元亚胺 内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核 经构效关系研究 得到地西泮 及一系列同型药物 氯氮卓 地西泮 发展 苯二氮卓类近40年发展起来的一类有较好抗焦虑和镇静催眠作用 由于它们的毒副作用小 安全范围大 目前巳取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物 2 苯二氮卓类药物的构效关系 A环7位引入吸电子取代基 活性增强 顺序为NO2 CF3 Br Cl苯环被其他芳杂环如噻吩 吡啶等取代 仍有较好活性 其他芳杂环活性下降 2 苯二氮卓类药物的构效关系 B环 七元亚胺 内酰胺环 是活性必需结构 1位N上可以引入甲基 二乙胺乙基 环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代 或变为甲胺基 活性下降 3位引入羟基使毒性下降 5位苯环专属性很高 代以其他基团则活性降低 2 苯二氮卓类药物的构效关系 C环活性必需结构 2 位引入吸电子基 活性增强Cl F Br NO2 CF3 H 其他取代基无论引入到2 3 或4 位 均使活性降低 又名安定 valium 地西泮 地西泮的理化性质 本品为白色或类白色结晶性粉末 无臭 味微苦 易溶于氯仿或丙酮 可溶于乙醇 在水中几乎不溶 熔点130 134 本品用0 5 硫酸的甲醇溶液制成每1ml含5ug的溶液 在242nm 284nm与366nm的波长处有最大吸收 在242nm波长处的吸收度为0 51 在284nm波长处的吸收度为0 23 地西泮结构的不稳定性 不可逆 可逆反应pH 吸电子 本品具亚胺及酰胺结构 遇酸或碱及受热易水解 生成 甲氨基 氯 二苯甲酮和甘氨酸 Diazepam的合成路线 以3 苯 5氯嗯呢为原料 3 其它类镇静催眠药 氨基甲酸酯如甲丙氨酯 眠尔通 抗焦虑 失眠内源性促睡眠物质 促睡眠肽Deltasleepinducingpeptide DSIPTrp Ala Gly Gly Asp Ala Ser Gly Glu 醛类 水合氯醛 巴比妥类 乙内酰脲类 苯二氮卓类 丁二酰亚胺类 二苯并氮杂卓类 磺酰胺类 脂肪酸类 二 抗癫痫药 典型药物介绍 苯 妥 英 5 5 二苯基乙内酰脲 概况 理化性质 稳定性 鉴别 临床用途 苯 妥 英 钠 大伦丁钠 苯 妥 英 钠 概况 理化性质 稳定性 鉴别 临床用途 白色粉末 无臭味苦 溶解于水 乙醇 不溶于乙醚和氯仿 概况 理化性质 稳定性 鉴别 临床用途 苯 妥 英 钠 露置空气中吸收CO2 析出苯妥英 混浊 水溶液呈碱性 应密闭保存 概况 理化性质 稳定性 鉴别 临床用途 苯 妥 英 钠 与碱加热分解 概况 理化性质 稳定性 鉴别 临床用途 苯 妥 英 钠 NH4OH AgNO3 产生白色银盐沉淀 概况 理化性质 稳定性 鉴别 临床用途 苯 妥 英 钠 治疗癫痫大发作 对小发作无效 也可用于治疗三叉神经痛及洋地黄引起的心律不齐 高血浓时有胃肠道反应 贫血等多种副反应 苯琥胺Phensuximide甲琥胺Methsuximide1953年1957年 乙琥胺Ethosuximide1960年小发作首选 丁二酰亚胺类 丙戊酸钠 2 丙基戊酸钠地巴京 理化性质 白色晶体 溶解于水 乙醇 不溶于乙醚和氯仿 稳定性 稳定但易吸潮 药理与药效 广谱抗癫痫药 适用于儿童的大 小发作 副作用小 有利于长期使用 抑制GABA的代谢 提高GABA的脑内浓度 抑制痫性冲动的扩散 脂肪羧酸类 抗精神失常药 精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍 精神分裂症 躁狂症 焦虑症 精神失常 抑郁症 治疗精神分裂症 也可治疗躁狂 又称抗精神分裂药或强安定药在不影响意识清醒地条件下 控制兴奋 躁动及幻觉 妄想 激活精神 改善退缩和淡漠 概况 作用原理 DA受体拮抗剂多巴胺是重要的神经递质之一 当脑内的DA神经功能过强 或DA受体超敏 容易产生精神病症状 结构类型 1 吩噻嗪类 2 噻吨类 硫杂蒽类 3 丁酰苯类 4 苯二氮卓类 5 其他类 抗精神失常药 20世纪初 抑郁症的早期治疗 巴比妥类 人类对于神经系统用药的需求是永无止境的 发展状况 1938年 电击 控制癫痫发作 也可减轻抑郁症 1948年发明碳酸锂 用于抗躁狂 1970年FDA 1954年FDA批准氯丙嗪正式上市 1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用 1963年地西泮上市 成为史上应用最广泛的处方药 吩噻嗪类 N N 二甲基 2 氯 10H 吩噻嗪 10 丙胺 结构和名称 盐酸氯丙嗪理化性质 临床用途 氯丙嗪的稳定性 氯丙嗪的合成 氯丙嗪 结构和名称 盐酸氯丙嗪理化性质 氯丙嗪 HCI 白色或乳白色结晶性粉末 有吸潮性 易溶于水