应葵循环和代谢相结合的方法研究人体的葡萄糖.doc

+投送一级学科：生物医学工程二级学科： 原件 复印件 中国博士后科学基金资助金申请表申请人姓名应葵编号20286设站单位清华大学流动站名称(一级学科)生物医学工程进站日期 2002年 12月 5日通讯地址清华大学医学院邮政编码100084电话（010）627864602003年 3 月 15 日填表申 请 须 知1. 申请者必须认真阅读现时执行的中国博士后基金资助条例，并按该条例有关规定进行申请。2. 申请者打字填写（如不具备打字条件时，请用钢笔或圆珠笔正楷书写，不要用铅笔填写）本表1至6页，并由两位推荐人在7和8页分别填写推荐意见，报所在设站单位（含经批准招收博士后的非设站单位，下同）。经设站单位在9页填写审核意见后再用B5复印纸进行复制。3. 每位申请者需向中国博士后科学基金会交纳评审资料费100元人民币，未交纳者，不予受理。4. 各设站单位于每年三月十日至三月三十一日或九月十日至九月三十日期间将本单位所有申请者的申请表（一式六份，必含原件）和评审资料费集中汇至中国博士后科学基金会。5. 本表封面上的“原件”和“复印件”系指本份材料是原件或复印件，请在相应的方框内打“”；“编号”系指申请进站时，全国博士后管委会办公室或有关省、市对博士后研究人员的统一编号；“投送学科”系指申请资助项目所属的学科领域。若是交叉学科或跨学科，则应填写所涉及的主要学科名称。学科须按国务院学位委员会公布的标准名称填写。6. 填表必须实事求是，认真翔实，不得虚报或留空。有的栏目如无内容可填，请写上“无”、“未”等字；5若填写不下，可另附纸。姓 名应葵性 别女出生年月1964，7民 族汉 博士后日常经 费来源 国家资助 单位自筹 企业提供（企业博士后） 来自重大科研项目经费（项目博士后） 学 位获得年月攻读学位单位学位论文题目导 师学学士1987,7清华大学X-CT成像原理研究及临床应用唐庆玉位情硕士1989,7清华大学心血管模型的建立及心血管体外反搏器对人体心脏及生理代谢影响的研究白净,杨福生况博士1995,6美国俄亥俄州立大学Design of 3D Phase Encode Time Reduced Acquisition Sequences and Development of Adaptive Filtering For High Resolution Magnetic Resonance Imaging of The Inner EarPetra Schmal- brock,Bradley Clymer起止年月单 位研 究 工 作职 务主要1994.4-1997.9美国福特汽车(Ford Motor)公司(1) 建立二维粒子跟踪速度测量实验室,采集数据,建立流速模型,研究发电机的冷却系统,以优化发电机的设计(2) 研究用神经网络技术应用于汽车零部件如雨刷马达等生产线上质量检查的可行性咨询顾问/产品设计工程师研究1997.10-1998.10美国Abbott公司用核磁共振成像技术研究各类药品的疗效如心血管疾病的治疗等计算机研究科学家工作1998.10-2002.11美国IBM、IBM China研制软件开发,如e-贸易(e-com- merce), 提供企业对企业软件平台包括e-采购 (e-procurement),e-销售(e-sell),e-市场(e-marketp- lace) 的软件咨询顾问、设计师、软件工程师经历2002.12-现在清华大学生物医学工程系建立心血管模型,研究人体生理代谢机制博士后主要研究成果：已发表在国内外核心学术刊物上的论文题目、全部作者署名顺序、发表时间、刊登论文的刊物名称以及被SCI、EI、ISR、SSCI收录、引用的情况；获得专利的名称、内容和号码；有何发明创造、技术革新、工艺设计和过程等。请务必具体说明以上成果的科学价值、应用前景、经济效益、社会效益以及本人在这些成果中的主要贡献及所获得奖励的名称、等级和获奖人的排名顺序。在主要国际刊物上发表的文章如下:w K. Ying, BD. Clymer and P. Schmalbrock. Adaptive Filtering Processing for Magnetic Resonance Images. JMRI 6, 367-377, 1996.（SCI 收录）w K. Ying, P. Schmalbrock and B. Clymer. Echo-time reduction for submillimeter resolution imaging with a 3D phase encode time reduced acquisition method. MRM Journal, Vol.33, 82-87, Jan., 1995. （SCI 收录）w K. Ying, D.W. Chakeres and P. Schmalbrock. Functional MRI of alternating hyperventilation and apnea. SMRI Journal, 1994.w K. Ying, J. Bai. Simulation of cardiovascular system with ECP device. Proc. of 11th Annual Conference of IEEE/EMBS, Seattle, 1989. （EI 收录）w J. Bai, K. Ying and D. Jaron. Cardiovascular responses to external counterpulsation: a computer simulation Med. & Biol. Eng. & Comput., Vol. 30, 317-323, 1992. （SCI，EI 收录）w P.Schmalbrock, MA.Brogan, DW.Chakeres, VA.Hacker, K.Ying and BD.Clymer. Contrast Optimization for Submillimeter Resolution Imaging of the Inner Ear. JMRI 1993;3:451-459（SCI 收录）w P Schmalbrock, K Ying, A Ahmad, A Abduljalil, A Aletras, J Pruski, L Sun and PM Robitaille. Short TR/TE 3DFT High Resolution Imaging of the Inner Ear Using a Numerically Optimized Z-Gradient Coil. 12th Annual Meeting of the Society for Magnetic Resonance in Medicine, 1993w P.Schmalbrock, M.A. Brogan, D.W. Chakeres, V.A.Hacker, K. Ying, B.D.Clymer. Contrast Optimization for Sub-Millimeter Imaging of the Inner Ear. Tenth Annual Meeting of the Society of Magnetic Resonance Imaging, New York, 1992(1) 博士论文工作中最先设计了三维的、减少Phase Encode时间的采集程序，并且最先提出及研制开发自适应过滤图像处理方法，应用于高分辨率人体内耳的MRI成像。新颖的采集序列设计及图像处理大大减少人体内耳成像时由于空气/液体的界面处引起的突出伪迹。论文中提出的新采集程序及图像处理技术可以提高对Meniere病人研究的临床价值，更加清楚地了解人体内耳病变的原因。(2) 硕士论文工作中建立了心血管模型，最先用该模型研究体外反搏器对心血管的影响，从而优化体外反搏器装置的设计。申请资助项目情况名中文循环和代谢相结合的方法研究人体的葡萄糖代谢称英文Study of glucose metabolism using combined models in circulation and metabolism研究类别 基础研究 应用基础 技术开发 国家重点项目 省市或部门重大项目 自选项目项目来源 863高技术研究项目 国家自然科学基金项目 其它项目 研究经费来 源 及数 额暂无研究经费来源项目的具体内容、预期目标及国内外在这方面研究的现状：一、研究内容针对具有重要理论意义和广泛应用背景的人体葡萄糖代谢过程，利用示踪动力学(tracer kinetics)的方法建立全身的分布式葡萄糖代谢模型，并结合实验室已有的多元非线性心血管系统模型，研究葡萄糖在人体内摄入、排出、合成、分解及相互转化的一系列运动过程，并探索循环状态对代谢状况的影响，对其进行数值模拟预测。具体地讲，本课题的研究内容包括：1、利用示踪动力学的方法，研究人体主要器官的代谢率参数，构造出全身的葡萄糖代谢模型。标记在化合物上的放射性同位素能够由PET检测，同时它又保持原先化合物在体内的生理学特性。根据血液中的药物浓度和用PET检测出的组织中的药物浓度，再依照所研究对象的生理学和解剖学特性，我们可以开发出合适的房室模型。对人体的每个主要器官和组织建立这种房室模型(或称数学模型)，然后利用循环系统这个连接人体各个器官的纽带将上述模型都联系起来，最后形成一个分布式的全身代谢模型。2、在以上工作的基础上，用某种初始条件作为上述全身模型的输入函数，模拟出在不同状态下人体的葡萄糖代谢过程。如果在注射的葡萄糖中标记了放射性核素，我们可以根据葡萄糖的代谢过程，计算出各个时刻核素在人体中的分布，从而仿真得到人体器官中核素分布的三维可视化图像。再对比实际的PET成像，我们可以验证上述模型的有效性，同时这种模拟过程也会对PET成像起指导作用,帮助改善PET图像的质量。3、根据实验室已有的多元非线性心血管系统模型，找出循环系统模型和代谢模型之间的结合点，建立两者之间相互作用的数学模型，从而在特定的心血管状态下预测出人体中葡萄糖代谢的情况。二、预期目标通过上述研究，建立并完善全身葡萄糖代谢模型，得出一套对药物代谢进行建模的方法。通过模型仿真出葡萄糖分布随时间变化的过程，并由此得到模拟的PET图像，进而构造人体中葡萄糖分布的三维可视化图像。建立心血管系统和代谢系统之间的定量关系，模拟并预测出心血管状态对代谢的影响。预期在国内外核心期刊和重要学术会议上发表学术论文35篇，培养博士生2名。三、国内外研究现状自从核素示踪和PET成像技术问世以来，示踪动力学已成为研究葡萄糖代谢的最主要的手段。二十多年来，许多科学家应用这种方法对人体的多个主要器官进行了葡萄糖代谢率的研究。其中包括Huang,S.C.等人1对脑部模型的研究，在这里他们采用了典型的三房室四参数的房室模型，这种模型不但反映了葡萄糖在脑组织中基本的生物化学转换过程，而且通过这个模型推导出来的理论数据跟实验得到的实际数据有着很好的符合性。后来不管是对其它组织的研究还是对脑组织的进一步研究，这种三房室模型都是作为非常典型的、基础的模型应用于其中。这里包括Feng,D.和Li,X.等人2,3对心脏模型和代谢率的研究，Reinhardt M.等人4对骨骼肌葡萄糖代谢的研究以及Hays等人5对全身葡萄糖分布的研究等等。Hays等人参考前人的研究，将人体的主要器官包括进来，提出了一个葡萄糖全身分布的模型，但是这种模型只是将单独器官的房室模型通过血液这个共同的房室相互连接起来，并没有反映出各个器官在葡萄糖代谢过程中的动态联系。另外，针对每个器官和组织的实际情况，学者们研究了减小误差的最优采样方案和减少病人痛苦的无损检测方案等等6,7,3,5，使这一方面的内容成为了当前比较热门的课题。这些研究对我们进一步建立分布式的全身葡萄糖代谢模型提供了方法学上的有力支持，同时将会对研究结果提供丰富的参考数据。在心血管系统模型方面，白净等人在前人的研究基础上建立了比较完善的多元非线性心血管系统模型。这一动态模型可以计算任一点的血流和血压波形，任一时刻全身血液分布状况，并可将外部作用耦合到模型上，通过仿真实验来观察外部作用与生理循环的关系和相互作用规律。而Nuutila P.等人8以及Raita- kari, M.等人9的研究指出，胰岛素调节葡萄糖代谢的过程中，血液流动扮演着重要的角色。这预示着循环系统和代谢系统之间存在着密切的定量关系。参考文献1 Huang S-C, Phelps ME, Hoffman EJ, Sideris K, Selin CJ, Kuhl DE. Noninvasive determination of local cerebral metabolic rate of glucose in man. Am J Physiol: Endocrinol Metab. 1980: 238: 69 -82.2 Feng, D., Li, X., and Huang, S. C. A new double modeling approach for dynamic cardiac PET studies using noise and spillover contaminated LV measurements. IEEE Trans. BME-43, pp.319-27, 1996.3 Li X., Feng D., Lin K.-P., Huang S.-C. Estimation of myocardial glucose utilization with PET using the left ventricular time-activity curve as a non-invasive input function. Medical & Biological Engineering & Computing. v 36 n 1, p 112-117, Jan 1998.4 Reingardt M., M. Beu, H. Vosberg, H. Herzog, A. Hubinger, H. Reinauer, and H.W. MullerGartner. Quantification of glucose transport and phosphorylation in human skeletal muscle using FDG PET. J.Nucl.Med. 40: 977-985, 19995 Hays MT, Segall GM. A mathematical model for the distribution of fluorodeoxy- glucose in humans. Journal of Nuclear Medicine, 40 (8): 1358-1366 AUG 1999.6 K.Ho-Shon, D.Feng, R.Hawkins, S.Meickle, M.J.Fulham, and X.Li. Optimized sampling and parameter estimation for quantification in whole body PET. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. v 43 n 10, oct 1996.7 X.Li, D.Feng, and K.Chen. Optimal image sampling schedule for both image-derived input and output functions in PET cardiac studies. IEEE Transactions on Biomedical Imaging. v 19 n 3, march 2000.8 Nuutila P., M. Raitakari, H. Laine, O. kirvela, T. Tskala, T. Utriainen, S. Makimattila, O.P. Pitkanen, U. Ruotsalainen, H. Iida, J. Knuuti, and H. Yki-Jarvinen. Role of blood flow in regulating insulin-stimulated glucose uptake in humans. Studies using bradykinin, 15Owater, and 18Ffluoro-deoxy-glucose and positron emission tomography. J. Clin. Invest. 97:1741-1747, 1996.9 Raitakari, M., M.J. Knuuti, U. Ruotsalainen, H. Laine, P. Makea, H. Sipila, T. Niskanen O.T. Raitakari, H. Iida, R. Harkonen, U. Wegelius, H. Yki-Jarvinen, and Pirjo Nuutila. Insulin increases blood volume in human skeletal muscle: studies using 15OCO and positron emission tomography. Am. J. Physiol. 269: E1000-E1005, 1995.项目的科学意义、学术价值、应用前景、解决什么前人尚未解决的问题并务必说明本人的创新之处及主要特色： 葡萄糖代谢是人体中最基本的代谢之一，糖代谢率是评价器官功能的重要标准，同时也是寻找肿瘤并对其进行分期的有效手段。目前，血糖代谢疾病之一糖尿病已成为威胁人类健康的主要疾病之一。通过糖代谢模型，我们可以进一步给出血糖和激素之间的相互作用模型，这对糖尿病发生机理的研究以及对葡萄糖耐量实验的仿真研究都会有重要的意义。PET成像通过人体局部的代谢异常来发现肿瘤并对其进行分期。一个完整的葡萄糖代谢模型可以对葡萄糖在人体内吸收、分布、代谢转化和排泄等过程进行模拟，从而仿真出动态的PET图像，这将会对PET成像诊断起到有效的指导作用。而目前对葡萄糖代谢模型的研究仅局限于孤立的器官或组织，少数将人体主要器官包括进来的全身模型也只是体现了人体中24的葡萄糖分布，因此无法建立各个器官在葡萄糖代谢中的动态联系。我们有必要将主要的葡萄糖代谢器官都进行建模，并将这些组织或器官用血液循环系统联系起来，形成一个相互间有联系的、分布式的葡萄糖全身代谢模型。另外，葡萄糖作为一个典型的药物，它的代谢建模方法也会对其它的药物提供参考。我们知道，药物在人体内的运输、吸收以及排泄是依靠血液循环来完成的。因此心血管的功能状态，如心率、血压、血容量等等，都会对药物的代谢产生影响。将心血管系统模型和代谢模型结合起来，我们可以模拟出在特定心血管状态下药物在人体内的代谢过程。某些情况下，如因失重引起血液分布异常等情况，我们可以用这种方法仿真出药物在体内的转运规律，从而为宇航员等特定环境下工作的人员选择最佳的给药方式、给药时间间隔和给药剂量。目前，很少有学者将循环系统和代谢系统结合起来研究，因此我们有必要将两者紧密地联系起来，从而可以动态地仿真出两者之间的相互作用关系。本课题的主要创新之处：（1） 对一些尚未进行研究的葡萄糖代谢器官建立代谢模型，并将人体所有主要的代谢器官整合起来，形成分布式的全身模型。这个模型中循环系统将是连接各器官的纽带。（2） 利用全身模型，仿真出葡萄糖在人体中的代谢过程，用数值计算的方法模拟出PET图像，从而进一步得到可视化的三维葡萄糖分布图形。（3） 将循环系统和代谢系统结合起来，研究心血管系统对代谢状况的影响。拟采用的研究方法、实验方案、技术路线： 本项研究拟采取理论研究与临床实验以及计算机仿真实验相结合的研究方法。具体实验方案和技术路线如下：（1） 用示踪动力学的方法，即利用核素标记和PET成像的方法得到 PTAC (plasma time-activity curve，血液中的放射性强度曲线)和 TTAC (tissue time-activity curve，组织中的放射性强度曲线)，然后根据最小平方原则进行数据拟合，求出代谢模型的各个动力学参数，从而得出器官的代谢模型。（2） 对比实验室已有的分布式的心血管系统模型，通过循环系统将各个器官的独立房室模型连接起来，形成分布式的全身葡萄糖代谢模型。（3） 利用数值迭代算法，模拟出葡萄糖在人体内进行代谢的过程。然后通过实际的PET成像实验，确认代谢模型的有效性。（4） 利用代谢模型，在不同心血管状态下对葡萄糖代谢进行仿真，找出心血管系统对代谢产生的影响，建立两者之间的相互关系模型。研究工作的总体计划及目前进展情况：2003年4月2003年9月：相关技术详细调研，设计研究方法。这一阶段包括理论研究和算法研究。2003年10月2004年5月：完成主要器官的代谢模型，建立分布式的全身模型。这一阶段包括临床实验、数值计算和仿真实验。预计完成2篇左右学术论文投寄给国际重要学术期刊。 2004年6月2004年10月：研究循环对代谢的影响，给出两者之间的定量关系。这一阶段包括理论研究、实验设计与实施以及仿真计算。预计完成2篇左右学术论文投寄给国际重要学术期刊。2004年11月12月：出站总结。l 已完成部分文献与技术资料的收集，正在进行总体方案设计。l 项目组有坚实的理论基础和丰富的实际工作经验，并且一直在从事心血管系统的建模仿真技术的研究，有部分理论成果在国内外学术会议、学术刊物上发表，有良好的工作基础。现有条件（参加该项目工作的科研人员简况、仪器设备、实验材料、图书资料等）与尚缺的条件： 申请人多年来从事于心血管系统模型方面的研究，并在这个领域取得了一些具有创新意义的研究成果。尤其是心血管体外反搏器对生理代谢影响的研究，以及在数值计算和软件工程方面的多年实践，为目前研究的这个课题积累了一定的经验。 申请人所在的研究组内的教师和研究生从事相近或相关课题的研究，具有良好的学术和合作气氛。研究组目前已经建立了比较完善的多元非线性心血管系统模型，并有心血管动力学仿真软件包一套、VHP数据库一套、高速集群并行计算机一套、计算机数十台，并和大医院合作进行人体的PET成像实验。这些条件能很好地支持本研究的进行。本项目除申请人外还有如下人员参加：崔云峰，清华大学生物医学工程系博士生（2001年9月入学，导师：白净教授）。温凌峰，清华大学生物医学工程系博士生（1998年9月入学，导师：白净教授）。尚缺的条件：本课题有不少的数值计算工作，并需要配合临床实验。目前缺少部分计算费、学术交流费、资料费和人体实验协助费用等 申请资助等级与金额壹等，人民币：叁万元使用资助金的计划及用途：1、计算机内存、硬盘等配件：4000元2、论文版面费、邮费：3000元3、国内会议的会务费、出差费：5000元4、资料费、复印费：2000元5、计算机耗材（硒鼓、打印纸等）1000元6、医学实验协作费：15000推荐人意见（请对项目的意义、具体内容、创新点、主要特色和取得预期成果的可能性，申请人的学术水平及研究能力等进行评议）： 葡萄糖是人体能量的主要来源，对其代谢过程进行建模，可以定量地研究葡萄糖在体内运转的规律。同时其研究方法还会对其它药物的代谢建模提供方法学上的参考。将循环系统对糖代谢的影响考虑进来，我们可以更全面准确地反映代谢的内在规律，同时能够在不同心血管状态下预测出糖代谢的状况。申请人提出的这一课题具有明显的新颖性,研究内容充实，创新点明确，研究方法合理可行。 申请人应葵博士多年从事心血管方面的研究，有着丰富的在国内外进行科学研究和工作的经历。到目前为止，已在国际重要学术期刊上发表了多篇论文，在该领域已具有良好的研究基础，具备完成这一课题的能力。应葵博士出国前在清华读书期间即是一位富于创新、踏实肯干的优秀学生。出国后也一直从事与医学信息相关的研发工作，具有很强的工作能力。作为对海外归来博士后的鼓励，同时鉴于课题的重要性，故此推荐应葵博士申请中国博士后科学基金一等资助金。推荐人姓名：白净 职称：教授（博导） 专业：生物医学工程推荐人单位：清华大学医学院 签字或盖章： 2003年 3 月 15 日注：填写推荐人姓名时，请正楷书写推荐人意见（请对项目的意义、具体内容、创新点、主要特色和取得预期成果的可能性，申请人的学术水平及研究能力等进行评议）：利用示踪动力学的方法研究代谢模型是近年来比较热门的一项研究课题，而应葵博士提出的将循环与代谢结合起来的研究方法很少见到有相关报道。由于代谢物质是随着血液循环在人体内转运，因此循环系统的参数必然会对代谢过程产生影响，将这两者结合起来考虑的研究方案是合理可行的，而且具有明显新颖性和研究特色。应葵博士在学期间从事了心血管方面的理论研