阿那曲唑治疗绝经后乳腺癌继发骨质疏松的预测模型及应用分析.doc

阿那曲唑治疗绝经后乳腺癌继发骨质疏松的预测模型及应用性分析作者姓名作者单位【摘要】目的：搜集绝经后乳腺癌患者服用阿那曲唑后的相关临床指标，构建预测模型以评判继发骨质疏松(osteoporosis, OP)的预测价值，并验证其应用性。 方法：连续性纳入2013年05月至2014年04月期间武汉市中心医院所收治的使用阿那曲唑行内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者为研究队列，搜集相关临床资料，对其进行为期36月的随访以确认预后转归。依据随访结果预判继发OP风险的影响性指标，并分析继发OP时间窗以验证该预测模型的应用性。 结果：最终搜集252例符合本次临床试验要求的乳腺癌患者，其中12例患者失访、75例患者继发OP、165例患者于随访期内骨密度正常或相对正常。Cox回归分析显示，阿那曲唑治疗绝经后乳腺癌患者继发OP的独立影响因素由绝经时间、服用阿那曲唑时间、服用双磷酸盐时间、碱性磷酸酶(alkaline phosphates, ALP)含量组成，其中绝经时间及服用阿那曲唑时间为危险性因素，服用双磷酸盐时间及ALP含量为保护性因素；服用阿那曲唑时间3.017年、服用双磷酸盐时间1.878年的患者，继发OP的时间窗更短，其临界值具有显著评判效能。 结论：绝经时间、服用阿那曲唑时间、服用双磷酸盐时间、ALP含量含量是阿那曲唑治疗绝经后乳腺癌患者继发OP的独立影响因素，且服用阿那曲唑时间3.017年、服用双磷酸盐时间1.878年为衡量本病患者继发OP的时间节点。【关键词】乳腺癌、骨质疏松、阿那曲唑、芳香化酶抑制剂Predictive model and application of anastrozole in the treatment of postmenopausal breast cancer secondary to osteoporosisAuthors nameAuthors unit【Abstract】Objective: To collect postmenopausal breast cancer patients taking anastrozole after the relevant clinical indicators, The predictive model was established to evaluate the predictive value of secondary osteoporosis (OP), and then verify its applicability. Methods: Continuity included in the period from May 2013 to April 2014 in Wuhan City Center Hospital treated with anastrozole endocrine therapy for postmenopausal breast cancer patients for the study of the cohort, the clinical data were collected and followed for a follow-up of 36 months to confirm prognosis. According to the follow-up results predictive secondary risk of OP risk indicators, and analyze the secondary OP time window to verify the applicability of the prediction model. Results: The final collection of 252 cases of breast cancer patients in line with the clinical trial requirements, of which 12 patients were lost, 75 patients secondary to OP, 165 patients in the follow-up period of bone mineral density normal or relatively normal. Cox regression analysis showed that the independent influencing factors of adjuvant OP in patients with postmenopausal breast cancer were determined by the time of menopause, the time of taking anastrozole, the time of bisphosphonates, the contents of alkaline phosphates (ALP) Among them, menopause time and taking anastrozole time as a risk factor, taking bisphosphonates time and ALP content as protective factors; taking anastrozole time3.07 years, taking bisphosphonates time 1. 878 years of patients, secondary OP time window shorter, the critical value of a significant evaluation of efficacy. Conclusion: Menopause time, taking anastrozole time, taking bisphosphonates time, ALP content is anastrozole in the treatment of postmenopausal breast cancer secondary OP independent factors, and taking anastrozole time3.07 years, taking bisphosphonates time 1.788 years to measure the disease secondary to the patients time node.【Key Words】Breast cancer, osteoporosis, anastrozole, aromatase inhibitors乳腺癌为当前我国妇女最为常见的恶性肿瘤，约占恶性肿瘤总体发病率的7%-10%。受人口老龄化、饮食结构西化、生育年龄延迟、各项生活习性改变影响，乳腺癌发病率逐年上升01；但是得益于超声、钼靶等影像检查技术的进展，乳腺癌早期诊断成为可能，辅以手术、放化疗、分子靶向治疗、内分泌治疗等手段，患者可获得更长的无病生存期。得益于早期发现及有效诊疗措施，近年来乳腺癌呈发病率持续增长、死亡率逐渐下降趋势01-02，因此乳腺癌患者的平均年龄逐渐增高，其中绝大多数为绝经后乳腺癌患者。有鉴于此，如何提高乳腺癌、尤其是绝经后乳腺癌患者的生活质量已成为当前临床急需解决的问题。老年患者本身存在骨质疏松(osteoporosis, OP)的固有隐患，围手术期及术后化疗均可影响患者成骨进程。流行病调查资料亦证实03，绝经后乳腺癌患者的骨密度(Bone Mineral Density, BMD)低于同龄正常女性，发生跌倒及骨折的风险高于普通人群。因此保证骨骼健康、避免骨量过度流失是保证绝经后乳腺癌患者生活质量的关键。作为作为激素依赖性肿瘤，内分泌疗法现已成为乳腺癌患者的重要辅助治疗手段，内分泌治疗所使用的芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor, AI)通过抑制机体雌激素水平、阻断雌激素合成，进一步影响成骨进程，诱导骨质疏松形成。阿那曲唑为三代AI的代表性药物，被广泛应用于绝经后乳腺癌患者的内分泌治疗，对于晚期乳腺癌及乳腺癌根治术后的患者均有良好的治疗适用性，但应用阿那曲唑行内分泌治疗所导致骨质疏松的影响亦不容忽视04-05。如能充分识别相关作用因素的影响，对具有高危继发骨质疏松风险的该群体患者进行早期风险识别，则可有效预防并及时予以临床干预。有鉴于此，本研究拟尽可能完善绝经后乳腺癌患者相关的临床资料，构建风险模型以获取继发骨质疏松的影响因素、并进行应用性分析，从而切实提升诊疗水平，为改善本病预后提供理论依据。1. 资料与方法1.1 研究对象1.1.1 病例来源连续性纳入2013年05月至2014年04月期间武汉市中心医院收治的绝经后乳腺癌患者为研究队列，所有患者均符合以下标准：接受阿那曲唑行内分泌治疗；手术及各项临床干预措施严格依照诊疗指南进行；雌激素受体(estrogen receptor, ER)和(或)孕激素受体(progesterone receptor, PR)阳性。1.1.2 纳入标准OP的诊断依据中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会于2011年制定的原发性骨质疏松症诊治指南06进行：以双能X线吸收测定法(DXA)测定BMD，基于公式：(测定值-骨峰值)/BMD标准差测定其结果以T-score，T-score-2.5可诊断为OP；乳腺癌的纳入、TNM分级标准、手术及其他诊疗措施均依据依据NCCN于2010年发布的NCCN乳腺癌筛查和诊断临床实践指南07。1.1.3 排除标准对于内分泌治疗存在严重干扰因素的疾病：难以控制的心力衰竭、凝血功能异常、肝肾功能衰竭；乳腺癌手术后病情未能得到稳定控制；入选时已合并OP的患者；近年(5年内)脊柱或四肢长骨骨折病史；严重影响日常起居，美国东部肿瘤协作组评分(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)3分；除乳腺癌之外尚合并其他部位肿瘤；接受阿那曲唑治疗时停经尚不足12月或缺乏雌激素依据；运动量极大的特殊职业：运动员、舞蹈演员等；其他接受内分泌治疗的禁忌症。1.1.3 剔除标准如受试者在随访进程中如出现以下情况，应及时将其剔除出研究队列，以避免易混因素干预结果：随访期间乳腺癌病情严重恶化(含死亡)，以至于对内分泌治疗进程产生严重干扰；随访期间未能坚持规范服用阿那曲唑；随访期间同时服用其他内分泌治疗药物或激素类药物；患者及其家属因诊疗流程与院方存在纠纷。1.2 资料搜集完善受试者各项临床资料，以便于下阶段数据处理：患者年龄、体重指数、绝经时间、体重指数(Body Mass Index, BMI)、相关家族遗传史、激素受体类型；行为状态评分(Karnofsky Performance Status, KPS)；累计服用阿那曲唑治疗的时间、配套服用各类双磷酸盐治疗的时间；采用免疫荧光分析法测定血清卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone, FSH)、雌二醇(estradiol, E2)等激素指标水平，采用全自动化学发光法测定血清钙(Ca2+)、碱性磷酸酶(alkaline phosphates, ALP)等骨代谢指标水平。于2014年04月至2017年04月期间，对受试者进行为期36个月的随访，随访的终点事件为阿那曲唑治疗绝经后乳腺癌患者继发OP/未继发OP，获取随访结果以便于完成下阶段数据分析。随访方式包括每间隔2 个月定期行X线测定BMD以了解OP进展情况。如有受试者退出随访队列，记载其终止随访的原因及随访截止的时间，以便于下阶段进行删失处理。1.3 伦理学审批本次临床研究符合我国临床试验研究的相关法规；所纳入研究队列的肿瘤患者均由本人或其家属于初诊时签署知情同意书及随访同意书，获取各项同意书(含接受放射线照射)的过程均符合临床试验研究的质量管理规范要求。1.4 统计学处理应用ACCESS软件建立数据库，使用双次录入法以完成数据核查与逻辑纠错。本研究的数据处理基于SPSS21.0软件包完成，设定双侧p0.05为差异具有统计学意义。对连续变量进行Kolmogorov-Smirnov检验，符合正态分布的计量资料以均数标准差(MeanSD/SEM)表示。不服从正态分布的计量资料以中位数(median, M)及四分位数(Q25,Q75)表示。计数资料以率(Rate)及构成比(CR)表示。通过Cox回归模型对本研究受试者的各项临床因素进行单因素分析。通过受试者工作特征曲线(Receiver operating characteristic curve, ROC曲线)对回归模型进行整体检验，以进一步明确各项影响因素对于继发不良预后事件的评判效能。依据数据结果拟合双正态模型，利用最大似然法估计相应参数，得出平滑ROC曲线。计算曲线下面积(Area Under Curve, AUC)，并基于曲线左上端计算相应指标的最佳预测截点。基于最佳预测截点对纳入样本进行分组，使用Kaplan-Meier生存曲线以验证最佳预测截点对于预后随访情况的评判效果，不同临界值组间比较使用Log-rank检验。2 结果2.1 一般情况经纳入、排除、剔除标准，最终搜集252例符合本次临床试验要求的乳腺癌患者，所有患者接受手术治疗，术后辅助化疗，并予以阿那曲唑行内分泌治疗。其中ER及PR受体均阳性的患者140例、PR受体阳性的患者112例。随访进程中12例患者失访：7例患者擅自变更联系方式、4例患者选择其他医院复诊、1例患者搬迁至外地，总体失访率4.79%，即本研究的偏倚度大体可控。最终75例患者继发OP、165例患者于随访期内骨密度正常或相对正常。2.2 预后结果分析以受试者的各项临床资料：年龄、BMI、绝经时间、乳腺癌家族史、KPS评分、服用阿那曲唑时间、服用双磷酸盐时间、激素受体类型、FSH、E2、Ca2+、ALP等临床资料为协变量，以随访期内继发OP为结局事件，依次应用单变量和多变量分析构建Cox回归多因素模型，评判各项变量对于不良预后事件的影响。2.2.1 Cox回归模型单变量分析单变量分析显示患者的BMI、绝经时间、KPS评分、服用阿那曲唑时间、服用双磷酸盐时间、E2、ALP共7项协变量为受试者患者继发OP的影响因素(p0.05)。2.2.2 Cox回归模型多变量分析将单变量模型中p0.05的协变量代入多变量模型，分析与本研究预后转归呈独立相关性的指标。结果显示阿那曲唑治疗绝经后乳腺癌患者继发OP的独立影响因素为绝经时间(HR=1.420, p0.05)、服用阿那曲唑时间(HR=1.547, p0.05)、服用双磷酸盐时间(HR=0.704, p0.05)、ALP含量(HR=0.913, p0.05)，其中绝经时间及服用阿那曲唑时间为危险性因素、服用双磷酸盐时间及ALP含量为保护性因素，即：受试者的绝经时间每增加1年，随访期内继发OP的几率增加42.00%；受试者服用阿那曲唑的时间每增加1年，随访期内继发OP的几率增加54.70%；受试者服用双磷酸盐的时间每增加1年，随访期内继发OP的几率降低29.60%；受试者的ALP含量每增加1U/L，随访期内继发OP的几率降低8.70%。详情见表1。2.3 影响因素对于继发骨质疏松的预测价值通过ROC曲线以进一步明确各项影响因素对于受试者继发OP的预测效能。以独立影响因素为结局的评判指标、以继发OP为结局事件，依据影响因素的不同性质(危险性、保护性)，分别绘制ROC曲线，曲线见图1-2。得到各项指标的曲线下面积、95%置信区间，并取曲线最左上端确定相应指标的最佳截点，根据易用性原则对结果进行微调以获取评判预后转归的临界值：服用阿那曲唑时间对于受试者继发OP具有显著预测效果(p0.05)，其临界值取3.017年可获取最佳预测敏感性及特异度；服用双磷酸盐时间对于受试者继发OP具有显著预测效果(p0.05)，其临界值取1.878年可获取最佳预测敏感性及特异度；绝经时间、ALP含量对于受试者继发OP不具有显著预测效果(p0.05)。ROC曲线相关参数见表2。2.4 影响因素临界值对于继发骨质疏松时间窗的验证效果分别以服用阿那曲唑时间、服用双磷酸盐时间的临界值为界，对所纳入患者进行分组，绘制K-M生存曲线以验证上述影响因素临界值对于受试者继发OP时间窗的验证效果。服用阿那曲唑时间3.017年的患者178例、服用阿那曲唑时间3.017年的患者62例，两组受试者未继发OP的时间窗存在显著差异性(Log-Rank test=4.670, p0.05)；服用双磷酸盐时间1.878年的患者71例、服用双磷酸盐时间1.878年的患者169例，两组受试者未继发OP的时间窗存在显著差异性(Log-Rank test=5.785, p0.05)。K-M生存曲线的相关参数见表3，KM生存曲线见图3-4。3 讨论成年女性稳定的雌激素水平可调节成骨与溶骨之间的平衡、维持骨结构稳定，高龄乳腺癌患者可因绝经后、放疗刺激等因素引起雌激素水平下降，降低成骨细胞活性、增加破骨细胞活性，破坏正常的骨结构08。据报道正常女性绝经后第一个五年内骨密度平均以3%速度下降09，干预雌激素水平可对骨密度产生敏感影响。作为激素依赖性肿瘤，乳腺癌的病理进程与体内激素水平存在密切关联，因而阻断雌激素的合成、降低雌激素水平可达到治疗乳癌的目的。当前内分泌治疗已经历了百余年演变，尤其是在激素受体被发现后，内分泌治疗能有目的地选择并可预测疗效，逐步发展为乳腺癌诊疗体系的重要组成部分10。无论对于乳腺癌术后预防复发、转移，还是用于解救治疗，内分泌治疗都具有十分重要的地位11。因此，以阿那曲唑为例，接受第三代AI治疗的绝经后乳腺癌患者, 其内源性雌激素水平的下降促进了破骨细胞形成和骨吸收，加速OP进程、进一步增加骨折风险。目前绝经后乳腺癌患者术后的内分泌治疗仍存在诸多争执不休的临床问题，相关病理生理进程研究基本停留于理论学术水平，通过动物实验难以模拟，导致临床诊疗进展迟缓。尤其对于绝经后乳腺癌患者继发OP的各项影响因素及相互间关系缺乏足够的认知，难以及时识别高危风险的患者，无法针对性进行临床干预。有鉴于此，本研究结合基于当地医院客观情况，通过连续性搜集绝经后乳腺癌患者的临床资料，设计为期36月的随访以筛查继发OP的独立影响因素，以此构建继发骨质疏松的预测模型，并就不良预后转归的时间窗(随访期每间隔2个月进行筛查)进行应用性研究。最终得出以下结果：Cox回归分析显示，阿那曲唑治疗绝经后乳腺癌患者继发OP的独立影响因素由绝经时间、服用阿那曲唑时间、服用双磷酸盐时间、ALP含量组成，其中绝经时间及服用阿那曲唑时间为危险性因素，服用双磷酸盐时间及ALP含量为保护性因素；服用阿那曲唑时间3.017年、服用双磷酸盐时间1.878年的患者，继发OP的时间窗更短，其临界值具有显著评判效能。就其结果进一步分析可知：传统观念认为，雌激素水平下降与绝经时间及年龄逐渐增加密切相关，因此本研究将其纳入Cox回归模型。然而最终结果显示，本研究受试者继发OP与绝经时间、年龄不存在显著影响，与服用阿那曲唑时间存在显著影响。间接证明第三代AI对激素水平的影响巨大，对机体骨质平衡产生明显干扰；双膦酸盐含有双氮杂环结构，与骨骼羟基磷灰石结合能力较强，可特异性地结合于骨转换活跃的骨表面上，并能显著抑制破骨细胞活性、抑制骨吸收，从而达到减少骨质流失的作用12。当前将双磷酸(阿仑膦酸钠、唑来膦酸钠)与内分泌药物联合应用于绝经后乳腺癌患者，可以显著缓解内分泌治疗引起的骨量丢失。但本研究依然存在以下不足：限于部分患者费用问题及医疗保险审核政策，部分实验室检查项目诸如进一步的激素水平测定无法全面覆盖，未能全面纳入所有临床指标，势必对结局产生影响；研究对象仅局限于内地一省，其族群和地域因素较为单一，可能会对结果产生一定影响。但临床医生应积极借鉴本研究成果，对于阿那曲唑治疗绝经后乳腺癌的患者，凡是具备相关影响因素，应予以充分警惕、积极临床干预和医患沟通。从而进一步改善本病患者的预后转归，切实提升远期生存质量。【附表】表1 阿那曲唑治疗绝经后乳腺癌继发骨质疏松的影响因素分析 (Cox回归多因素模型)变量单变量分析多变量分析BHR95%CIpBHR95%CIp年龄(岁)0.4021.4030.919-1.8260.145BMI(Kg/m2)0.5541.5671.052-2.090 0.030*0.4481.4200.899-1.9810.069绝经时间(年)0.3681.4411.120-1.672 0.021*0.3551.5161.089-1.897 0.036*乳腺癌家族史(无/有)0.2641.3580.924-1.5110.137KPS评分(分)1.0092.2381.144-4.012 0.012*0.7141.9040.942-3.8980.065服用阿那曲唑时间(月)0.6821.5311.107-2.094 0.023*0.5831.5471.087-2.124 0.039*服用双磷酸盐时间(月)-0.4010.8200.658-0.929 0.018*-0.5280.7040.612-0.933 0.021*激素受体ER(+)、PR(+)0.214ER(+)、PR(-)2.3566.3580.904-10.2580.075ER(-)、PR(+)-0.4500.3340.042-1.1250.320FSH(mIU/ml)0.3371.2680.920-1.6540.113E2(pg/ml)0.4721.3911.087-1.575 0.030*0.3141.5240.982-2.0910.066Ca2+(mmol/L)-0.2280.7870.643-1.0580.089ALP(U/L)-0.1250.804 0.589-0.927 0.024*-0.3890.9130.682-0.965 0.046*注：*p0.05；二分类变量赋值：乳腺癌家族史(无=0、有=1)；无序多分类变量(激素受体)赋值：ER(+)、PR(+)=1、ER(+)、PR(-)=2、ER(-)、PR(+)=3表2 评判乳腺癌患者内分泌治疗继发骨质疏松的ROC曲线相关参数变量AUC95% CIpPrediction of critical pointThresholdLowerUpperSensitivitySpecificity绝经时间0.6550.4450.8650.17361.2%65.1%服用阿那曲唑时间0.7350.5550.915 0.039*52.2%93.2%3.017(年)服用双磷酸盐时间0.7550.5740.936 0.025*71.3%62.1%1.878(年)ALP含量0.5100.2840.7360.35053.8%51.2%注：*p0.05表3 影响因素预测乳腺癌患者内分泌治疗继发骨质疏松时间窗的KM生存曲线参数组别未继发OP时间(月)Log Rank (Chi-Square)dfp服用阿那曲唑时间3.017年 (n=178)28.336.154.6701 0.031*3.017年 (n=62)15.895.14服用双磷酸盐时间1.878年 (n=71)13.293.725.7851 0.016*1.878年 (n=169)30.215.71注：*p0.05【附图】图1 基于各项独立影响因素预测阿那曲唑治疗乳腺癌患者继发骨质疏松的ROC曲线(危险性因素)图2 基于各项独立影响因素预测阿那曲唑治疗乳腺癌患者继发骨质疏松的ROC曲线(保护性因素)图3 依照服用阿那曲唑时间临界值分组预测受试者继发骨质疏松时间窗的KM生存曲线图4 依照服用双磷酸盐时间临界值分组预测受试者继发骨质疏松时间窗的KM生存曲线【参考文献】01Jemal A, Bray F, center MM, et al. Globe cancer statisticsJ. CA Cancer J Clin,201l,61(2):69-90.02姚舒洋, 徐兵河, 李