CN105188705A包含噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶化合物的组合物及其使用方法

CN105188705A包含噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶化合物的组合物及其使用方法 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号xx80025177.5 (22)申请日xx.03.1061/780,099xx.03.13USA61K31/519(xx.01) (71)申请人密歇根大学董事会地址美国密歇根州 (72)发明人J格雷姆贝卡T切尔皮基德米特里博尔金J赫斯D孙X李 (74)专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262代理人刘小立郑霞 (54)发明名称包含噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶化合物的组合物及其使用方法 (57)摘要本发明大体上涉及噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物及其使用方法。 在特定实施方案中，本发明提供包含噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物的组合物及其用于抑制多发性内分泌癌蛋白与MLL 1、MLL2和MLL-融合癌蛋白相互作用(例如，用于治疗依赖于MLL 1、MLL 2、MLL融合蛋白和/或多发性内分泌癌蛋白的活性的白血病、实体癌和其他疾病)的使用方法。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日xx.11.03 (86)PCT国际申请的申请数据PCT/USxx/022750xx.03.10 (87)PCT国际申请的公布数据WOxx/164543ENxx.10.09 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书5页说明书161页附图12页105188705Axx.12.23105188705A1/5页21.一种组合物，其包含具有以下结构之一的化合物权利要求书105188705A22/5页3其中R1-R11在存在时各自独立地包括H、C1-C10直链烷基、C1-C10支链烷基、C1-C10环烷基、C1-C10支链环烷基、卤素取代的烷基、羟基和氨基、烷氧基、醇、二醇、取代的二醇、烷基胺、羟烷基、卤素取代的环烷基、烷基取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺、卤素、酮、羧酸及其衍生物、酯、羧酰胺、氰基、烷基氰基、烷基羧酸及其衍生物、烷基酯、烷基羧酸胺、酰胺、烷基酰胺、碳环、芳环、杂芳基、取代的芳环、杂环芳环、杂环非芳环、含砜的基团，或包含选自权利要求书105188705A33/5页4芳环、环烷烃、烷基-芳基、烷基-杂芳环、烷基-杂环、取代的杂环、杂环、烷基链和含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或其组合；其中A、B、D、J和M在存在时各自独立地包括C、N、O或S，其中当A、B、D、J和/或M为O或S时，在那个相应位置不存在进一步取代；其中当A、B、D、J和/或M为N或C时，在那个相应位置任选地被取代，其中在那个相应位置处的任选取代基包括直链烷基、支链烷基、环烷基、支链环烷基、卤素取代的烷基、羟基和氨基、烷氧基、烷基胺、取代的环烷基、卤素、酮、羧酸及其衍生物、酯、羧酰胺、氰基、烷基氰基、烷基羧酸及其衍生物、烷基氰基、烷基酯、烷基羧酰胺、酰胺、烷基酰胺、CO-烷基、CO-烯基、CO-炔基、CO-(CH2)1-6-芳基、CO-(CH2)1-6-杂芳基、CO-(CH2)1-3-三氟甲烷、CO-(CH2)1-6-环烷烃、醇、OH、甲醇、乙醇、丙醇、CONH 2、CO(CH2)1- 6、O 2、SO2NH 2、SO2-氨基-二烷基、SO2-NH-烷基、CO-氨基-二烷基、SO2-(CH2)1- 6、SO2-烯基、SO2-炔基、CO-(CH2)1- 6、碳环、芳环、取代的芳环、杂环芳环、杂环非芳环、碳环芳环，或包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链、含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或其组合；其中E和G在存在时各自独立地包括C或N，任选地被R6取代基取代；其中L存在或不存在，并且当存在时包括亚烷基或氧亚烷基；其中Q在存在时包括烷基或杂烷基；其中T在存在时包括包含碳原子和N、S和/或O中的一个或多个的5或6元环，或环烷烃；其中R11取代基任选地从T环延伸；其中X在存在时包括烷基链或杂烷基链；其中Y在存在时包括N或C，并且其中当Y为N或C时，Y位可被R a取代，Ra包括直链烷基、支链烷基、环烷基、杂烷基、烷基取代的芳基、卤素取代的烷基、醇、烷氧基、烷基-芳基、烷基-芳环、烷基-杂环、取代的或未取代的芳基、芳香族或非芳香族杂环、胺、氰基、磺酰基、甲氧基、醛、杂环、芳环或其组合；并且其中Z在存在时包括H、直链烷基、支链烷基、环烷基、支链环烷基、取代的烷基、羟基和氨基、烷氧基、烷基胺、硫代烷基、取代的环烷基、卤素、酮、羧酸及其衍生物、氰基、酯、羧酰胺、氰基、烷基氰基、烷基羧酸及其衍生物、烷基酯、烷基羧酰胺、酰胺、烷基酰胺、碳环、芳环、取代的芳环、杂环芳环、杂环非芳环、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S、卤素的取代基的元素的组合的多环系统、含硫基团、选自CHR4SO2R5或NR4SO2R5的基团，或其组合；及其药学上可接受的盐。 2.如权利要求1所述的组合物，其中R1-R11和A、B、D、E、G、J、L、M、T、X、Y以及Z选自以任意组合在表1-8中相应位置处描绘的取代基。 3.如权利要求2所述的组合物，其中所述化合物选自化合物1-430及其药学上可接受的盐。 4.如权利要求1所述的组合物，其中R1-R11在存在时各自独立地包括H、甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、异丙基、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷、甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷、三氟乙烷、二氟乙烷、单氟乙烷、氟代甲烷、二氟甲烷、三卤甲烷、三氟甲烷、醚、醇、乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺、二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺、三甲胺、三苯胺、硫代烷基、权利要求书105188705A44/5页5取代的环烷基、卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺、F、Cl、Br、I、At、酮、酰胺、烷基酰胺、氰基、甲基腈、-SO2CH3基团、磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、CO-乙烯基、CO-丙烯基、CO-乙炔基、CO-丙炔基、CO-(CH2)1-6-芳基、CO-(CH2)1-6-杂芳基、CO-(CH2)1-3-三氟甲烷、CO-(CH2)1-6-环烷烃、OH、甲醇、乙醇、丙醇、CONH 2、CO(CH2)1- 6、O 2、SO2NH 2、SO2-氨基-二烷基、SO2-NH-烷基、CO-氨基-二烷基(、SO2-(CH2)1- 6、SO2-烯基、SO2-炔基、CO-(CH2)1- 6、碳环、芳环、乙苯、甲苯、氯苯、氟苯、取代的或未取代的杂环芳环、取代的或未取代的杂环非芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体和/或其组合。 5.如权利要求1所述的组合物，其中Y为N或C，并且其中当Y为C时，所述Y位可被Ra取代，Ra由以下各项组成或包括以下各项异丙基、丙基、环丙基、甲基丙基醚、乙苯、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、三氟异丙基、1-氟-2-三氟乙烷、1-三氟-2-乙醇，(CH2)nOH，其中n0-10，(CH2)n-OR，其中n0-10，并且R为烷基，(CH2)n-芳基、(CH2)n-芳环或(CH2)n杂环；取代的或未取代的或取代的芳基、芳香族或非芳香族杂环、氰基、磺酰基、甲氧基、醛、杂环、芳香环，或其组合。 6.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架1。 7.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架2。 8.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架3。 9.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架4。 10.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架4b。 11.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架4c。 12.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架4d。 13.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架5。 14.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架6。 15.如权利要求1所述的组合物，其还包含药学上可接受的载体。 16.如权利要求15所述的组合物，其还包含第二药物活性剂。 17.如权利要求15所述的组合物，所述化合物处于用于治疗疾病或病状的合适剂量。 18.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病或病状包括白血病、恶性血液病、实体瘤癌症或糖尿病。 19.一种用于治疗疾病或病状的方法，其包括向罹患所述疾病或病状的受试者施用如权利要求1-5中的一项所述的组合物。 20.如权利要求19所述的方法，其中所述疾病或病状包括白血病、恶性血液病、实体瘤癌症或糖尿病。 21.如权利要求20所述的方法，其中所述白血病包括AML、ALL或混合谱系白血病。 22.一种抑制多发性内分泌癌蛋白与MLL 1、MLL 2、MLL融合蛋白和MLL部分串联重复中的一种或多种之间的相互作用的方法，其包括向包含MLL和多发性内分泌癌蛋白的所述样品施用如权利要求1-5中的一项所述的组合物。 23.一种治疗由染色体11q23上的染色体重排介导的病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-5中的一项所述的组合物。 24.一种治疗由多发性内分泌癌蛋白与另一蛋白质的相互作用介导的病症的方法，其权利要求书105188705A55/5页6包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-5中的一项所述的组合物。 权利要求书105188705A61/161页7包含噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶化合物的组合物及其使用方法0001本申请要求xx年3月13日提交的美国临时专利申请序列号61/780,099的优先权，所述临时申请的全部公开内容以引用的方式整体并入本文。 0002关于联邦资助的研究或开发的声明0003本发明是在政府支持下，在美国国立卫生研究院授予的R01CA160467-01下进行。 政府对本发明具有一定的权利。 发明领域0004本发明大体上涉及噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物及其使用方法。 在特定实施方案中，本发明提供包含噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物的组合物及其用于抑制多发性内分泌癌蛋白(menin)与MLL 1、MLL2和MLL-融合癌蛋白相互作用(例如，用于治疗依赖于MLL 1、MLL 2、MLL融合蛋白和/或多发性内分泌癌蛋白的活性的白血病、实体癌和其他疾病)的使用方法。 0005发明背景0006影响原癌基因混合谱系白血病(MLL)的染色体易位在侵袭性人类急性白血病中发生，包括小孩和成年人(Sorensen等，J ClinInvest.，1994.93 (1)p.429-37.，Cox等，Am JClin PathoI.，xx.122 (2)p.298-306.，以引用的方式整体并入本文中)。 它们在具有急性髓细胞性白血病(AML)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)的婴儿中尤其常见并且占所有婴儿急性白血病病例的多达80。 MLL与60个伙伴基因之一的融合形成上调HOX基因的嵌合致癌基因，从而导致血细胞分化阻断，最终导致急性白血病(Eguchi等Int JHematol.，xx.78 (5)p.390-401.，以引用的方式整体并入本文中)。 具有MLL易位的白血病患者具有极差的预后(35的五年存活率)并且清楚的是迫切需要新的治疗策略来治疗这些白血病(Slany.Hematol OncoI.，xx.23 (1)p.1-9.，以引用的方式整体并入本文中)。 多发性内分泌癌蛋白是MLL相关白血病中的关键辅因子。 多发性内分泌癌蛋白是由多发性内分泌腺瘤(MEN)基因编码的肿瘤抑制蛋白。 多发性内分泌癌蛋白是一种遍在表达的核蛋白，所述核蛋白参与与一组转录因子、染色质修饰蛋白以及DNA加工和修复蛋白的相互作用(Agarwal等Horm MetabRes.，xx.37 (6)p.369-74.，以引用的方式整体并入本文中)。 多发性内分泌癌蛋白的生物功能仍不清楚并且是环境依赖性的。 多发性内分泌癌蛋白在内分泌器官中作为肿瘤抑制基因起作用(Marx.Nat RevCancer.，xx.5 (5)p.367-75.，以引用的方式整体并入本文中)，但在骨髓细胞中却具有致癌作用(Yokoyama等，Cell.，xx.123 (2)p.207-18.，以引用的方式整体并入本文中)。 多发性内分泌癌蛋白与致癌MLL融合蛋白的缔合组成性地上调HOX基因的表达并且损害造血细胞的增殖和分化，从而导致白血病发生。 用致癌MLL-AF9融合蛋白转化的骨髓细胞的有效增殖需要多发性内分泌癌蛋白(Chen等，Proc NatlAcad SciUSA.，xx.103 (4)p.1018-23.，以引用的方式整体并入本文中)。 还需要多发性内分泌癌蛋白来维持由其他MLL(包括MLL-ENL、MLL-GAS7和MLL-AF6)易位诱导的致癌性转化(Yokoyama等，Cell.，xx.123 (2)p.207-18.，以引说明书105188705A72/161页8用的方式整体并入本文中)，这证明了多发性内分泌癌蛋白在MLL相关白血病中作为通用致癌辅因子起作用并且暗示了多发性内分泌癌蛋白与MLL融合和MLL的相互作用是分子治疗有价值的靶标。 MLL融合癌基因蛋白的致白血病活性依赖于与多发性内分泌癌蛋白的缔合。 因此，对这种相互作用的选择性靶向可提供有吸引力的治疗方法，以便开发用于具有MLL基因易位的白血病和具有HOX基因上调的其他白血病的新药。 0007发明概述0008在一些实施方案中，本发明提供用于治疗白血病的组合物，所述组合物抑制一种或多种MLL融合蛋白与多发性内分泌癌蛋白和/或MLL野生型与多发性内分泌癌蛋白的结合。 在一些实施方案中，所述组合物包含噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物。 0009在一些实施方案中，噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物具有以下通式00100011其中X、Y、W、R 1、R 2、R3和R4独立地选自以任意组合在本文描述的或在表1-8中任一个表中描绘的或在本文其他地方描述的相应取代基中的任一个。 例如，在一些实施方案中，R1-R4各自独立地由以下各项组成或包括以下各项H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如单-、二-、四-、五-和三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤代甲烷(例如氟代甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等)、烷基氰基(例如氰基、甲基氰基、乙基氰基等)、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、烷基取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环(例如杂芳基)、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等)、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为未取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代)、杂环非芳香环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环(例如杂芳基)稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳香环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基(例如取代的杂芳基)的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体，和/或其组合。 说明书105188705A83/161页90012在一些实施方案中，噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物具有以下通式00130014其中R1和R2均独立地包括或由以下组成H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如单-、二-、四-、五-和三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤代甲烷(例如氟代甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等、1-三卤-2-卤-乙烷、三卤丁烷等)、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、烷基取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环(例如杂芳基)、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等)、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为未取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代)、杂环非芳香环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环(例如杂芳基)稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳香环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基(例如取代的杂芳基)的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体，和/或其组合；并且其中A、B和D各自独立地包括或由以下组成C、N、O或S；其中当A、B和/或D中的一个或多个包括O或S时，在那个相应位置处没有进一步取代；其中当A、B和/或D中的一个或多个包括N或C时，那个相应位置任选地被取代，其中在那个相应位置处的取代基包括或由以下组成烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等)、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、说明书105188705A94/161页10仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等)、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为未取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代)、杂环非芳香环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环(例如杂芳基)稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳香环、包含选自芳环(例如杂芳基)、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体，和/或其组合；并且其中Y为N或C，并且其中当Y为C时，Y位可被R a取代，其中Ra由以下组成或包括H、烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如丙基)、环烷基(例如环丙基)、杂烷基(例如甲基丙基醚)、烷基取代的芳基(例如乙苯)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、单卤烷基(例如单氟乙基)、二卤烷基(例如二氟乙基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基(CH2)2CF3)、三卤丁基(例如三氟丁基(CH2)3CF3)、1-三氟-2-乙醇、醇(例如(CH2)n OH，其中n0-10)、烷氧基(例如(CH2)n-OR，其中n0-10，其中R为烷基，(CH2)n-芳基、(CH2)n-芳环、(CH2)n-杂环、取代的或未取代的芳基、具有一个或多个N、S、O的芳香族或非芳香族的杂环等)、氨基(例如烷基胺、氨基烷基等)、氰基、磺酰基、甲氧基、醛、杂环、芳环、其组合等；并且其中L是存在或不存在的并且包括亚烷基(例如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2-CH2-等)或氧亚烷基(例如-O-、-CH2-O-CH2)。 0015在一些实施方案中，子骨架1中的R1选自烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如丙基)、环烷基(例如环丙基)、杂烷基(例如甲基丙基醚)、烷基取代的芳基(例如乙苯)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、单卤烷基(例如单氟乙基)、二卤烷基(例如二氟乙基)、三卤乙基(例如三氟乙基，参见例如化合物1)、三卤丙基(例如三氟丙基(CH2)2CF3)、三卤丁基(例如三氟丁基(CH2)3CF3)、三卤异丙基(例如三氟异丙基(参见例如化合物38)、1-氟-2-三氟乙烷(参见例如化合物21)、1-三氟-2-乙醇(参见例如化合物23)、醇、氨基(例如烷基胺、氨基烷基等)、氰基、磺酰基、甲氧基、醛、杂环、芳环、其组合等。 0016在一些实施方案中，子骨架1中的R2选自卤素(例如Cl、F、Br、I)、烷基(例如支链烷基、直链烷基(例如甲基)、环烷基、杂烷基、烷基取代的芳基、取代的烷基(例如卤素取代的烷基、醇、氨基等)、OH、SH、NH2等。 0017在一些实施方案中，子骨架1中的A选自C、N、O或S；其中当A为O或S时，在那个相应位置处没有进一步取代；其中，当A为N时，它可任选地被一个取代基取代，所述一个取代基包括或由以下组成烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如甲基、丙基)、环烷基(例如环丙烷、环戊烷、环己烷)、杂烷基(例如甲基丙基醚(CH2O(CH2)2CH3)、甲胺(CH2NH2)、氨甲基(CH2NH)等)、烷基取代的芳基(例如甲苯、乙苯、丙苯、丁苯等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基)、三卤丁基(例如三氟丁基)、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷、三氟乙醇)、醇取代的烷基、氨基取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳环(例如丙基苯、1-乙基-4-甲氧基苯、1-丙基-4-甲氧基苯等)、醇、氨基和/或其说明书105188705A105/161页11组合；其中当A为C时，它可任选地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基包括或由以下组成烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如甲基、丙基)、环烷基(例如环丙烷、环戊烷、环己烷)、杂烷基(例如甲基丙基醚、甲氨基等)、烷基取代的芳基(例如甲苯、乙苯、丙苯、丁苯等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基)、三卤丁基(例如三氟丁基)、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷、三氟乙醇)、醇取代的烷基、氨基取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳环(例如丙基苯、1-乙基-4-甲氧基苯、1-丙基-4-甲氧基苯等)、醇、氨基和/或其组合。 0018在一些实施方案中，子骨架1中的B选自C、N、O或S；其中当B为O或S时，在那个相应位置处没有进一步取代；其中，当B为N时，它可任选地被一个取代基取代，所述一个取代基包括或由以下组成烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如甲基、丙基)、环烷基(例如环丙烷、环戊烷、环己烷)、杂烷基(例如甲基丙基醚、甲氨基等)、烷基取代的芳基(例如甲苯、乙苯、丙苯、丁苯等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基)、三卤丁基(例如三氟丁基)、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷、三氟乙醇)、醇取代的烷基、氨基取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳环(例如丙基苯、1-乙基-4-甲氧基苯、1-丙基-4-甲氧基苯等)、醇、氨基和/或其组合；其中当B为C时，它可任选地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基包括或由以下组成烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如甲基、丙基)、环烷基(例如环丙烷、环戊烷、环己烷)、烷基取代的环烷基(例如甲基环己基)、杂烷基(例如甲基丙基醚、甲氨基等)、烷基取代的芳基(例如甲苯、乙苯、丙苯、丁苯等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、二卤甲基(例如二氟甲基)、单卤甲基(例如单氟甲基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基)、三卤丁基(例如三氟丁基)、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷(参见例如化合物21)、三氟乙醇)、醇取代的烷基、氨基取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳环(例如丙基苯、1-乙基-4-甲氧基苯、1-丙基-4-甲氧基苯等)、醇、氨基和/或其组合(参见例如表1)。 0019在一些实施方案中，子骨架1中的D选自C、N、O或S；其中当D为O或S时，在那个相应位置处没有进一步取代；其中，当D为N时，它可任选地被一个取代基取代，所述一个取代基包括或由以下组成烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如甲基、丙基)、环烷基(例如环丙烷、环戊烷、环己烷)、杂烷基(例如甲基丙基醚、甲氨基等)、烷基取代的芳基(例如甲苯、乙苯、丙苯、丁苯等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基)、三卤丁基(例如三氟丁基)、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷、三氟乙醇)、醇取代的烷基、氨基取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳环(例如丙基苯、1-乙基-4-甲氧基苯、1-丙基-4-甲氧基苯等)、醇、氨基和/或其组合；其中当D为C时，它可任选地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基包括或由以下组成烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如甲基、丙基)、环烷基(例如环丙烷、环戊烷、环己烷)、杂烷基(例如甲基丙基醚、甲氨基等)、烷基取代的芳基(例如甲苯、乙苯、丙苯、丁苯等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、说明书105188705A116/161页12三卤丙基(例如三氟丙基)、三卤丁基(例如三氟丁基)、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷、三氟乙醇)、醇取代的烷基、氨基取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳环(例如丙基苯、1-乙基-4-甲氧基苯、1-丙基-4-甲氧基苯等)、醇、氨基和/或其组合(参见例如表1)。 0020在一些实施方案中，子骨架1中的Y选自N或C。 0021在一些实施方案中，子骨架1中的L为亚烷基(例如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2-CH2-等)或氧亚烷基(例如-O-、-CH2-O-CH2)。 0022在一些实施方案中，提供包含表1的化合物1-42中的一种或多种的组合物。 0023在一些实施方案中，噻吩并嘧啶类化合物具有以下通式002400250026其中R1和R2均独立地包括或由以下组成H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如单-、二-、四-、五-和三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等)、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为未取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体，和/或其组合；其中R3包括或由以下组成H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛说明书105188705A127/161页13烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等)、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为未取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统、氢键供体或氢键受体、含硫基团(例如硫醇、硫化物、二硫化物、亚砜、砜(例如二甲基砜、磺酰基-氨基(SO2NH2)、磺酰基-甲烷(SO2CH3)、氨基-磺酰基-甲烷(NHSO2CH3)、氨基-磺酰基-氨基(NHSO2NH2)、甲基-磺酰基-氨基(CH2SO2NH2；参见例如化合物96)、甲基-磺酰基-甲烷(CH2SO2CH3)、甲基-磺酰基-卤甲烷(CH2SO2CH3)和/或其组合)；其中R3存在于苯环上的1-4位；0027其中L是存在或不存在的并且包括亚烷基(例如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2-CH2-等)或氧亚烷基(例如-O-、-CH2-O-CH2)；0028其中Q包括烷基(C1-5)或具有一个或多个N、O原子的杂烷基；0029其中Y为N或C，并且其中当Y为C时，Y位可被R a取代，所述Ra包括或由以下组成烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如丙基)、环烷基(例如环丙基)、杂烷基(例如甲基丙基醚)、烷基取代的芳基(例如乙苯)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、单卤烷基(例如单氟乙基)、二卤烷基(例如二氟乙基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基(CH2)2CF3)、三卤丁基(例如三氟丁基(CH2)3CF3)、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷、1-三氟-2-乙醇、醇(例如(CH2)n OH，其中n0-10)、烷氧基(例如(CH2)n-OR，其中n0-10，其中R为烷基，(CH2)n-芳基、(CH2)n-芳环、(CH2)n-杂环、取代的或未取代的芳基、具有一个或多个N、S、O的芳香族或非芳香族杂环等)、氨基(例如烷基胺、氨基烷基等)、氰基、磺酰基、甲氧基、醛、杂环、芳香环、其组合等；0030其中Z包括或由以下组成H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等)、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成说明书105188705A138/161页14员，所述成员可为未取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统、氢键供体或氢键受体、含硫基团(例如硫醇、硫化物、二硫化物、亚砜、砜)、选自CHR4SO2R5或NR4SO2R5的基团；其中R4包括或由以下组成H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、烷基腈基(例如乙烷腈基CH2)，烷氧基(例如醚、醇等)，烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、碳环、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、烷基取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)并且R5包括或由以下组成H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等)、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等)、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体未取代或取代)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，氢键供体或氢键受体，和/或其组合，R5也可为包含C、N、O、S的3-8元芳环或非芳环的一部分(例如化合物 52、 53、55)。 在一些实施方案中，Z包括00310032在一些实施方案中，Z选自二甲基砜、氨基-磺酰基-甲烷(NHSO2CH3)、氨基-磺酰基-胺(NHSO2NH2)、甲基-磺酰基-氨基(CH3SO2NH 2、甲氨基-磺酰基-甲烷(NCH3SO2CH3；参见例如化合物46)、氨基-磺酰基-氨基-甲烷(NHSO2NHCH3)、氨基-磺酰基-乙烷-2-胺(NHSO2CH2CH2NH2)、氨基-磺酰基-乙烷(NHSO2CH2CH3)、氨基-磺酰基-二甲胺(NHSO2N(CH3)2；参见例如化合物51)、氨基-磺酰基-异丙烷(NHSO2i Pr)、氨基-磺酰说明书105188705A149/161页15基-杂环烷烃(例如氨基-磺酰基-1-吡啶、氨基-磺酰基-1-噁嗪、氨基-磺酰基-1-吡嗪等)、氨基-磺酰基-烷基(例如氨基-磺酰基-甲烷(NHSO2CH3)、氨基-磺酰基-乙烷(NHSO2CH2CH3)、氨基-磺酰基-丙烷(NHSO2(CH2)2CH3)、氨基-磺酰基-丁烷(NHSO2(CH2)3CH3)等)、亚磺酸、硫氰酸盐等)和/或其组合。 0033在一些实施方案中，子骨架2中的R1选自烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如丙基)、环烷基(例如环丙基)、杂烷基(甲基丙基醚)、烷基取代的芳基(例如乙苯)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基)、三卤丁基(例如三氟丁基)、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷、三氟乙醇)、醇、氨基等(参见例如表2)。 0034在一些实施方案中，子骨架2中的R2选自卤素(例如Cl、F、Br、I)、烷基(例如支链烷基、直链烷基(例如甲基)、环烷基、