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同济大学理学院 硕士学位论文药物电离常数的测定 姓名：高军林申请学位级别：硕士 专业：分析化学 指导教师：李通化 20050301 摘要 摘要 酸的电离常数在分析化学是一个用途广泛的常数，通常以来表示。同样，对于药物解离值（值）来说，它们在药物开发和其它有机分子制备与评价领域起着重要的作用。在年公布世界药典中，大多数药物为弱酸性或弱碱性物质，药物分子离子化范围在之间。离子化可以增强分子的生理作用，是一个影响药物在体内吸收和分布的重要理化性质。药物分子非离子化在水中比较难溶，但它亲脂性与渗透性比较强。这个原理对于评估药物吸收、渗透、代谢和排泄具有重要的价值。因此，药物的是评价药物在体内的生理作用的重要参数。 药物的测定方法有电导法或电位滴定法、滴定与分光光度联用、毛细管电泳法与紫外联用等方法，其中比较常用的电位滴定法。目前一般实验室滴定分析采用的是人工滴定法，它是根据指示剂的颜色变化指示滴定终点，然后目测标准溶液消耗体积，计算分析结果。自动电位滴定法是通过电位的变化，由仪器自动判断终点。由于自动电位滴定法是根据滴定曲线的一阶导数确定终点，化学计量点与终点的误差非常小，准确度高，避免了人工滴定法可能因加指示剂加入量、指示终点与等当点间误差、操作者对颜色判断等的误差。 本文利用全自动滴定仪对药物的电离常数快速测定做了有关尝试。它的原理主要根据质量作用定律，在水溶液中共轭酸碱对对应浓度的关系： （）。 当】，则此处的，该值对应于半中和电位点的值，可从滴定曲线上计算机自动评估得到。这种方法比较简单，仪器可以直接对进行评估，代替了一般用手工计算或用作图法求出。本文利用全自动滴定仪，通过对仪器模式与参数进行设置，实现了测定的自动化，并分别对化学试剂、原料药、成品药进行了快速测定电离常数相关尝试。并认定此方法可以快速、方便、准确测定药物的电离常数。 在此基础上，开展了全自动电位滴定混合酸的组分同时测定。一般固定法，是采用手工控制来固定值，实际操作难度比较大，主要是由于电极漂移，造成值不能固定在设定的点上，造成读数误差，特别在突跃附近固定，漂移非常大。同时，当值间隔比较小时（以下），手工固定值更是困难。 本人通过利用全自动电位滴定仪成功地完成了固定的滴定。主要原理是在固定终点模式下，设置固定终点为固定点，自动地评估设定点的滴定体 摘要积，这样就可以很方便地进行固定个点的自动固定的滴定，它不仅方便，而且快速，得到的数据比较准确，同时还可以实现在（以下的固定的自动滴定。 根据在某个确定的点，滴定剂的滴定体积与待测酸的浓度成线性关系，对有关混合酸多个样本的滴定数据进行或进行处理与预报，相对误差在以下，说明自动固定法的滴定数据是可靠的，所用的算法是正确的。 在完成混合酸体系组分与浓度的分析之后，本文又利用固定法进行了混合酸体系分析与计算，主要原理是基于混合酸体系滴定的数学模型，由于分布函数对的一阶微商（）是一个有极大值的函数，用它对作图，会有一峰出现，在峰的极大点处， 由于它是混合酸混合峰，把非负矩阵因子分析（肝）法应用到滴定谱图解析， 从而清楚识别出各种混合酸的，结果令人满意。 总之，主要工作利用全自动滴定仪（瑞士万通公司），对单种药物的测定和固定法进行混合酸的分析及混酸测定进行了成功的尝试。 关健词：自动滴定药物 电离常数主成分回归非负矩阵因子分析 ，硒（ ）， ， ， ， ， ， （）， （） ， ， ， ， ， ， ， ， （） （）， ， ： （） 】， ， ， ， ， ， 缸 ， ， ， ， 眦（ ） ， ， （ ） （ ）， 啦 ， ， ， ， ， （） ， 鳎铮颍洌海幔酰簦铮恚幔簦椋? 同济大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。 签名：枞 ）口参年 学位论文版权使用授权书 本人完全了解同济大学关于收集、保存、使用学位论文的规定，同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名己为枞 夕哆年月日 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在乡年解密后适用本授权书。 指导教师签名： 学位论文作者签名：旃林 加岁年夕删日 锄产月日 第章前言 第章前言电离常数意义电离常数的定义 电解质一般可以分为强电解质和弱电解质两种，强酸（如、。、：、。等）、强碱（、（）：）及大部分盐类都是强电解质，它们在水溶液中能完全电离。弱酸（，、。、。、。、等）、弱碱（。水溶液等）和某些盐类（如（）：、。等）都是弱电解质，在水溶液中仅部分电离，它们的电离过程是可逆的，存在着弱电解质分子与水合离子问的电离平衡。电离平衡的平衡常数我们称之电离常数。通常，弱酸以表示，弱碱以表示。电离常数意义 弱电解质的电离常数或。是化学平衡常数的一种形式，它是电离平衡体系的特征常数，它表示弱电解质离解成离子的能力。对于同类型弱酸（或弱碱）的相对强弱可以用电离常数数值的大小来衡量。因此，用电离常数可描述酸碱的强弱，通常把（屯”。的酸称为弱酸，（的酸称极弱酸。弱碱亦可按大小进行分类。 同时，由于某共轭酸碱对的（与成反比关系，所以，弱酸的酸性越强啦越大），则其共扼碱的碱性越弱（越小）。 酸的电离常数一般来说在分析化学中是非常有用的，这些常数通常以来表示，即为： 电离常数（ ）和离解常数（ ）的术语一般可以混用，但是在某些情况下又需要区别电离（生成离子）和离解（生成分子），它们在制药研究中和其它有机分子制备与评价领域起着重要的作用。 药物的物理化学性质范围较广，对新药研究可以从两方面考虑。一是它的属性部分，如药物的物理性状及有关的理化常数，可用以鉴别该化合物或检查它的纯杂程度。二是可能影响药物作用的有关性质，如油水分分配系数，解离度等。药物的化学结构决定药物的理化性质，而理化性质影响药物在体内的吸收、分布、排泄以及其他的代谢过程，是药物具有生理活性的重要因素。药物定量构效关系 第章前言的研究，如分析的数学模型，全部以理化性质作为参数。测定新药的理化性质是药学评价的一项基础工作。 药物解离值（值）是一个影响药物在体内吸收和分布的重要理化性质。药物一般以非离子型（分子型）转运透过组织屏障，吸收进入血循环。大多数药物为弱酸性或弱碱性物质，在体液中离子型与分子型混合存在，二者的比例服从于方程式，由药物的值由吸收部位的值所决定。 （） 式中。为分子型的浓度，。为离子型的浓度。 例如对于为以上的弱酸性药物如阿司匹林（）在胃中大部分为分子型，易被胃吸收，而为以上的碱性药物如奎宁（）在胃中以离子型存在，不易被胃吸收，要到高的肠内吸收。应当说明，这里讨论的是单因素解离度对药物吸收的影响，事实上，药物在胃肠道吸收情况由多种因素决定，如药物的脂溶性和胃肠道的生理条件等。小肠粘膜由于吸收面积比胃大得多，所以小肠是大多数药物吸收的主要部分，弱酸性和弱碱性药物在小肠内均能被吸收，而强酸和强碱性药物不易被吸收。 解离度不仅对药物吸收有关，而且对药物的生物活性也有密切的关系，例如磺胺类药物值在之间抑菌作用最强，胆碱酯酶重活化剂肟类的值以为宜。 另外药物解离度对药物发现、制备、筛选行业有着重要的意义，在世界药物名单中，以上药物离子态的大都在之间。药物的电离对各种物理特性有着重要的影响。离子化可以增强分子的生理作用，特别是在评估药物吸收、渗透、代谢和排泄具有重要的价值。也就是说测定值可以作为推测药物在体内的吸收部位和药理作用强弱的参考数据。所以说无论什么新药开发，都是一个重要性质参数。电离常数的影响因素 电离常数的大小主要决定于酸碱的分子结构，决定于电解质分子中键的极性强弱和非羟基氧原子的数目及位置，共振效应，氢键的形成，空间阻碍等。 弱酸（碱）电离常数除与它的本性有关之外，还与溶剂性质，离子强度及温度等因素有关。 电离常数随温度而变化，但由于电离过程热效应较小（电离为吸热过程），温度改变对电离常数影响不大，其数量级一般不变，所以室温范围内可忽略温度对电离常数的影响。 浓度大小也影响了溶液的离子强度大小，所以对电离常数也有影响。但在电 第章前言解质稀溶液中，离子浓度很小，离子之间的相互作用可以忽略不计，电离常数不随溶液的浓度变化。 电离常数还与它存在介质性质有关，不同的溶剂下有不同的电离常数。我们平常所说的电离常数一般是指在水溶液中。电离常数的获得 电离常数可以通过实验测定，亦可通过热力学数据计算。在电离常数的计算方面主要有下列方法： 由标准自由能求平衡常数。 由标准电极电位计算平衡常数。在电离常数的测定方面主要有下列方法： 直接分析：快速分析、溶解度法、溶剂萃取、离子交换。 电化学方法：电位法（玻璃电极、其它电极）、电导法（当量电导）、极谱法。 光谱分析方法：分光光度法、荧光法。 其它方法：量热法、电泳法，法、核磁共振法。 综上所述，关于电离常数人们主要关注的问题可以归纳三类：电离常数的理论计算；电离常数的测定；不同溶剂下物质的电离常数。下面就这三方面的问题分析做一阐述。电离常数的计算 既然物质的电离常数是物质性质的内在特性一，主要决定于酸碱的分子结构，所以我们就可以通过热力学数据计算。在的计算方面，德国的研究者利用活化能计算提出新方法法，龙文清基于酸效应系数与溶液酸度的关系，建立了由一种由酸效应系数手工计算值的新方法，并讨论酸效应系数、的关系心。 对于复杂体系的的计算工作量比较大，人们就引入了化学计量学的方法，在这方面，化学计量学不仅用于在的计算，还可用在预报方面，或与仪器测定结合起来进行的计算与预报，利用自动化仪器与化学计量学方法相结合基本上实现了澳定的自动化，可以在数分钟内成批量测定一系列药物的值，从而进行药物筛选口，特别在酚的计算与预报方面，美国 等人利用自由能原理实现了酚的计算与预报。在中国，贾瑛等人利用主成分分析法处理电位滴定，从而分析出液体推进剂中的主要组分脚。蔡华民、尤大衡等以酸碱电位滴定然后进行曲线拟合分析多种（多元）混合酸含量和电离常数哺。 第章前言陈宗海、林祥钦、邵学广等综述了电分析化学中的化学计量学方法及其应用进展。齐玉华，许禄，张庆友等利用化学计量学的方法讨论了苯甲酸类化合物的与其结构和萃取性能的相关性哺，汪敏等利用方法研究了有机羧酸和亲油性的定量结构性质关系睁。 在多组分混合药物分析并利用化学计量学进行解谱方面，吴海龙等利用交替线性分解校正法与荧光分析法相结合同时测定阿米洛利、心得安和潘生丁。李通化、朱仲良、丛培盛等把化学计量学中的因子分析，主成分回归法用在电位滴定与分光光度中处理酚及混合酸测定卜，另外倪永年在把化学计量学用在电分析化学中，在电位滴定方面利用与等化学计量学方法进行混合酸的分析，并用循环伏安法进行了盐酸氯丙嗪与盐酸异丙嗪混合药物分析利。电离常数的测定 由上所述，的测定主要方法有三类：直接测定（溶解度法、萃取法等），电化学方法（电位法、电导法），光谱分析方法（紫外、荧光），以及其它方法。 ）直接测定法 由于电离常数是电离平衡状态下平衡常数，测定平衡常数最显而易见的方法是在体系达到平衡时，并且在平衡不受干扰的情况下，分析所在溶液中存在的各种化学物质，并直接测定出电离平衡中各物质或离子浓度（活度），从而计算出。传统手段是在稳定的平衡状态下通过溶解度法口酗、萃取法、沉淀法把各平衡物质分离出来，并确定出它们的浓度，从而得到平衡常数。然而大部分体系比较复杂，很快达到平衡，不能很好进行分离。所以要借助其它仪器方法。 ）电化学方法 在电化学测定方法中，比较常用的是电位法和电导法。其中电位法主要利用电位滴定法，电位滴定法利用电极电位的“突跃”来指示滴定终点的到达。电位滴定终点的确定不必知道终点电位的准确值，只需电位值的变化。确定电位滴定终点的方法有作图法和微商法。根据终点可以确定或计算出，其原理将在下文第二章第二节中介绍。 在国外由于新药开发比较成熟，所以它们在药物测定方面不论是速度上还是准确度上，都是相当先进。据有关文献报导，利用了自动化仪器与化学计量学方法相结合基本上实现了测定的自动化。特别在一些新药的的测定方面，英国学者探索通过电位滴定法测定抗癌药物，并研究了对药物亲脂性影响引。南斯拉夫研究工作者探讨了抗溃疡药物与值的关系钊。美国学者通过滴定来研究药物的疏水性口们。在国内，王志华等用电位滴定法研究了水溶液中壳聚糖离解平衡常数的测定晗。刘迎春等利用电位滴定法测定盐酸青藤 第章前言碱的电离常数刘瑕等用电位滴定法测定了对联吡啶二羧酸在乙醇水混合溶剂中解离常数。、。，研究了溶剂对联吡啶二酸酸解离常数的影响乜副。曾青等建立一种电化学监测酸碱滴定（）方法，利用循环伏安（）技术直接观测正离子基酸解过程中各物种浓度的变化，从而得到酸性离解常数（舳）和键异裂自由能（），所测吩噻嗪系列在二甲基亚砜和乙腈中的与文献中用间接法得到的值相当吻合，证实了本方法的可信度心钊。赵会英等利用电位滴定法和溶解度法测定了抗癌新药。跎电离常数晗。徐刚用固定值法测定弱酸或弱碱药物，并提出药物的电位滴定测定方法乜制。 另外一类滴定法是利用离子选择电极法：娄安境等利用氯离子选择性电极，直接测定氯离子浓度随时间的变化关系，从而求出抗癌药物顺铂（）水解常数 。 ）光谱分析方法 利用光谱分析方法测定主要有分光光度法与荧光法，下面分别作一介绍。 （）利用紫外分光光度法测定弱酸或弱碱药物的，是基于药物分子有一定紫外吸收，并且它的分子型与离子型吸光度有一定的差异。