111005世界上市新药分析及研发动态.docx

世界上市新药分析及研发动态药物的研发是人类进步的一个重要的标志，也是制药行业永恒的主题。随着科学技术的发展，药物对于人类生活水平的提高也越来越占重要的位置。为了及时反映国际制药界新药研发的方向，本文首先对全球新药研发进行了全景分析，从新药研发的投入、全球新药研究现状（面临的困难与机遇）、新药研究的模式等方面进行了分析。其次，调研了世界在研制药及近5年全球上市的新药近500种，初步完成2003-2008年世界上市新药（174个）的所有相关资料的收集、整理、分类并进行了初步分析，提供这些新药的所有相关资料的整理，根据治疗热点领域品种、新药所采用的新技术、研发风险提示等方面进行了介绍。1. 世界制药公司逐年加入新药研发的投入多年以来，世界新药研发投入在全球创新中占有巨大的份额。根据美国药品研究与制造协会（PhRMA）等机构的研究结果，1990-2004年欧美制药业研发投资力度持续增长。2005年美国仅生物制药公司的研发投入已达518亿美元，与2004年统计数据相比增长8.8%。2004-2009年期间，全球各大制药公司在新药研发投入保持每年7%的增长速度，据文献报道，未来20年间，研发的投入比例还要再上涨10%-30%。在一些原创型的制药公司，新药的研发投入甚至占到公司销售额的20%以上。全球制药行业前十强每年新药的研发投入分别达20-50亿美元，是20年前的6倍。美国辉瑞公司2007年研发投入55亿美元，占总销售额的16.7%，而净利润是16.2%；美国默克公司研发投入33亿，占总销售额的20.0%，而净利润只有12.2%；先灵葆雅研发投入20亿，占销售额的23.1%，而净利润是15%。由此可见，各大制药企业为了抢占潜在市场，不惜投入巨额资金研发ixnyao，竞争日趋激烈，靠新药来占领市场是跨国公司求生存的必然举措，研发投入是最大的支出。2008年辉瑞公司680亿美元并购惠氏公司，罗氏公司460亿美元买下Genetech公司，默克公司410亿美元将先灵葆雅纳入旗下。辉惠联合的最终目的是在当前金融危机的背景下，强强联手，一节约40亿美元的研发投入。2. 2003-2008年全球上市的新活性物质与新化学实体分析本文调研了2003-2008年全球上市的新活性物质（new active substance，NAS）与新化学实体（new chemical entities）174个，并以此作为全球药品研发的风向标，分析全球新药研发的动向。尽管全球新药研发正处于“瓶颈区”，但是2003-2008年每年仍有平均29个新药上市。2.1 生物药物产品异军突起近年来，随着生物技术与基因工程的快速发展，治疗学领域提出了生物药物（biologic agents）的概念。生物药物可分为：生化药物、生物制品、微生物药物及生物技术药物4大类。有些难以成规模生产的微量生命活性物质，经分离纯化研究其结构、药效后，利用生物技术方法进行规模化生化，统称为生物技术药物，如基因重组技术、蛋白质工程获得的在医药领域应用的产品，如基因重组多肽、蛋白质类药物、基因疫苗、反义核酸药物等。生物制药行业前景广阔，受新技术、新材料等高新技术产业发展的带动，成为全部医药工业中资产增长最快的行业。目前生物医药产业的销售额已成为上市新药中继化学制药之后所占份额较多的新产品，所占比例为8%左右，作为生物工程研究开发和应用中最活跃、进展最快的领域，生物制药被认为是21世界最有前途的产业之一，发展前景十分广阔。在174个已经上市的新药中，属于生物制药领域的新药有约34个，占19.5%，包括疫苗（占9%）、抗肿瘤药物、抗体药物、影响血液系统的药物等。2.2 在一些过去未涉及的医疗领域所有突破，治疗方法有所突破例如罕见病的治疗手段：遗传性血管水肿的新疗法有Jerini公司的爱替班特（iratihant，商品名Firazyr），是一种缓激肽B2拮抗体，用于治疗罕见遗传性血管性水肿。出现外伤时，组织中会产生缓激肽。缓激肽会扩大血管并且导致平滑肌组织收缩；缓激肽过量会导致炎症症候群，如疼痛、肿胀以及发热。阻断B2受体有利于缓解遗传性血管性水肿的症状，同时也适用于其他涉及到缓激肽的疾病。美国FDA目前批准Lev制药公司的Cinryze（C1 inhibitor）作为青少年或成人遗传性血管性水肿（HAE）患者的常规预防用药，遗传性血管水肿是由C1抑制因子缺陷引起的疾病，Cinryze是一种C1抑制因子。Cinryze是第一个也是为一个被FDA批准用于常规预防HAE发作的C1抑制因子。另外，还有骨髓增生异常综合征治疗药物lenalidomide（来那度胺），治疗囊性纤维化与高雪氏症（Caucher Disease）新药美格鲁特Miglustat（商品名Zavesca），防止创伤和手术黏连的新药，治疗银屑病的新药等。2.3 上市新药数量分析2003-2008年，全球共有174个新药（指新活性物质与新化学实体）投放市场（图1），。受金融危机影响，新药上市的速度明显放缓，全球药品市场的增长低于以往7%-8%的年增长速度，平均每年上市29个新药，特别是在2004年仅有23个新药问世。从一个侧面反映出由于研发成本急剧攀升，新药创制的难度也在不断加大。图1 2001-2010年全球上市新药数量分析 20世纪30年代全球新药发展较快，现在临床常用的药物很多都是在那一时期上市的。当时的临床前研究，一般从400-500个化合物中便可找到1个新药。但随着时间的推移，新药研发的步伐逐渐变暖。从世界新化学实体的上市情况看，60-90年代分别均有为83.2个/年，62.6个/年，48.5个/年，40个/年。从研发费用看，以美国为例，研发成功1个新药60年代为1.3亿美元，到21世纪初已达8-10亿美元，30年间增长了6倍。风险也日益增大，从合成化合物筛选出来可进入临床试验的淘汰率越来越大，成功率低；进入II期临床时还有4/5遭淘汰；上市后盈利的品种仅为30%，不少产品因为各种原因而撤出市场，其中能以高价独占市场的就少之更少。2.4 上市新药治疗领域分类有文献报道:2003年全球主要治疗类别中销售位列前3名的分别是降胆固醇/甘油三酯药、抗溃疡药和抗抑郁药。随着老龄化进程的加快，肥胖症、糖尿病和心血管疾病等疾病的发病率将度年增加。另外，癌症治疗领域的市场需求远远不能得到满足。从2003-2008年上市新药分解结果表明，抗感染药占13%，抗肿瘤药占12%，中枢神经系统占10%，疫苗占9%，激素类药物、循环系统用药、影响血液系统的用药各占5%，其他类批准的新药比较分散（图2）。图2 2003-2008年全球上市新药治疗领域分类 注：全球前十大疾病：心脏病、恶性肿瘤（癌）、脑血管病变（卒中或脑溢血）、胃肠炎（包括痢疾）、流行性感冒及肺炎、支气管炎（包括肺气肿和气喘）、糖尿病、肝硬化、结核病、感染性疾病及外伤。2.5 上市新药治疗领域分类从上市新药的国家来看，依然是美国居新药研发的首位，在2003-2008年上市的174个新药中，美国有86.5个，日本、英国、德国上市新药10-20个，欧盟、印度、中国、瑞士则为3-5个，特别是中国，由赛百诺基因技术公司研制的重组人p53腺病毒注射液（商品名：今又生，抗肿瘤药），背景科兴生物制品有限公司上市的流感疫苗（商品名：安尔来福），在全球上市想上市新药的名单上出现，实现了中国创新新药灵的突破。3. 全球新药研发全景分析-处于开发的平台期但机遇仍然存在3.1 化学药物的发展面临“平台期”3.1.1 传统的化学药物开发模式难度加大 在当今知识爆炸的大环境下，以传统的化学药物开发模式寻找新药的创新点越来越难，化学药品的研发其实就是要从从多种化学物种筛选出有用的分子，而筛选出新的化学物质的难度逐渐加大。3.1.2 全球对新药上市后安全性关注度加大 患者对于医药安全性越来越关注，出现了很多不良反应事件导致上市新药撤出市场。例如，2006年新药研发领域的重要事件中，最引人瞩目的时德国TeGenero公司首个产品TGN1412(抗CD28人源化单克隆抗体)在英国I期临床试验中惨遭失败，这一意外事件几乎占据了所有报刊的头版头条。TGN1412的开发目的是用于治疗类风湿性关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病和白血病。该药能与T细胞上CD28受体结合，并能够单独激活T细胞，使T细胞增殖分化，进一步激活体内免疫系统。虽然该药临床前动物实验中相对安全，但在I其临床试验中，除2名安慰剂给药者外，其余6名志愿者均在药物注射后90min内出现了严重的全身炎症反应，继而出现多个脏器功能衰竭，最终出现淋巴细胞和单核细胞耗竭。虽然抢救6名志愿受试者脱险，并无死亡事件发生，但该试验却给受试者带来了许多长期影响，其中不良反应最重的志愿者进行了部分手指和足趾的切除术。事件发生后英国立即成立了专家小猪研究临床试验失败的原因，并与于2006年12月7日发布了最终的研究报告，提出了22条关于如何改善药物I期临床试验安全性的建议。在新药研发过程中，还有许多药物与TGN1412有着类似的命运，有点耗资甚至更为巨大。如辉瑞公司花了近15年实际那，投入10亿美元研制的降胆固醇药物Torcetrapib（托彻普），在由15000名患者参与的III期临床试验中，虽然Torcetrapib可将高密度脂蛋白（HDL）水平提高60%，但同时也相应提高了患者的死亡率。其他研究还表明，Torcetrapib对赌塞得动脉疏通几乎无效。因此，2006年底辉瑞公司忍痛终止了对Torcetrapib的研发。近年影响较大的撤市产品还有：2004年9月在全球范围内治疗风湿性关节炎的COX-2抑制剂万洛（罗非昔布）；相继还有COX-2）抑制剂伐地考昔（valdecoxib，Bextra）和糖尿病治疗药曲格列酮（troglitazone）；2006年5月从美国和加拿大撤市了喹诺酮类（沙星类）抗菌药品加替沙星片剂和注射剂；2007年胃肠道疾病治疗药物“泽马可”（马来酸替加色罗）撤市；治疗晚期肺癌药物易瑞沙（Iressa）在欧洲自动撤市。在生物技术药物方面，2004年11月，美国FDA批准Biogen Idec公司生产的一种治疗多发性硬化症的新药那他珠单康（natalizumab，商品名 Tysabri），由于出现了一种罕见的中枢神经系统严重不良反应（进行性多病灶脑白质病）和死亡病例，上市进3个月就宣布从市场撤出并停止使用；另外治疗类风湿性关节炎英夫利昔单抗（infliximab），上市后发现有严重的肝脏毒性，还可能出现白细胞、粒细胞和全血细胞减少，引起严重感染，危机生命或死亡，FDA要求该企业对其说明书进行修改和加黑框警告。2005年4月7日FDA向公众和医疗机构发布了对21中非甾类抗炎药（NSAIDs）上市销售的警告：包括所有选择性COX-2抑制剂和非选择性（传统）非甾类抗炎药（包括处方药和非处方药），FDA要求生产厂商修改其使用说明书，增加黑框警告，提醒使用这些药物存在增加心血管疾病的胃肠道出血等地潜在发现。随后FDA网站上发布了许多药品的安全警告，其目的是指导非甾类抗炎药谨慎并合理地使用，在保证治疗效果的同时，将风险降至最小。3.1.3 相关监管部门对于新药的审批越来越严格 以美国为例：美国FDA批准的新药数量近年来持续保持低得态势，业界人士分析其原因为美国相关法规更为谨慎，而且制药企业缺乏创新药物所致。2008年美国FDA共批准了65种新药，是1999年以来最少的一年，2007该局批准了64%的申请，比2006年的73%有所下降。追究新药数量锐减的原因，FDA和制药公司看法不一。新药行业认为FDA在批准新药时更加小心，因为最近几年FDA因批准一些具有风险性的药物而遭到批评，如止痛药V.和Bextra，这两种药都已不再市场上销售。如果新药对于已有的药物没有明显的优势，同时含有未知的风险，FDA不倾向于批准上市。FDA认为他们遴选新药物的标准并未改变，新药的批准率在1997-2005年期间稳定地保持在80%左右。3.1.4 新药研究陷入困境的其他原因 与过去相比，开发创新药物愈发艰难，现在已经逐渐成为所有跨国制药企业的难题。全球性的新药研发陷入困境的原因还有以下几个方面。（1）基因组学研究陷入困境虽然20世界90年代基因组学的重点研究为新药发现和开发提供了新颖的作用靶点，但缺乏对靶点有效的作用力使得生物学验证阶段成为了新药研究过程中得主要瓶颈。例如，虽然进入II期临床研究阶段的新药数量增加了，但大多数药物无法进入III期临床研究的门槛，经过十几年的努力，基因相关药物研究就像无底洞，投入的研发成本巨大，但没有真正的几个重磅炸弹级的新药。（2）利用仿生学研究开发新药，前景并不乐观原以为最有成功希望的研究领域遭受严重打击，最经典的范例就是艾滋病疫苗，在几十个临床试验之后，人们对HIV病毒的了解越详尽，研究出疫苗的希望越渺茫。（3）“靶点旁路”研究从癌症发生的活性蛋白做出抗癌新药曾经是创制新药的立题的出发点，但是，癌症细胞的已知蛋白、生化信号、传递通路错综复杂，特异性最强的单一靶点药物其实疗效并不理想。4. 全球新药研发机遇尽管全球新药研发面临的困难重重，但是新药研究工作者并没有因此而放慢研究的步伐，种种失败反而成为激励他们不断研制新药的动力。目前，研发也存在着良好的机遇。（1）新药研究的新模式新药的研究大致有两种模式，一种是针对疾病作用机制和疾病发生发展过程进行了解，从中找到疾病发生发展过程的某个环节，用来作为药物治疗的靶点，研制临床上有效地药物；另一种是依靠计算机富足进行药物设计，利用分子生物系、结构生物学的成果，了解药物作用的分子的三维结构，用计算机辅助设计药物。这两种方法是相辅相成的，研究人员既要了解疾病的发生过程，又要了解这些靶分子的三维空间结构。通过蛋白质组学的研究，找到有功能的蛋白质，把这些功能蛋白质或晶体蛋白质纳入各种数据库，比如三维结构数据库、功能数据库，采用分子生物学等方法对其进行分析，得到很有有用的信息。这些信息为药物研究提供了新的模式，即：用计算机模拟的方法进行了大量的药物筛选。在传统模式中，一般采用动物或者细胞做成模型，进行药物筛选，效率很低。如果利用计算机辅助，采用化学模式的方法，将几十万个甚至几百万个化学小分子设计成和生物大分子相互作用的模型，了解他们相互作用的各种参数，采用打分的方式对其进行评价，就可进行初步的药物筛选。而传统的方法是逐个化合物进行筛选，现在是采用高通量的筛选方法。这样一种新的模式在药物的合成方面改变了许多传统的方法。过去是将化合物一个个的合成，现在采用组合化学的方法，利用现代化的仪器，一批可以合成几百个甚至几千个化合物。因此，模式的转变使得药物研制的效率大大提高，效率的提高给制药的研发注入了新的活力。新的药物研究模式改变了过去盲目的、命中率非常低的药物研究方法，使我们能更有目的地去寻找新的药物。（2）药物生物技术的蓬勃发展，为研制新药研发提供了重要的理论基础和新的技术支撑（3）新的靶点不断涌现尽管基因组学研究困难重重，但是人类基因组学计划的完成对新药研究将产生革命性的影响，为药物研究提供了一个非常好的机遇。人类利用基因组学研究寻找药物靶点的工作一刻也没有停留。进一步研究各种基因的功能，了解这些基因可以找到一些药物治疗靶点的新生物靶分子。（4）虽然新药开发与早些时候相比难度增加，但是，只要厂商仍然以为存在开发的空间及领域，特别是对于创新空间大的生物技术、疫苗、药物的新靶点的发现方面，开发商期望有所突破，力争发现“重磅炸弹”级的新药，为企业带来高额的利润回报。（5）医疗卫生事业的发展，对包括癌症在内的重点疾病治疗药物提出了更高的要求，巨大的市场需求，激励研发企业进行深入的研究，期望为企业带来可观的经济效益和社会效益。（6）制药厂商广泛的重组、并购与结盟，通过强强联合，为新药研发提供了重组的资金和丰富的研发管理经验。（7）国内外审批和立法部门正在努力改善审批环境，为新药的研究与开发提供了更为宽松的环境。（8）多重机制疾病和多靶点作用药物的研发，为寻找新药提供了新的契机，如阿尔茨海默病及癌症等。5. 世界新药研发动向根据美国药品研究与制造协会（PhRMA）等机构的研究结果，1990-2004年欧美制药业研发投资力度持续增长。2005年美国仅生物制药公司的研发投入已达518亿美元，同比增长8.8%，2004-2009每年保持着7%的增长速率。据全球制药市场研究中心报道，2005年世界新药研发投入总额已达570亿美元，一些原创型制药公司新药研发投入甚至占到公司销售额的20%以上。5.1 新药研发-风险大新药研发风险高于仿制药，前期投入巨大，周期较长。一个新药从实验室走向市场需经历一下过程： 5.2 各领域新药研发动向目前世界新药研发的领域主要集中在肿瘤、心血管疾病、糖尿病、艾滋病等常见疾病上。5.2.1 抗肿瘤药物-多靶点抗肿瘤药物依然是研究热点 许多癌症的发生于多种信号通路的突变或异常有关，常常伴随着同路中激酶活性的上调，因此，受体激酶家族已经成为抗肿瘤药物很好的靶点。能够抑制多种激酶的抗肿瘤药物可以同他在多个层次上抑制肿瘤的发生发展，具有广阔的发展前景。A） 激酶抑制剂目前，一些新型抗肿瘤多激酶抑制剂已经上市，如辉瑞公司的Sutent（sunitinib malate，羟基丁二酸舒尼替尼），该药用于治疗对伊马替尼（imatinib，诺华公司的Gleevec）无反应或耐受的恶性胃肠道间质瘤和晚期/转移性肾癌患者。Sutent是FDA首次批准的能同时治疗两种疾病的抗癌药物。辉瑞公司已在欧洲申请扩大Sutent适用证，即用于治疗刚确诊的肾癌患者。Onyx只要公司和德国拜耳联合开发的Nexavar（sorafenib tosylate，甲苯磺酸索拉非尼），该药用于治疗晚期肾癌，已于2005年年底在美国上市，并在欧洲和瑞士获得上市批准。2007年6月Nexavar获得美国FDA的快速审查资格，是治疗肝癌的潜在药物。目前，该药物单独治疗进行性肝癌的III期临床和与化疗药物联合应用的I期临床试验正在进行中。美国惠氏制药公司的Torisel（temsirolimus，加来曲唑）是首个治疗肾癌的靶向治疗药物，该药2007年5月底通过美国FDA批准用于治疗进行性肾细胞癌，7月正式上市，是目前唯一能够显著延长肾癌患者生存期的药物。此外，一项II期临床研究表示，该药对复发性或难治性套膜细胞淋巴癌也具有治疗作用。B） 多靶向抗叶酸代谢物礼来公司的Alimta（pemetrexed，培美曲塞）是一种多靶向抗叶酸代谢药，是迄今为止美国FDA批准的第一种用以治疗恶性胸膜间皮瘤的药物，与化疗药物顺铂（cisplatin）联合运用以治疗间皮瘤，单独给药以治疗晚期和转移的非小细胞肺瘤。C） 抗肿瘤疫苗 2006年抗癌药物研究领域的又一重要事件是CSL制药公司和默克公司联合开发的第一个预防性宫颈癌疫苗Gardasil获得美国FDA的批准。该药是一种含3次注射疗程的重组疫苗。利用含与人乳头瘤病毒（HPV）相同蛋白质的威力引发人体免疫系统的反应，供给真正的病毒。该药于2006年6月在墨西哥首先获准上市，之后在加拿大、澳大利亚、新西兰、美国和欧洲先后获准上市。迄今为止，该药仅批准用于年轻女性，在成年男性试验正在进行中。葛兰素史克同类药物Cervarix目前已在澳大利亚、欧洲等地上市。5.2.2 糖尿病治疗药-喜忧参半 A） 过氧化物酶增殖体活化受体（PPAR）激动剂在糖尿病治疗药物方面，用于治疗异常脂蛋白血症的双通道PPAR-/激动剂的研发结果不尽人意。被迫推迟上市的药物包括：默克公司研发的MK-767，曾有望成为用于2型糖尿病血糖控制的双通道PPAR激动剂；以及百时美施贵宝公司的Pargluva（muraglitazar，莫格列他），用于治疗2型糖尿病及其并发异常脂蛋白血症。而上市药品被迫停用或被警告的药物包括：曲格列酮（troglitazone）以及GSK公司的罗格列酮（Aandia）。B） 二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制剂DDP-4抑制剂可减缓内源性胰高血糖素样肽1（GLP-1）的降解。GLP-1是由小肠和结肠的L细胞在餐后所分泌的一种激素，可以促进胰岛素的合成和分泌，但GLP-1一般在分泌后的数分钟内被降解。2006年10月，首个用于治疗2型糖尿病的DDP-4口服抑制剂，默克公司的Januvia获得美国FDA上市批准。Januvia能够增强机体肠促胰岛素系统的生理作用，促进胰岛素分泌，一致胰高血糖素释放，可作为单一治疗药物，也可作为其他两种口服降糖药（二甲双胍或噻唑烷二酮）的辅助药物。目前DPP-4的研发公司包括诺发、百时美施贵宝、GSK和赛诺菲-安万特等。其中最被看好的是诺华公司的Galvus，一旦上市，将是Januvia强有力的竞争对手，年销售额将破10亿美元。5.3 心血管疾病治疗药-肾素抑制剂崭露头角 在心血管疾病治疗方面，由于双重激活PPAR激动剂的退出，其他脂代谢紊乱的药物则脱颖而出，如胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂。目前在研的CETP抑制剂包括日本烟草公司处于III期临床试验的JTT-705，加拿大Forgbes Medi-Tech公司CETP抑制剂FM-VP4正处于II期临床研究，美国Avant Immunotherapeutics公司正着手进行CETP疫苗的I/II期临床研究。心血管疾病治疗药物研发领域另一重要事件是2007年3月由诺华公司与瑞士的生物科技公司Speedel合作研发的新一类降血压药物Tekturna（aliskiren，阿利克仑）获得美国FDA的上市批准，是FDA迄今为止批准的第一个直接抑制肾素的降血压药物，既可以用于高血压的单药治疗，也可以和其他高血压药物联合使用。临床试验结果显示，Tekturna具有目前临床使用抗高血压药物所不具备的优势：24小时强效降压，且不良反应轻微。此外，该药FDA批准的计量具有良好的依从性。 通过抑制肾素-血管紧张素系统，如使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素II拮抗剂治疗高血压，已被临床广泛使用。但是由于机体存在补偿机制，因而此类药物的有效性受到限制。而肾素抑制剂能有效避开这种机制，直接降低血浆中的肾素活性，因此