心血管药理-肾素-血管紧张素系统及其抑制剂RAS

肾素 血管紧张素系统及其抑制剂renin angiotensinsystem RAS anditsinhibitors 一 RAS的构成及分布 肾素 Renin 影响肾素合成和释放的因素 交感神经张力 肾内压力感受器 致密斑机制 激素因素 Ang ADH 血管加压素等抑制其释放 前列腺素 PGE2 PGI2 NO 多巴胺 心房肽 缓激肽等均促进其释放 细胞内机制 胞内cAMP浓度升高 促进肾素释放 胞内Ca2 浓度升高 抑制肾素释放 血管紧张素转换酶 angiotensinconvertingenzyme ACE Ang 缓激肽ACE 激肽酶 Ang 失活内啡肽P物质LHRH 分类 组织型ACE 血浆型ACE ACE基因型与疾病 等位基因 I insertion D deletion 组织ACE表达的调节因素 糖皮质激素 雄激素 内皮素 生长因子 ACEI 心梗 炎症和修复过程等均促进ACE水平的增加 血管紧张素原 Angiotensinogen AGT 影响AGT合成和释放的因素 Ang 刺激AGT的合成 Renin抑制AGT的合成 雌激素 口服避孕药 糖皮质激素 甲状腺激素等均促进AGT的合成 血管紧张素 angiotensin Ang Ang 1 10 Ang 1 8 Ang 2 8 Ang 3 8 Ang 1 7 Ang 的作用 心血管作用 增强心肌收缩力 加快心率 收缩血管 升高血压 促进原癌基因表达 引起心血管重构 肾上腺作用 作用于肾上腺皮质 促进醛固酮分泌 增加水钠潴留与血容量 作用于肾上腺髓质 促进CA的分泌 Ang 的作用 肾脏作用 收缩肾小球血管及入球小动脉 出球小动脉 减少肾小球血流量与尿量 增高滤过压 负反馈抑制肾素释放 神经系统 促进中枢加压素释放 促进NE释放 血管紧张素受体 angiotensinreceptor Ang AT1Ang AT2Ang 1 7 AT3Ang AT4 AT1和AT2受体的主要特征 二 血管紧张素转换酶抑制剂 angiotensinconvertingenzymeinhibitor ACEI ACEI化学结构与分类 b a Zn2 H CH3 O O HS CH2 CH C N C O 卡托普利 a 必须结合部位 b 辅助结合部位 卡托普利与ACE结合示意图 ACE ACE是由1306个AA构成的含Zn2 的金属蛋白水解酶 活性药与前药 ACEI与ACE的Zn2 结合的基团必须为SH或COOH许多ACEI为前药 prodrug 依那普利 依那普利酸福辛普利 福辛普利酸注 体外实验须用活性型 二 作用机理 通过减少Ang 的生成 通过保存BK的作用 三 ACEI的药理作用 血流动力学作用 舒张血管 降低血压 对心脑肾血流动力学的影响 抗心血管病理性重构的作用 保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用 抗心肌缺血与心肌保护作用 对胰岛素敏感性的影响 四 临床应用 高血压充血性心力衰竭与心肌梗死治疗糖尿病肾病与其他肾病防治心肌肥大与血管重构 五 不良反应1 首剂低血压2 咳嗽3 高血钾4 低血糖5 肾功能损伤6 妊娠与哺乳7 血管神经性水肿8 含SH化学结构的不良反应 常用ACEI的药代动力学药物商品名F 起效 持续 h t1 2 h 消除途径卡托普利开博通75 910 5 6 122肾 captopril 苯那普利洛汀新371 0 2421肝 肾 benazepril 依那普利益压利40 601 0 2411肾 enalapril 培哚普利雅施达10 701 2 249肾 perindopril 三 血管紧张素 受体拮抗剂 angiotensin receptorinhibitor 分类 1 AT1受体拮抗剂可克服 如洛沙坦不可克服 如维沙坦 伊贝沙坦 坎替沙坦 EXP31742 AT2受体拮抗剂3 AT1 AT2受体拮抗剂 AT1受体拮抗剂的作用及作用机理 抗高血压作用 抗充血性心力衰竭作用 抗心血管重构 对肾脏的作用 预防冠脉成形术后的再狭窄 抗动脉粥样硬化作用 抗心肌缺血与心肌保护作用 脑血管疾病 临床应用 AT1受体拮抗剂与ACEI的比较及合用问题 血管紧张素系统血管紧张素原 血管紧张素 血管紧张素 AT1受体收缩血管释放醛固酮促细胞增殖肥大 AT2受体释放NO部分对抗AT1受体作用 ACE 激肽系统激肽原 缓激肽 失活 扩张血管 降低血压 糜酶旁路 肾素 NO PGI2 AT1受体拮抗剂 ACEI与ARB特点比较 ARB完全阻滞ACE和非ACE途径生成的AngII与受体结合只阻滞AT1受体效应 不影响AT2 AT3 AT4受体不影响缓激肽系统不发生咳嗽无AngII ADS逃逸 ACEI只阻滞ACE途径生成的AngII抑制AT1 AT2 AT3 AT4受体效应加强缓激肽系统作用咳嗽相对常见有AngII ADS逃逸 肾素抑制剂renininhibitor 肽类肾素抑制剂 依那克林 雷米克林非肽类肾素抑制剂 阿利吉伦 8 12周时 与基线相比 平均坐位血压变化均值 mmHg 0 5 10 15 20 11 4 WeirMR etal 2007 Pooledanalysis WhiteWB etal 2007 Pooledanalysis TaylorAA etal 2007 PooledanalysisDahl fB etal 2007 Pooledanalysis PrescottMF etal 2007 Pooledanalysis P 0 001vs安慰剂组 男性 阿利吉仑有效降低各患者人群血压 女性 老年 n 688 n 898 14 6 16 1 n 492 n 705 14 1 14 9 n 159 n 159 13 4 阿利吉仑150mg 阿利吉仑300mg ASPIREHIGHER中已公布结果的4个替代终点试验显示阿利吉仑具有心肾保护作用 阿利吉仑安全性和耐受性与安慰剂相当 WeirM etal 2007 Pooledanalysis AE 不良事件 SAE 严重不良事件 P 0 05 P 0 01 P 0 0001vs安慰剂组 醛固酮拮抗剂 螺内酯 醛固酮逃逸 现象长期醛固酮增高引起水钠潴留 电解质紊乱 心肌及血管间质胶原沉积和纤维化 导致CHF进行性加重 继ACEI和 受体阻滞剂后 第三类能降低慢性心力衰竭病人死亡率的药物 尿Na 和尿K 比值小于1 0可作为使用螺内酯治疗CHF的指标 存在的问题 男性乳房增生和乳腺疼痛在血清肌酐大于1 6mg dl或血钾浓度大于4 2mmol L或使用大剂量ACEI制剂或使用非甾体类止痛药的病人 使用螺内酯有可能发生严